ГенетЗадачникЧасть2. Сцепленная с полом наследственность и сцепление генов
 Скачать 175.5 Kb.
|
|
ГЛАВА 4 НЕКОТОРЫЕ МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ Объектом медицинской генетики является человек. Медицинская генетика изучает закономерности наследственности и изменчивости человека под углом зрения патологии. Медицинскую генетику следует отличать от близкой к ней антропологической генетики, которая тоже изучает вопросы наследственности человека. Несмотря на определенную общность этих наук, их цели и задачи четко разграничены. Медицинская генетика концентрирует внимание в основном на вопросах патологической наследственности, в то время как антропологическая генетика изучает наследственность человека под углом зрения проблем этнической и исторической антропологии: (наследование антропометрических и расовых признаков, их распространение среди человечества в целом и в отдельных этнических группах, в частности наследование нормальных вариаций строения и других биологических нейтральных признаков, не нарушающих процессов жизнедеятельности и не имеющих медицинского значения). Многие методы генетики по отношению к человеку неприменимы, или затруднены. В генетике человека не может быть использован, например, основной метод генетики —произвольное скрещивание индивидуумов, с целью выяснения характера наследования того или иного признака. Малое число детей в семьях и очень медленная смена поколений не позволяет применить обычные методы статистической обработки, используемые для изучения расщепления. Большое число хромосом в кариотипе человека затрудняет изучение сцепления генов. Невозможность стандартизации условий развития затрудняет исследование генов, проявление которых зависит от условий внешней среды. Несмотря на эти ограничения медицинская генетика имеет обширный арсенал методов, позволяющих всесторонне изучить наследственные патологии. К их числу относятся специальные клинические и биохимические методики, цитогенетический, близнецовый и популяционный анализ, а также специально разработанные приемы изучения характера наследования признаков человека и специальные .методы статистической обработки материала. Некоторые из этих методов рассматриваются ниже. § 18. МЕТОД РОДОСЛОВНЫХ Один из важных методов медицинской генетики — составление родословных для семей с наследственной патологией. Большинство людей знает родственников своего поколения, и кроме того по восходящей линии поколения родителей и дедов, и по нисходящей — поколения детей (дети и племянники). Если в семье есть наследственная патология, обычно известно, кто из родственников был болен.. Это позволяет составить родословную семьи, включающую три —четыре поколения, Лицо, обратившееся в клинику и являющееся исходным пунктом для составления родословной называется пробандом (иногда пробандом называют только больного, начиная от которого составляется родословная. Однако Г. Сименс распростраггяет это понятие и на здоровых, если они служат исходным пунктом родословной). Желательно пользоваться сведениями, полученными не только от пробанда, но также и от нескольких его родственников, чгобы избежать ошибки. Сведения о родственниках по восходящей и нисходящей линии нужно получить с максимальной полнотой, особенно в той из восходящих линий, из которой исходит патологический ген. При составлении родословной в виде таблицы (см. схему 44) пользуются условными знаками. Женщины обозначаются кругами, мужчины квадратами. Если пол того или другого родственника не указан — ставится ромб. Выкидыш или мертворожденный ребенок обозначается кружком, квадратиком или ромбом малого размера. Больные члены семьи (речь идет об изучаемой патологии) изображаются заштрихованными кругами или квадратами, здоровые — белыми. Если есть возможность установить, что здоровый член семьи гетерозиготный носитель болезни, то внутри соответствующей фигуры ставится точка. Пробанд выделяется стрелкой. Схема 44. Условные обозначения, используемые при составлении родословных. Фигуры в родословной располагаются по поколениям, каждое из которых занимает отдельную строку и обозначается в левой части строки римской цифрой.Все индивиды этого поколения обозначаются арабскими цифрами. Для обозначения родственных связей между членами родословной применяются следующие знаки. Горизонтальная линия, соединяющая круг с квадратом — линия брака. От нее отходит графическое “коромысло”, к которому прикреплены снизу дети, родившиеся от этого брака. Близнецы обозначаются рядом расположенными фигурами (кругами, квадратами), подвешенными к одной общей точке коромысла. Женатые дети соединяются линиями брака со своими супругами. Чтобы обозначить, что у пары супругов было несколько детей, ставят ромб с цифрой внутри. Эта цифра обозначает число детей. На схеме 44 изображена родословная, включающая поколение пробанда (III), два поколения по восходящей линии (II и I) и одно поколение по нисходящей линии (IV). На схеме 44 пробанд (III, 5) здоровая женщина, обратившаяся в клинику по вопросу о прогнозе потомства, в связи с тем, что ее первый ребенок болен. Родословную следует читать, начиная от пробанда. Родословную, изображенную на схеме 44, нужно читать следующим образом. Мать и отец пробанда (II-5 и 6) и его сибсы (III-2, 3, 4) здоровы. Слово сибс— употребляется вместо длинного выражения— братья и сестры. Двоюродные сибсы— соответственно двоюродные братья и сестры. В роду отца пробанда (I-3 и 4, II-7) болезнь не отмечалась. В роду матери пробанда болели бабки (I-1) и дядя пробанда(II-1). Две тетки —близнецы (II-2 и 3) и второй дядя (II-4) здоровы. У пробанда есть здоровый брат (III-2). имеющий двух здоровых детей (IV-I). Родители мужа пробанда (II-9 и 10) здоровы. В роду матери мужа (I-5 н 6; II-8) болезнь не отмечалась. Дед со стороны отца мужа (I-8) был болен. У сестры мужа (III-7) был мертворожденный ребенок (IV-3). Родословная показывает рецессивное наследование болезни и гетерозиготность пробанда и ее мужа. Напомним, что при рецессивных болезнях (больной — n, здоровый N) гетерозиготность здоровых родственников в ряде случаев может быть установлена с полной достоверностью. Ее можно установить: а) по фенотипу детей. Если хотя бы один ребенок имеет наследственную патологию (генотип—nn), то оба его родителя имеют ген — n. В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность пробанда и ее мужа (III-5, 6); б) по фенотипу родителей. Если один из родителей болен (nn), то все его здоровые дети гетерозиготны (Nn). В нашей родословной этим путем установлена гетерозиготность шести особей второго поколения (II-2, 3, 4, 5 и II-10, 11). По отношению к остальным здоровым членам семьи, ecли они имели по восходящей линии больного предка (например, деда), можно вычислить вероятность их гетерозиготности (см. ниже § 19). Если семья имеет очень редко встречающийся ген, то вероятность того, что этот же ген будет внесен в родословную лицами, вступающими в брак с членами изучаемой семья, очень мала. В таких случаях нередко родословную пишут упрощенно, включая в нее только членов наследственно отягощенной семьи без их жен и мужей, как это показано на схеме 45. Схема 45. Родословная семьи с порокератозом Мибелли. Схема показывает, что у больной порокератозом женщины (I-1) была больная дочь (II-1), родившая трех здоровых внучек (III-1, 3, и 5) и двух больных внуков (III-2 и 4). Первый из них имел трех здоровых детей (IV-1, 2 и 3), а второй— трех больных (IV-4, 5 и 6). Одновременно с родословной составляется письменное приложение к ней, называемое «легендой родословной». В легенду вписываются все сведения, которые могут оказаться полезными при анализе родословной, и заключения, вытекающие из ее изучения. При составлении легенды нужно использовать все источники информации о болезни и генетической ситуации в семье. В частности в легенду нужно включить: 1) данные клинического и лабораторного исследования пробанда и дифференциальный диагноз болезни; 2) результаты личного осмотра врачем больных и здоровых родственников пробанда; 3) данные перекрестного опроса родственников пробанда, с сопоставлением полученных сведений; 4) сведения о родственниках, живущих в других городах. (В некоторых случаях важно получить эти сведения от врачей тех городов, где живут родственники пробанда); 5) заключение о форме наследования болезни. Задачи 109. По данным собранного у пробанда (III-6, отмечен стрелкой) анамнеза для семьи с наследственным заболеванием составлена приведенная ниже родословная. (Схема 46). Схема 46. Родословная к задаче 109. а) Прочитайте родословную, взяв за исходный пункт пробанда. В каком родстве с пробандом находятся его больные родственники: I-2; II-5; III-3; IV-2. б) Как наследуется болезнь, доминантно или рецессивно, сцепленно с полом или аутосомно? 110. Для семьи с наследственным заболеванием составлена родословная (схема 47). Схема 47. Родословная к задаче 110. а) Существует ли родство между II-2 и II-4? Между III-1 и III-5? Между пробандом и его женой? б) Наследуется ли болезнь как доминантный или как рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом признак? в) Какие члены родословной с несомненностью гетерозиготны? 111. Для семьи с наследственным заболеванием составлена родословная (см. схему 48). Схема 48. Родословная к задаче 111. а) В каком родстве состоит больной III-3 с больными II-7 и III-8? б) Как наследуется болезнь? в) Какие члены родословной гетерозиготны? 112. Составьте родословную по данным анамнеза. Пробанд— больная шизофренией женщина. Ее брат и сестра здоровы. Отец пробанда здоров. Со стороны отца имеются следующие родственники: больной шизофренией дядя и две здоровые тетки, одна из них имеет трех здоровых детей, вторая — здорового сына. Дед и бабка со стороны отца здоровы. Сестра бабки болела шизофренией. Мать пробанда, дядя, дед и бабка с материнской стороны здоровы. У дяди два здоровых ребенка. Составив родословную, определите по какой линии передается предрасположение к болезни? 113. Составьте родословную больного эпилепсией мужчины. Родители пробанда, его брат и сестра — здоровы. Две тетки по линии матери здоровы; обе замужем и имеют по одному здоровому ребенку. Дед и бабушка по материнской линии здоровы. По отцовской линии — дед, бабушка, дядя и тетка здоровы. Дети дяди (сын и дочь) — здоровы. У тетки больной эпилепсией сын. Составив родословную определите, по какой линии передается предрасположение к болезни? 114. Пробанд— здоровая замужняя женщина, обратившаяся в медико-генетическую консультацию по вопросу о прогнозе заболевания у потомства в связи со случаями маниакально-депрессивного психоза в семье. Ее родители, брат и сестра — здоровы. Сестра имеет здорового ребенка. По материнской линии— тетка, две племянницы, дед и бабка здоровы. По отцовской линии имеются здоровые тетка и дядя. Двоюродный брат от тетки пробанда здоров, двоюродная сестра от дядя —- болеет маниакально-депрессивным психозом. Этой же болезнью страдала сестра бабки по отцовской линии. Сама бабка и дед здоровы. Муж пробанда, две его сестры, племянница и родители мужа здоровы. Дед и бабка тоже были здоровы. Составьте родословную, определите, через кого из поколения дедов передается ген предрасположения к болезни. 115. Составьте родословную семьи со случаями атаксии Фридрейха (рецессивно наследуемое, прогрессирующее расстройство координации движений). Здоровые муж и жена — двоюродные сибсы имеют больного ребенка. Мать мужа и отец жены — родные сибсы — здоровы. Брат мужа и две сестры жены здоровы. Общий дядя супругов тоже здоров. Их общая бабка была здорова, а дед страдал атаксией. Все родственники со стороны отца мужа, в том числе два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка здоровы. Все родственники со стороны матери жены, в том числе две тетки, двоюродный брат, дед и бабка — здоровы. а) Составив родословную, отметьте тех членов семьи, гетерозиготность которых по гену атаксии не вызывает сомнения. б) Подтверждает ли родословная рецессивный характер наследования болезни? 116. Составьте родословную семьи со случаями врожденной катаракты. Пробанд— мужчина, страдающий катарактой, которая была также у его матери и деда по материнской линии. Дядя и тетка со стороны матери и три двоюродных брата от дяди здоровы. Отец пробанда, тетка по отцовской линии, а также дед и бабка со стороны отца — здоровы. Жена пробанда, ее сестра, два ее брата и родители жены здоровы. Из двух детей пробанда, сын здоров, а дочь страдает врожденной катарактой. а) Составив родословную (четыре поколения), определите тип наследования болезни в этой семье. б) Укажите генотипы тех членов семьи, у которых генотип может быть установлен достоверно. 117. Составьте родословную семьи со случаями прогрессирующей миопатии Дюшена (атрофия скелетной мускулатуры, начинающаяся в детском возрасте, с быстрым развитием и тяжелым течением). Пробанд больной миопатией мальчик. По данным собранного у родителей анамнеза, сами родители и две сестры пробанда здоровы. По отцовской линии два дяди, тетка, дед и бабка дробанда — здоровы. Две двоюродных сестры от дяди и двоюродный брат от тети пробанда здоровы. По линии матери пробанда один из двух дядей (старший) болел миопатией. Второй дядя (здоровый) имел двух здоровых сыновей и здоровую дочь. Тетя пробанда имела больного сына. Дед и бабка здоровы. а) Составив родословную, отметьте тип наследования болезни в этой семье. б) Укажите гетерозиготных членов родословной. § 19. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ СОБЫТИЙ Выше, в параграфах 7 и 8 были разобраны некоторые закономерности статистики в ее приложении к вопросам генетики. В медицинской генетике определение вероятности генетически обусловленных событий имеет большое значение. В связи с этим мы должны вновь вернуться к этому вопросу. Начнем со случаев генетической детерминации пола. Все яйцеклетки женщины имеют Х-хромосому. При оплодотворении они окружены большим числом сперматозоидов, половина которых имеет Х-хромосому, а другая половина Y-хромосому. Какой из двух типов сперматозоидов сольется с яйцеклеткой — дело случая. Если яйцо будет оплодотворено сперматозоидом с Х-хромосомой, из зиготы разовьется девочка, если сперматозоидом с Y-хромосомой— мальчик. Так как количество сперматозоидов того и другого типа одинаково, то каждое из этих двух возможных событий равновероятно. Следовательно в пользу рождения мальчика имеется 1 благоприятный шанс из двух возможных, тоже и в пользу рождения девочки. Отсюда вероятность рождения мальчика равна l/2 и девочки тоже l/2. В общей форме вероятность (Р) в ее количественном выражении представляет частное от деления числа благоприятных шансов (F) на общее число всех шансов (S) или: P=F/S В нашем случае, когда F равно единице, а S — двум, Р равно l/2. Тоже самое можно выразить в процентах: P%=100 x F/S В нашем случае 100x l/2 = 50%. По этим формулам в большинстве простых случаев можно вычислить и вероятность рождения ребенка с определенным наследственным признаком. В более сложных случаях при вычислении вероятности генетически обусловленных событий, нужно иметь в виду излагаемые ниже правила. Правило 1. Вероятность события не зависит от предшествовавших событий. Разберем это правило на примере генетической детерминации пола ребенка. В семье А первым ребенком была девочка. Какова вероятность того, что вторым ребенком будет мальчик? Начинающие изучение генетики нередко думают, что так как расщепление детей по полу происходит в отношении 1:1, и первым ребенком в семье А была девочка, значит вторым — должен быть мальчик. Статистика доказывает, что это заключение неправильно. Пол второго ребенка, так же как и пол первого, зависит от случая. Численное соотношение сперматозоидов с Х- и Y-хромосомой, у отца детей после рождения первого ребенка не изменилось и при мейозе возникает равное число сперматозоидов обоих типов. Следовательно, вероятность рождения мальчика при второй беременности, как и при первой равна l/2 или 50%, и вероятность рождения девочки составляет тоже l/2. В семье В родились два ребенка, обе девочки. Какова вероятность того, что третьим ребенком будет тоже девочка? Используя то же рассуждение, следует сказать, что так как соотношение сперматозоидов с Х- и Y-хромосомой у отца после рождения двух детей не изменилось, то вероятность того, что третьим ребенком будет девочка составляет 50%. В общем виде рассматриваемое правило выражается так. При двух или нескольких независимых событиях, вероятность последующего события не зависит от предыдущих. Ле Шателье выразил это в форме афоризма: «Вероятность памяти не имеет». Правило 2. Вероятность совпадения независимых событий (правило умножения вероятностей). Семья М. решила иметь двух детей. Какова вероятность того, что оба ребенка будут мальчики? Выше было показано, что вероятность рождения ребенка определенного пола при второй беременности не зависит от пола первого ребенка. Это независимые события. При двух зачатиях возможны четыре равновероятные результата: 1) первый ребенок мальчик, второй мальчик, 2) первый ребенок мальчик, второй девочка. 3) первый ребенок девочка, второй мальчик и 4) первый ребенок девочка, второй девочка. Эти четыре случая представлены на схеме 49.
Схема 49. Вероятность рождения ребенка определенного пола в семьях из двух детей. Нетрудно видеть, что рождение в семье двух мальчиков представляет собой 1 из 4-х равновозможных случаев. Следовательно, по формуле Р=F/S, где F=1, a S=4, вероятность рождения в семье двух мальчиков составляет l/4 или 25%. Этот же результат можно получить и другим путем, умножив вероятности независимых событий. Вероятность того, что первый ребенок будет мальчик — l/2, вероятность того, что второй ребенок будет мальчик тоже l/2. Отсюда вероятность совпадения двух событий (рождения мальчика при первой и второй беременности) равна l/2 • l/2= l/4. Правило умножения вероятностей позволяет легко решить и такую задачу. Семья В решила иметь трех детей. Какова вероятность того, что все дети будут девочки? Вероятность рождения каждой из трех дочерей составляет l/2. Вероятность иметь трех дочерей равна произведению l/2 • l/2 • l/2 = l/8 или 12,5%. Правило 3. Вероятность того, что случится либо одно, либо другое из нескольких несовместных событий. (Правило сложения вероятностей). Какова вероятность того, что в семье из двух детей будет и девочка и мальчик (либо первый ребенок девочка, второй мальчик, либо первый — мальчик, второй девочка, но не оба ребенка одного пола). Глядя на приведенную выше схему 49, можно видеть, что в семье из двух детей возможен случай, когда первым ребенком является мальчик, а вторым девочка. Вероятность этого случая l/4. Кроме того, возможен случай, когда первый ребенок девочка, а второй — мальчик. Вероятность тоже равна l/4. Следовательно вероятность иметь разнополых детей (либо первый мальчик, вторая девочка, либо первая — девочка, второй мальчик) составляет сумму вероятностей этих событий l/4 + l/4 = l/2. Задачи 118. У человека при сперматогенезе образуются в равных количествах сперматозоиды двух типов. Сперматозоиды с Х-хромосомой при оплодотворении яйцеклетки детерминируют развитие особи женского пола, а сперматозоиды с Y-хромосомой — мужского. а) Какова вероятность того, что в семье первым ребенком будет мальчик? б) В семье Н первым ребенком был мальчик. Какова вероятность того, что вторым ребенком в этой семье будет девочка? в) Какова вероятность того, что вторым ребенком в семье Н. будет мальчик? 119. Семья Р. решила иметь двух детей. а) Какова вероятность того, что оба ребенка будут девочки? б) Какова вероятность того, что первый ребенок будет девочка, а второй мальчик? в) Какова вероятность того, что один из детей будет девочка, а другой мальчик? 120. Обследованы на соотношение полов потомства семьи, состоящие из 4-х детей. (Предполагается, что обследовано много семей без какого-то ни было отбора). а) В какой части обследованных семей можно ожидать, что все 4 ребенка будут мальчики? б) В какой части семей можно ожидать, что первым ребенком является мальчик, вторым — девочка, третьим — мальчик, четвертым девочка? в) В какой части семей можио ожидать, что два ребенка будут мальчики, а два девочки? 121. Наследственное заболевание обусловлено доминантным аутосомным геном Р. Мать больна и гетерозиготна по гену Р, отец здоров. а) Какова вероятность того, что их первый ребенок будет больным? б) Первый ребенок болен. Какова вероятность того, что второй ребенок будет здоров? в) Какова вероятности того, что в семье из двух детей оба ребенка будут больны? 122. Наследственное заболевание обусловлено рецессивным аутосомным геном n. Оба родителя здоровы и гетерозиготны по гену n. а) Какова вероятность того, что их первый ребенок будет больным? б) Какова вероятность того, что при рождении трех детей все они будут здоровы? в) Какая часть их детей будут либо больными, либо носителями гена n. 123. Доминантный аутосомный ген — Р, обусловливает болезнь. а) Отец гетерозиготен по гену Р; мать здорова (рр). Какова вероятность того, что отец передаст патологический ген своему ребенку? б) Дед со стороны отца гетерозиготен по гену Р. Второй дед и обе бабушки здоровы (рр). Какова вероятность того, что больной дед передаст патологический аллель (Р) своему внуку? в) Одна прабабушка имела патологический аллель Р в гетерозиготном состоянии. Остальные 7 прабабушек и прадедов были здоровы (рр). Какова вероятность того, что правнук получит патологический аллель (Р)? г) Мать ребенка гомозиготна по патологическому аллелю Р, отец здоров. Какова вероятность того, что мать передаст ребенку патологический аллель? д) Бабка со стороны матери гомозиготна по патологическому гену Р. Вторая бабка и оба деда здоровы. Какова вероятность того, что больная бабка передаст своему внуку патологический аллель? е) Один из прадедов гомозиготен по патологическому аллелю Р. Остальные 7 прадедов и прабабушек здоровы. Какова вероятность того, что правнук получит патологический аллель? 124. Рецессивный ген n обусловливает болезнь. В поколении дедов - все здоровы. Бабушка со стороны отца и дед со стороны матери гетерозиготны по гену n, остальные гомозиготны (NN). а) Какова вероятность того, что их внук будет болен? б) Какова вероятность того, что их внук будет гетерозиготным носителем? в) Какова вероятность того, что их внук получит ген n (будет либо больным, либо гетерозиготным носителем)? 125. Определить вероятность: а) того, что сын получит патологический аллель (n) от гетерозиготного отца; б) того, что внук получит патологический аллель (n) от гетерозиготного деда; в) того, что правнук получит патологический аллель (n) от гетерозиготного прадеда. 126. Определите вероятность для особи унаследовать: а) один из пары патологических аллелей (n) от гетерозиготной бабки со стороны отца, а другой от гетерозиготной бабки со стороны матери; б) один из пары патологических аллелей от гомозиготного(nn) деда со стороны отца, а другой от гетерозиготной (Nn) бабки со стороны матери. 127. Ожидаемое расщепление по полу составляет 1:1. При обследовании группы семей подсчитывалось число мальчиков и девочек. а) В одной группе семей общее число девочек 15, мальчиков 25. Является ли отклонение этих чисел от ожидаемого отношения 1:1 статистически показательным? Произведите оценку согласия по методу хи-квадрат, используя схемы 16 и 17. б) Если число детей с тем же соотношением девочек и мальчиков было бы в 10 раз большим, то будет ли отклонение этих чисел от ожидаемых статистически показательным? 128. Обследованы семьи работниц двух предприятий на соотношение полов детей в их семьях. а) За определенный срок работницы одного предприятия родили 14 мальчиков и 27 девочек. Является ли отклонение наблюдаемого соотношения полов от теоретического (1:1) статистически значимым? б) За этот же срок работницы второго предприятия родили 20 мальчиков и 56 девочек, является ля отклонение этих чисел от ожидаемого отношения 1:1 статистически значимым? |