Ситуационная задача 23
 Скачать 3.77 Mb.
|
|
СИТУАЦИОННАЯ ЗАДАЧА 23 1. В аналитическую лабораторию химико-фармацевтического предприятия поступили лекарственные субстанции синэстрола и кофеина. При аналитическом контроле в качестве реагента использовался уксусный ангидрид. Дайте обоснование применению данного вещества для оценки качества указанных лекарственных препаратов. Названия Кофеин – Сoffeinum, хим название 1,3,7 – триметилксантин Синэстрол – Synoestrolum, хим название лезо-3,4-бис-(n-оксифенил)-гексан Замещение активного атома водорода, например, в спиртах, аминах, фенолах и других органических соединениях на ацильную группу,  (кислотный остаток карбоновой кислоты) называется реакцией ацилирования.Подтвердить подлинность и количественно определить синэстрол за счет наличия фенольных гидроксилов можно реакцией этерификации. При действии уксусным ангидридом диацетаты, имеющие характерную температуру плавления. Другими качественными реакциями на синэстрол являются: образование бромпроизводным (как фенолы по ароматическому кольцу бромируется). При действии бромной водой на его раствор в ледяной уксусной кислоте выделяется осадок тетрабромгексэсгрола желтого цвета:  Идентифицировать синэстрол можно используя реакцию нитрования. После добавления азотной кислоты и нагревания на водяной бане постепенно появляется желтое окрашивание:  Наличие незамещенных фенольных гидроксилов в молекулах можно обнаружить с помощью хлорида железа (III). При количественном анализе также используется реакция ацилирования.  В количественном определении используется 0,5 н. Раствор гидроксида натрия. Молекулярная масса синэстрола – 270,4, фактор эквивалентности – 1/2, эквивалент 135,2 титр – 0,5*135,2/1000=0,06759 г/мл Контрольный опыт необходим, т.к. уксусный ангидрид не титрованный раствор, поэтому если для количественного определения применяют растворы не с точной концентрацией всегда проводят контрольный опыт. Кофеин является очень слабым основанием. Очень слабые органические основания (рК>12) необходимо титровать хлорной кислотой в среде уксусного ангидрида (УА), т.к. он более активно (чем ледяная уксусная кислота) усиливает основные свойства аминов  При нагревании кофеина до выпаривания, а затем появляется пурпурно-красное окрашивание, речесвтенная реакция на ядро пурина – «мурексидная проба» Смысл реакции: основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты. 2. Укажите лекарственные растения (латинские названия, сырьевая база), в состав которых входит кофеин. Semina Cqffeaearabicae— семена кофейного дерева аравийского кофейное дерево аравийское - Coffeaardbica сем. мареновых (Rubiaceae) Естественно виды кофейного дерева произрастают в тропических районах Восточной и Западной Африки, культивируется во всех тропических странах, особенно широко в Латинской Америке и Индии. Пех paraguariensis — падуб парагвайский (матэ) Растение из сем. падубовых (Aquifoliaceae). Падуб дико произрастает в лесах Бразилии, Парагвая, Аргентины. Культивируется в тропической Азии, Латинской Америке; основные плантации находятся в Бразилии. PauliniacupanaKunth — гуарана (паулиния купана) Растение из сем. сапиндовых (Sa-pindaceae). Произрастает гуарана в тропических лесах Бразилии, по реке Амазонке и её притокам, а также в Венесуэле. Theasinensis - чайный куст Растение из сем. чайных (Theaceae). Родина — Юго-Западный Китай и прилегающие районы Вьетнама и Бирмы. Культивируется во многих странах. TheobromacacaoL. — шоколадное дерево (дерево какао) Растение из сем. стеркулиевых (Sterculiaceae). Произрастает в подлеске тропических лесов Южной Америки, в бассейне рек Ориноко и Амазонки. Широко культивируется на юге Западной Африки (в Нигерии и Гане), Вест-Индии, Южной Америке, Океании. По фармакологическим свойствам кофеин можно рассматривать как психостимулятор и как аналептик, поскольку он оказывает стимулирующее действие как на психическое состояние, так и на жизненно важные функции — дыхание и кровообращение. Психостимулирующее действие кофеина выражается в том, что он повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает чувство усталости и потребность в сне. Аналептические свойства кофеина проявляются стимуляцией дыхания и кровообращения. Возбуждая дыхательный центр, кофеин увеличивает частоту и объем дыхательных движений. Кофеин оказывает выраженное стимулирующее влияние на сердечно-сосудистую систему. Прежде всего следует отметить, что на сердце кофеин оказывает прямое стимулирующее действие и вызывает увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Влияние кофеина на артериальное давление неоднозначно и зависит от его исходного уровня. При значительном снижении артериального давления (шок, коллапс) кофеин повышает его, но при нормальном артериальном давлении не изменяет его уровня. Это объясняется тем, что на тонус кровеносных сосудов кофеин может оказывать как прямое, так и опосредованное через сосудодвигательный центр, т. е. центральное влияние. Прямое действие кофеина на сосуды по своему характеру является сосудорасширяющим, а центральное — сосудосуживающим. При патологических состояниях, когда артериальное давление резко снижено, преобладает центральное сосудосуживающее), действие кофеина. Кофеин оказывает мочегонное действие, однако его способность повышать мочеотделение существенного практического значения не имеет, так как в этом отношении кофеин по своей активности значительно уступает современным мочегонным средствам. В сырье кофеин можно определить обалкалоидными реактивами: с пикриновой кислотой – желтый осадок, с реактивом Драгендорфа желто-оранжевый и др., специфической реакцией является «Мурексидная проба» 3. В аптеке ЛПУ из-за отсутствия раствора промышленного производства возникла необходимость изготовления инъекционного раствора кофеин-бензоата натрия. Кофеин- бензоат натрия готовится в соответствии с ФС Раствор кофеина-бензоата натрия 10% или 20% для инъекций Состав: Кофеина бензоата натрия 100 г или 200 г Раствора гидроксида натрия 0,1 н. 4 мл Воды для инъекций до 1 л Вспомогательное вещество – раствор гидроксида натрия добавляется для подавления гидролиза препарата, выступает как стабилизатор. В водных растворах соли слабых кислот легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, вызывающих помутнение или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокаобоната. Технология изготовления Растворы кофеин-бензоата натрия стабилизируют 0,1 М раствором натрия гидроксида в количестве 4 мл на 1 л раствора, независимо от концентрации кофеин-бензоата натрия для создания pH – 6,8 –8,5 (ГФ Х) Данный лекарственный препарат – раствор сильнодействующего вещества – соли сильного основания и слабой кислоты для инъекций, требующий стабилизации. В мерную колбу помещают 100 или 200 г кофеин-бензоата натрия, растворяют в части воды для инъекций, добавляют 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида и доводят водой для инъекций до объема 1 л. После качественного и количественного анализа раствор фильтруют во флакон для отпуска, проверяют на наличие механических включений, герметически укупоривают под обкатку и стерилизуют. Проводят вторичный контроль качества и оформляют к отпуску номером рецепта, этикетками „Для инъекций”, „Стерильно”. 4. Как должна быть представлена информация для населения и медицинских специалистов о ЛС, содержащих анаболические гормоны, стероидные гормоны, кофеин-бензоат натрия? При предоставлении информации, необходимо учитывать, что рекламные проспекты могут быть только на безрецептурные препараты, рецептурные препараты рекламируются в специальных медицинских справочниках или изданиях. При отпуске следует учитывать, что анаболические гормоны отпускаютс на бланке 148-1/у-88. Они находятся на ПКУ, поэтому рецепт остается в аптеке. Анаболические стероиды для лечения больных с затяжными и хроническими заболеваниями могут выписываться на курс лечения до 1 месяца, при наличии на рецепте надписи «По специальному назначению» и оформленной подписью врача и речатью «для рецептов». Запрещается отпуск анаболиков по рецептам ветеринарных клиник. Рецепт хранится в аптеке 3 года, срок действия – 10 дней. Стероидные гормоны и кофеин-бензоат натрия (табл, амп) отпускаются на бланке рецепта 107-у. 5. В условиях крупного фармацевтического производства предложите технологические и аппаратурные схемы наполнения ампул раствором с учетом физико-химических свойств инъекционных растворов. После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются на следующую стадию - ампулирования. Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А. С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. В ГФ XI издания, вып.2 в общей статье «Инъекционные лекарственные формы» имеется таблица, указывающая номинальный объем и объем наполнения ампул. Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным, пароконденсационным, шприцевым. Вакуумный способ наполнения. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме. Аппарат состоит из рабочей емкости, соединенной с вакуумной линией, линией подачи раствора и воздушной линией. Имеются устройства, регулирующие уровень раствора в рабочей емкости и глубину разрежения. Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения. Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются неодинаковой дозой раствора. Поэтому для повышения точности дозирования ампулы, находящиеся в одной кассете, предварительно подбирают по диаметру так, чтобы они были одинакового объема. Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают. Преимущества шприцевого способа наполнения:
Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу. Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику. 6. В качестве источников многих ценных гормональных препаратов стероидной структуры может служить как сырье растительного происхождения, так и продукты его модификации. • Выберите наиболее перспективное сырье и проведите сравнительную характеристику. Получают стероидные препараты из:
Составная часть стероидных гликозидов — сапогенины, служат исходным сырьем для синтеза стероидных гормонов и их аналогов. Наибольшее значение среди сапогенинов, из которых получают гормональные препараты, имеет диосгенин, ведущее положение которого связано с тем, что в качестве сырья для его получения используют корневища дикорастущих и культивируемых видов диоскорей с высоким содержанием этого стероида. Кроме корневищ диоскорей в качестве промышленного сырья за рубежом используются агавы, различные виды паслена, пажитника, юкки и ряд других растений. В нашей стране стероидным сырьем для синтеза гормонов служит соласодин, получаемый из культивируемого паслена дольчатого Solanum laciniatum. Однако производство соласодина не рентабельно, поэтому недостаток исходного сырья для медицинской промышленности восполняется за счет импортируемого диосгенина. Экономически выгодным источником для получения диосгенина является растение диоскорея дельтовидная, в корневищах которой содержится до 6% этого стероида. В последние годы важным и перспективным источником диосгенина и стероидных гликозидов становятся высокопродуктивные штаммы суспензионной культуры клеток диоскореи дельтовидной, содержащие до 10% стероидных гликозидов. Биотрансформация уже имеющегося стероидного соединения. Получение гидрокортизона, кортизона и преднизолона можно осуществить из вещества «S Рейхштейна» («вещество S») с помощью реакции 11 а - гидроксилирования, используя культуру Rhizopus nigricans (кортизон). Получить преднизолон из кортизона и из гидрокортизона с выходом 86% можно, используя реакцию дегидрогенизации с помощью бактерий и актиномицгтов, таких как Arthobacter, Corinobacterium, Nocardia. СИТУАЦИОННАЯ ЗАДАЧА 241. На химико-фармацевтическое предприятие поступили субстанции фурациллина и неодикумарина. Для аналитического контроля были применены испытания с раствором натрия гидроксида в различных условиях. В соответствии с химическими свойствами препаратов дайте обоснование выбору данного реагента и применению его в зависимости от условий для оценки качества лекарственных средств: Этилбискумацетат – Ethylbiscoumacetatum (неодикумарин) Химическое навзаниеэтиловый эфир ди-(4-оксикумарил-3)-уксусной кислоты Фурацилин - Furacilinum Химическое название:5-нитро-2-фуральдегид семикарбазон Гидролитическое разложение Как лактон и сложный эфир неодикумарин подвергается гидролитическому разложению. Характер продуктов реакции зависит от условий ее проведения. Так, при нагревании с 10% раствором натрия гидроксида идет раскрытие лактонного цикла с образованием фенолокислоты:  Продукт реакции (уже как фенол) можно идентифицировать с помощью реакций электрофильного замещения — образования азокрасителя (путем сочетания с солями диазония) и индофенолового красителя (с хинонимином):  При гидролизе в жестких условиях (сплавление с кристаллическим натрия гидроксидом) происходит деструкция молекулы с образованием натриевой соли кислоты салициловой, которую идентифицируют с железа (III) хлоридом:  Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера. У фурацилина кислотные свойства обусловлены подвижным атомом водорода амидной группы в остатке семикарбазида Кислотные свойства фурацилина проявляются в реакции с раствором гидроксида натрия. Фурацилин реагирует с раствором натрия гидроксида, при этом окраска становится более интенсивной. Фурацилин при растворении в 10% растворе натрия гидроксида дает оранжево-красное окрашивание. Происходящее при этом депротонироваиис NН-кислотного центра вызывает перераспределение электронной плотности, что приводит к ионизации вещества и образованию новой сопряженной системы двойных связей с интенсификацией в результате указанных факторов окраски:  При нагревании фурацилина в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуются карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:  Методы количественного определения Неодикумарина I) Алкалиметрия. За счет кислотных свойств неодикумарин после растворения в ацетоне титруют водным раствором натрия гидроксида. В этих условиях этилбискумацетат ведет себя как одноосновная кислота, образуя однозамещенную соль (енолят). Эквивалент в данном случае равен молекулярной массе лекарственного вещества.  |