|
|
Эндокринология. Комментарии к слайдам (1). Слайд 3 Тиреоидные гормоны
Патофизиология тимуса
Термин «тимус» известен со времен античной медицины. Его довольно часто упоминал в своих трудах Клавдий Гален, связывая с возникновением некоторых заболеваний. Однако систематическое изучение этого органа началось в XVII веке. Естественно, что первые исследования, посвященные тимусу, имели характер макроскопического анатомического описания. Гистологическому исследованию тимуса положили начало работы J.Simon (1845), впервые представившего сравнительную анатомию этого органа, и A.H.Hassal (1846), описавшего в тимусе маленькие тельца, которые он называл «материнскими клетками» тимуса, и которые в дальнейшем получили название тельца Гассаля. A.Kölliker (1852, 1861, 1879) назвал тимус «эпителиальным органом» и «лимфоэпителиальной структурой». Вопрос о происхождении тимусных лимфоцитов оставался безответным еще на протяжении восьмидесяти лет или трактовался крайне обще: трансформация, псевдотрансформация, псевдоморфоз, иммиграция и т.д. Что касается роли тимуса для организма и заболеваний, связанных с его патологией, то более или менее убедительные данные по этому вопросу начали появляться лишь в середине XX столетия. Однако до сих пор можно цитировать Альберта Сент-Дьерди, который сказал, что «наше понимание роли тимуса обратно пропорционально количеству фактов, которые мы о нем знаем». Это утверждение знаменитого ученого сопровождалось забавной ошибкой, подтверждающей его слова: в одной из его книг, переведенных на русский язык в середине пятидесятых годов двадцатого столетия, была сноска от редакции: «тимус – эта железа внутренней секреции, расположенная в брюшной (!) полости».
Тимус (вилочковая, зобная, железа) расположен за грудиной. Он происходит из выпячивания в области 3-го и 4-го жаберных карманов. В этом органе костномозговые стволовые клетки трансформируются в зрелые Т - лимфоциты. Тимус состоит из двух больших долей, делящихся на мелкие дольки. Каждая долька включает корковый и мозговой слои. Первый из них – это интенсивно окрашиваемый при гистологическом исследовании внешний слой, упакованный лимфоцитами, разделенными удлиненными эпителиальными клетками. Корковый слой является основным местом пролиферации и селекции Т – лимфоцитов (тимоцитов), для которых характерна высокая митотическая активность; лимфоциты в тимусе расположены скоплениями (так называемые пакеты Кларка). Мозговой (медуллярный) слой – это внутренний, главным образом, эпителиальный слой, в который перед выходом в кровь и лимфу мигрируют лимфоциты из коркового слоя. Предполагают, что на границе коркового и мозгового слоев проходят заключительные стадии селекции Т-лимфоцитов. В мозговом слое еще находятся особые структуры – тельца Гассаля, в которых эпителиальные клетки концентрически уплотнены и кератинизированы и где, возможно, удаляются клетки, подвергнувшиеся апоптозу. Строма железы образована специфическими отростчатыми эпителиальными клетками. Часть Т-лимфоцитов постоянно находится в тимусе, где и разрушается; другая часть выходит в циркуляцию. Эти циркулирующие Т - лимфоциты являются носителями “иммунологической памяти”. Циркулируя в крово - и лимфотоке и контактируя с В-лимфоцитами, они, по-видимому, передают последним иммунологическую информацию.
СЛАЙД 26
Возрастная динамика тимуса
Тимус после рождения ребенка достаточно быстро увеличивается в размерах, достигая наибольшей массы к периоду полового созревания, а затем начинает уменьшаться, причем это уменьшение размеров и массы органа сопровождается замещением его паренхимы жировой тканью. К 17 годам лимфоидная паренхима составляет 50 – 55% от массы всего органа, а к 60-и годам
10%. Поскольку тимус к началу полового созревания является наибольшим скоплением ДНК в организме, а на пике пубертатного периода содержание ДНК в нем стремительно снижается, полагают, что она тратится на синтез половых клеток.
СЛАЙД 27
Роль тимуса в физиологии и патологии
Вилочковая железа продуцирует ряд гормонов, относящихся к классу коротких пептидов и в основном влияющих на систему иммунитета (тимозин 1, 1, 4, В, В4, тимопоэтин I, II, тимический гуморальный фактор, тимостимулин, тимулин). Все они, кроме тимулина, являющегося нанопептидом, относятся к полипептидам. Тимусные гормоны способствуют созреванию Т-лимфоцитов, восстанавливают реакции клеточного иммунитета у мышей с удаленным тимусом, обладают противоопухолевым эффектом. Сопоставляя действие тимусных гормонов с ролью Т-лимфоцитов в иммунных процессах, можно сказать, что тимус является одним из главных органов иммунной системы. Однако, пока еще нет возможности точно определить его роль в иммунологических процессах, поскольку и гипоплазия, и гиперплазия вилочковой железы ведут к снижению иммунитета.
Как показали исследования Селье, при стрессовых состояниях наблюдается инволюция тимуса, вызываемая, по-видимому, избыточным количеством кортикоидных гормонов, а в крови отмечается лимфопения.
Роль тимуса начала проясняться после классических работ, проведенных Miller с соавторами в 1964 году. Этими исследователями было показано, что у мышей с тимэктомией, произведенной в перинатальном периоде, возникает так называемый post–tymectomywastingsyndrome, проявляющийся развитием кахексии, кровавыми поносами, редукцией лимфо-ретикулярных органов, исчезновением циркулирующих в крови антител и потерей способности отторгать трансплантат. В дальнейшем было четко установлено, что врожденная гипоплазия (аплазия) тимуса приводит к возникновению тяжелых иммунодефицитов.
В настоящее время также доказано участие тимуса в двух следующих патологических процессах.
Statusthymico-lymphaticus
Это состояние связано с увеличением тимуса по сравнению с нормой в препубертатном периоде и ослаблением его инволюции по достижении половой зрелости. Указанные изменения тимуса сочетаются с определенными характерными чертами внешнего облика пациента: тонкие черты лица, бледная кожа, вьющиеся волосы (так называемое “лицо ангела”). Наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани, лимфоцитоз, гипоплазия надпочечников, возможна гипоплазия полового аппарата. У таких лиц отмечается повышенная чувствительность к инфекционным факторам, что свидетельствует об определенном снижении иммунной защиты. Главной особенностью тимико-лимфатического статуса является чрезвычайная чувствительность больных к воздействию всевозможных влияний физического, химического и биологического характера. У них может наступать так называемая “внезапная зобная смерть” от причин, не вызывающих у здоровых лиц какой - либо тяжелой реакции, например, от эфирного наркоза, который таким больным абсолютно противопоказан. Причины это внезапной смерти не выяснены. На секции обычно отмечаются кровоизлияния в тимус.
Миастения
Миастения (myastheniagravispseudoparalytica) – заболевание, характеризующаяся нарастающей мышечной слабостью и патологической утомляемостью мускулатуры. Оно начинается с нарушений деятельности глотательных, жевательных, речевых и глазодвигательных мышц (особенно типично поражение мышцы, поднимающей верхнее веко, в связи с чем птоз является характерным симптомом заболевания), затем в процесс включается и другие мускулы. В тяжелых случаях поражается дыхательные мышцы (в том числе, и диафрагма), что может привести к развитию сначала хронической дыхательной недостаточности, а затем и асфиксии, и угрожать жизни. Болезнь имеет прогрессирующее течение, но для нее характерны достаточно длительные ремиссии.
Согласно современным данным (H.F.Otto, Pathologiе des Thymus. Springer Verlag. Berlin Heidelberg New York. 1998) патогенез этого заболевания связан с аутоиммунным поражением постсинаптических рецепторов ацетилхолина. Исследования, проведенные с применением радиоизотопной методики, показали, что в мышце при миастении количество ацетилхолиновых рецепторов уменьшается на 75 – 90%. Данные факты были подтверждены и электронномикроскопически. Сказанное свидетельствует о постсинаптической блокаде возбуждения. Уменьшение количества рецепторов связано с их повреждением специфическими аутоантителами. Данная концепция подтверждается наличием в крови у 80 – 90% больных миастенией аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам, а также эффективностью ее иммунносупрессивной терапии. В тимусе у таких пациентов обнаруживаются Т- и В-лимфоциты, повреждающие ацетилхолиновые рецепторы, а также – определенные морфологические изменения. Только у 10 – 20% пациентов тимус соответствует нормальному для данного возраста. В остальных случаях отмечается увеличение количества В-лимфоцитов и ретикулярных клеток в периваскулярных пространствах и периферических отделах железы, а также отсутствие лимфатических фолликулов. В значительном проценте случаев тимус гиперплазирован.
Что касается причины появления аутоантигенов в постсинаптических ацетилхолиновых рецепторах, то пока определенного мнения по этому вопросу нет.
Существует также представление, что возникновение миастении связано с повышением активности в организме холинэстеразы, вследствие чего резко снижается количество ацетилхолина. При блокаде холинэстеразы у больных восстанавливается двигательная функция мышц, а при прекращении этой блокады проявления заболевания вновь начинают нарастать. При миастении нарушаются также тканевое дыхание, креатин - креатининовый и электролитный обмен (накопление кальция).
Механизм участия тимуса в патогенезе миастении до сих пор остается неясным. Однако, поскольку при ней отмечается заинтересованность ряда эндокринных желез, а течение болезни в значительной степени определяется гормональным фоном (заболевание у женщин наблюдается почти в два раза чаще, чем у мужчин, причем симптомы заболевания значительно усиливаются во время менструаций и при беременности), можно полагать, что участие тимуса в этом процессе является не изолированным, а связано с состоянием эндокринной системы вообще.
СЛАЙД 30
Менструальный цикл (по W.M.Kettyle, R.A.Arky)
В начале фолликулярной фазы менструального цикла концентрация стероидных гормонов, вырабатываемых яичниками, находится на базальном уровне и, вследствие этого, торможения выработки гонадотропных гормонов (лютеинизирующего -ЛГ и фолликулостимулирующего - ФСГ) по принципу обратной связи не происходит и их концентрация в крови постепенно нарастает. В результате в яичниках начинают развиваться первичные фолликулы, а растущая концентрация эстрогенов (опять же по принципу обратной отрицательной связи) приводит к определенному снижению уровня ФСГ в крови. Концентрация ЛГ при этом не снижается, главным образом благодаря тому обстоятельству, что ингибин – полипептидый гормон, регулирующий продукцию гонадотропных гормонов гипофизом, на секрецию ЛГ практически не влияет.
Созревание граафого пузырька обеспечивает значительное увеличение концентрации эстрогенов в крови, которая несколько снижается за один – два дня до овуляции, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня ФСГ. Резкий рост концентрации ЛГ приводит к разрыву фолликула и высвобождением яйцеклетки в брюшную полость. Так завершается овуляция и фолликулярная фаза менструального цикла. Косвенным признаком того, что эти процессы состоялись, является повышение температуры тела женщины.
Фаза желтого тела менструального цикла начинается с того, что в ближайшие два – три дня после овуляции концентрация эстрогенов в крови постепенно снижается, равно как снижается и концентрация ЛГ и ФСГ, оставаясь, впрочем, на достаточно высоком уровне. Иначе говоря, в этот период времени продукция эстрогенов и гонадотропных гормонов взаимно уравновешены. Через восемь – девять дней после овуляции сформировавшееся желтое тело обеспечивает максимальную продукцию прогестерона и эстрогенов. По принципу обратной отрицательной связи это тормозит выработку ЛГ и ФСГ, концентрация которых в плазме крови опускается до базального уровня. Если яйцеклетка не оплодотворена и не имплантируется в подготовленный эндометрий, то в отсутствии поддерживающего действия гонадотропинов желтое тело дегенерирует. В результате уровень прогестерона и эстрогенов резко снижается, что приводит к отторжению поверхностного слоя эндометрия. Развивается менструация, после окончания которой весь цикл повторяется снова. Длительность менструального цикла обычно составляет 27 – 29 дней, хотя определенные незначительные колебания длительности цикла в норме могут иметь место.
СЛАЙД 31
Причины нарушений менструального цикла
При отсутствии органической патологии (миомы матки, внутреннего эндометриоза, полипа эндометрия, эндометрита, прерывания беременности в ранние сроки, заболеваний крови) меноррагия чаще всего обусловлена нарушением функции желтого тела (его недостаточностью или персистенцией). Межменструальные мажущие выделения являются следствием снижения уровня эстрогенов в середине цикла после овуляции, а частые менструации (полименорея) – короткой фолликулиновой фазы. Олигоменорея с последующей метроррагией или менометроррагией обусловлена ановуляцией на фоне персистенции фолликула или его (их) атрезии.
СЛАЙД 32
Аменорея
(по В.Е.Радзинскому с соавт.)
Аменорея – отсутствие менструаций в течение 6 месяцев и более у женщин 16 – 45 лет; может быть нормогонадотропной (эугонадотропной), гипергонадотропной или гипогонадотропной.
Классификация
Истинная аменорея – это отсутствие менструации и циклических гормональных изменений в РС.
Ложная аменорея – отсутствие менструаций при наличии циклических гормональных изменений в РС.
Препятствием для оттока менструальной крови могут быть заращение (атрезия) девственной плевы, влагалища и/или цервикального канала шейки матки.
Физиологическая аменорея – отсутствие менструаций перед или сразу после менархе, во время беременности и лактации, после менопаузы. Такое состояние является физиологическим и не требует обследования пациенток.
Патологическая аменорея – бывает первичной и вторичной.
Первичная аменорея – отсутствие менструаций и признаков полового созревания в 14 лет или отсутствие менструации в 16 лет при наличии других признаков полового созревания.
Вторичная аменорея – прекращение менструаций после установления менструальной функции.
В зависимости от уровня поражения репродуктивной системы условно выделяют маточную, яичниковую, гипофизарную и гипоталамическую форму аменореи.
Этиология
Причинами первичной аменореи могут быть как поражение гонад (синдромы Тернера, тестикулярной феминизации и резистентных яичников), так и внегонадная патология (гипопитуитаризм, гипогонадотропный гипогонадизм, задержка менархе, врожденная гиперплазия надпочечников, аномалия развития яичников, матки и влагалища, психические заболевания).
Причинами вторичной аменореи являются: беременность, постменопауза, туберкулез эндометрия, снижение массы тела, внутриматочные синехии (синдром Ашермана), ампутация матки, гипоталамо-гипофизарные нарушения (гипопитуитаризм, психогенная, несбалансированное питание, хронические заболевания, чрезмерные физические и умственные нагрузки, прекращение приема оральных контрацептивных препаратов, избыток пролактина, опухоли гипофиза), нарушения функциональной активности яичников (истощение, оперативное удаление, лучевая или химиотерапия, гиперэстрогения, опухоли, поликистоз), а также заболевания щитовидной железы и надпочечников.
Маточные формы аменореи, а также ложная аменорея обычно сопровождаются нормальным уровнем гонадотропинов.
Аменорея, обусловленная первичным поражением яичников, сопровождается повышенным уровнем гонадотропинов в крови.
Аменорея, возникшая в результате первичного поражения центральных структур (гипофиза и гипоталамуса), характеризуется снижением уровня ЛГ и ФСГ.
В особую группу выделяют аменорею на фоне высокого уровня пролактина, первичного поражения надпочечников и щитовидной железы. Гиперпролактинемия обычно сопровождается сниженным уровнем гонадотропинов, однако может сопровождаться нормальным уровнем ЛГ и ФСГ. Первичное поражение надпочечников (опухоли, адреногенитальный синдром и другие нарушения синтеза стероидов), а также некоторые формы овариальной гиперандрогении (гипертекоз, синдром поликистозных яичников, опухоли) обычно сопровождаются нормальным уровнем гонадотропинов или нарушением их циклической секреции, реже – снижением их концентраций в крови.
В качестве отдельных нозологических форм для аменореи с нормальным уровнем пролактина могут быть приведены синдром Rokitansky-Küster-Hauser – регрессия мюллеровых протоков, агенезия влагалища, нормальные яичники и аномалии почек, задержка менархе; синдром Asherman – приобретенная форма нарушения функции матки из-за полной или частичной облитерации полости матки после травматизации эндометрия и миометрия чрезмерным выскабливанием, осложненным эндометритом; туберкулез гениталий.
Аменорея с повышенным уровнем гонадотропинов включает гонадные, хромосомные или генетические нарушения, которые изменяют механизм обратной гормональной связи подавления секреции гонадотропинов. К ним относятся: дисгенезия гонад, обусловленная синдромом Turner (синдром 45ХО), синдром резистентных яичников при кариотипе 46ХХ, синдром тестикулярной феминизации (кариотип 46ХY), а также случаи вторичной аменореи яичникового происхождения.
Следует отметить, что в течение последних лет были обнаружены случаи аменореи с повышенным уровнем гонадотропинов, обусловленные синтезом аномальных молекул ЛГ или ФСГ с низкой биологической активностью. При этом иммуноферментным или радиоиммунологическим исследованием обнаруживаются высокие уровни (количество молекул, но не активность!) ЛГ или ФСГ. Выявить эту форму аменореи достаточно сложно, так как в обычной клинической практике определение биологической активности (не концентрации!) ЛГ и ФСГ проводится редко.
Частным случаем аменореи с низким уровнем гонадотропинов являются синдром Kallmann – врожденная форма гипогонадотропной аменореи: аносмия, наружные половые органы и молочные железы развиты слабо, соски не выражены, матка и яичники не пальпируются; недостаточность питания при синдроме нервной анорексии; чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки, прием высокодозированных гормональных контрацептивов, ганглиоблокаторов, резерпина и производных фенотиазина, которые действуют на гипоталамус, нарушая баланс дофамина и норадреналина, при этом иногда развивается галакторея; заболевания гипофиза (опухоли – хромофобные и пролактинсекретирующие аденомы; синдром Sheehan– ишемия и некроз гипофиза при геморрагическом шоке).
СЛАЙД 33
Гормональная регуляция лактации. Нарушения деятельности
молочной железы, галакторея, гиполактация (по W.J.Georgitis)
Основными гормонами, участвующими в регуляции процесса лактации, являются пролактин и эстрогены. При этом эстрогены способствуют пролиферации клеток и развитию протоков грудной железы, а пролактин, концентрация которого в крови резко повышается при беременности, подготавливает грудную железу к продукции белка молока. Гормон роста (СТГ), инсулин и кортизол создают необходимые условия для действия пролактина и эстрогенов на грудную железу, являясь факторами роста ее секреторных клеток (это, так называемое, «пермиссивное» действие гормонов, которые сами по себе не способны оказывать стимулирующего действия, но могут создавать необходимые условия для действия других гормонов; пермиссивное действие гормонов было впервые описано российским патофизиологом Л.Р.Перельманом).
Из всех нарушений деятельности молочной железы наиболее часто встречается галакторея. Галакторея – это выделение молока, молозива или молокоподобной жидкости из грудной железы (желез) у небеременной женщины или в течение более пяти месяцев у женщины после прекращения кормления грудью родившегося ребенка.
Достаточно часто эта патология бывает связана с развитием гормонально активных опухолей гипофиза (пролактинома, соматотропинома) и значительного увеличения концентрации пролактина (свыше 100 нг/мл) и соматотропного гормона в крови. При этом повышение уровня сывороточного пролактина до 300 нг/мл является прямым указанием на развитие пролактиномы. Акромегалия является частой причиной развития галактореи у женщин в детородном периоде их жизни.
Галакторея может возникать и в результате развития гормонально активных опухолей яичников или надпочечников, при которых значительно увеличивается уровень эстрогенов в крови, так как эстрогены то же стимулируют лактацию.
Галакторея может быть связана и с приемом некоторых медикаментозных средств (антидепрессанты, амфетамины и некоторые другие вещества). Однако достаточно часто найти причину развития галактореи не удается и тогда речь идет о «идиопатической» галакторее.
Гиполактация – это состояние, характеризующееся недостаточным выделением (или полным прекращением выделения) молока у кормящей ребёнка грудью женщины. Гиполактация может быть связана с нарушением выделения пролактина, увеличением секреции эстрогенов, а также с недостаточностью рефлекторного возбуждения лактации сосательными движениями ребёнка. Единственным способом стимуляции лактации является усиление этого рефлекторного компонента.
СЛАЙД 34
|
|
|
Скачать 71.97 Kb.