лекции все. Стандартизация
 Скачать 72.34 Kb.
|
|
«Современные методы стандартизации лекарственных средств согласно требований Государственной фармакопеи и другой аналитической нормативной документации» Стандартизация — это процесс установления и применения стандартов. Основной задачей стандартизации в широком понимании является: · установление единых требований к качеству сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимых для приготовления продукции; · установление единых правил производства; · установление единой системы показателей качества готовой продукции, методов и средств ее испытания и контроля; · установление необходимого уровня надежности продукции в течение длительного времени с учетом ее назначения и использования. Стандарт – нормативный документ, который устанавливает для общего и многократного применения правила, требования, общие принципы или характеристики, касающиеся различных видов деятельности или их результатов с целью достижения оптимальной степени упорядоченности в указанной сфере. Стандарты разрабатываются в установленном порядке на основе консенсуса (общего согласия) и должны быть направлены на улучшение общественного благополучия. Стандарты бывают: · международные, · региональные, · национальные. Стандарты по сфере действия подразделяют на следующие категории: · государственные стандарты (ГОСТ), · отраслевые стандарты (ОСТ), · республиканские стандарты (РСТ) и · стандарты предприятий (СТП). Требования этих стандартов применимы к стандартизации нормирования лекарств и другой фармацевтической продукции. Лекарственные средства — продукция, от которой непосредственно зависит здоровье, а часто и жизнь человека. Поэтому стандартизация в этой сфере приобретает особое значение. Система и правила стандартизации — вопрос государственной важности, имеющий социальное, экономическое и политическое значение. Без надлежащей системы стандартизации и правил ее функционирования не могут соблюдаться принципы стандартизации, установленные ВТО. В частности, без открытости и прозрачности процедур разработки и принятия стандартов с учетом всех мнений заинтересованных сторон, не может быть и речи о постоянном повышении конкурентоспособности отечественных препаратов и адекватных технических барьерах в сфере международной торговли лекарственными средствами, а также участии в международной и региональной стандартизации лекарственных средств. На рисунке 1 наглядно представлена схема основополагающих стандартом системы стандартизации К сожалению, в МЗ ДНР отсутствуют собственные стандарты, регламентирующие систему стандартизации фармацевтической продукции, правила разработки нормативных документов, правила и методы принятия и применения междурнародных и региональных стандартов, их оформление. В этих вопросах приходиться руководствоваться положениями национальной стандартизации , то есть соотвествующими национальными стандартами (ДСТУ). Так как в Республике нет законодательных актов о стандартизации, мы пользуемся приказом МЗ Украины от 14 сентября 2005 года №471 стандарт фармацевтической стандартизации продукции СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтическая продукция. Система стандартизации. Основные положения». Функции ГФ в последнее время резко изменились. Если в своем первоначальном виде ГФ была руководством по приготовлению лекарств, то современная Фармакопея стала в основном сборником стандартов на лекарственные средства с четкой ориентацией на нормирование их качества и методов исследования. В Фармакопее сохранились лишь общие групповые статьи (сборы, порошки, мази, суппозитории, настои, эмульсии и т.д.), в которых излагаются общие требования к лекарственным формам. Нормирование конкретной технологии лекарств переносится в регламенты. В тех случаях, когда продукция производится другими отраслями и используется одновременно во многих отраслях народного хозяйства, в том числе и в медицине, требования к ней устанавливаются ГОСТами, утвержденными Комитетом стандартов. Если продукция вырабатывается предприятиями других отраслей, но для медицинского назначения, ее качество регламентируется ФС. Стандартизацию лекарств на международном уровне (с целью установления единообразия в номенклатуре, методах исследования, оценке качества лекарств, дозировке веществ) проводит Всемирная организация здравоохранения Организации объединенных наций (ВОЗ ООН), при участии которой было осуществлено два издания Международной фармакопеи. С 1969 г. ВОЗ в систему международной торговли лекарств ввела их обязательную сертификацию, согласно которой сам производитель гарантирует качество и соответствие лекарств международным стандартам, что можно обеспечить только соблюдая правила GMP. К этой системе ВОЗ присоединились более 80 стран мира, в том числе США, страны ЕЭС, ЮгоВосточной Азии, арабские страны и др. Международные и европейские стандарты официально признаны. Предусмотрено их поэтапное внедрение в фармацевтическую отрасль при переоснащении предприятий, их реконструкции, проектировании и строительстве новых объектов и т.д. Одновременно с этим предусматривается подготовка квалифицированных специалистов по стандартизации и сертификации фармацевтической продукции, валидация технологических процессов и аудит. Организация производства лекарств в соответствии с правилами GMP регламентирует такие понятия, как качество и контроль качества готового фармацевтического продукта, а также условия обеспечения этого качества. Положения регламентируют также требования к качеству процесса производства, оборудованию, строениям и помещениям, к персоналу, отделу технического контроля, системе вспомогательных служб.  Качество — это совокупность свойств лекарственного препарата, касающихся его способности удовлетворять потребности больного. Качество — это также специфическая эффективность и безопасность, соответствие требованиям спецификаций или ФС, которые обеспечиваются производством лекарств в соответствии с правилами GMP. Рисунок 3. Государственное регулирование оборота лекарственных средств. Функции При этом также учитываются влияние производства лекарства на окружающую среду, здоровье и безопасность работающего персонала, экономичность технологических процессов и другие требования. Указанные аспекты качества тесно взаимосвязаны и требуют специальной экспертизы на этапах разработки лекарств, их апробации в клинике, организации производства, в процессе производства, хранения, транспортировки, реализации и применения. Контроль качества является частью обеспечения качества, которое включает методы отбора проб, спецификации, методики При этом также учитываются влияние производства лекарства на окружающую среду, здоровье и безопасность работающего персонала, экономичность технологических процессов и другие требования. Указанные аспекты качества тесно взаимосвязаны и требуют специальной экспертизы на этапах разработки лекарств, их апробации в клинике, организации производства, в процессе производства, хранения, транспортировки, реализации и применения. Контроль качества является частью обеспечения качества, которое включает методы отбора проб, спецификации, методики анализов, организацию процесса принятия решений относительно сертификации продукции или ее браковки. Сертификация — это процедура, с помощью которой третья сторона дает письменную гарантию, что продукция, процесс или услуги отвечают требованиям, предъявляемым НТД. Требования к качеству лекарств, установленные ВОЗ, включают такие основные характеристики: · эффективность и безопасность применения лекарств; · соответствие лекарств требованиям нормативных документов спецификаций (в странах СНГ, в том числе и в ДНР, спецификации представляют собой АНД, монографии, ТУ и другие документы, регулирующие состав, методы испытаний, упаковку, маркировку, условия хранения и иные показатели), которые определяют качество конкретного лекарства и регулируют отношения между его производителем и потребителем; · производство лекарств в соответствии с требованиями региональных или международных стандартов, в частности GMP. Сертификатом качества лекарства является аналитический паспорт - документ, выдаваемый предприятием-производителем или поставщиком лекарств, содержащий: · сведения о продукции (название, номер серии, регистрационный номер, номер спецификации, предприятие-производитель и др.); · результаты испытаний данной серии продукции по всем показателям качества, предусмотренным в АНД; · вывод о соответствии (несоответствии) качества продукции и срока ее годности. Сертификат подписывается уполномоченным лицом и предназначается для сопровождения серии или части данной серии продукции. Обеспечение контроля качества является доказательством дееспособности системы качества продукции фирмы, предприятия и организации независимо от ведомственной подчиненности и форм собственности должны производить и реализовывать лекарства, отвечающие всем требованиям НТД. Государство в лице Республиканской службы лекарственных средств Министерства здравоохранения не допускает использования в медицинской практике недостаточно проверенных лекарств как отечественного, так и зарубежного производства. Чтобы гарантировать качество лекарств, государство должно иметь надежную систему контроля качества продукции на ее соответствие действующим стандартам. Государственный контроль качества лекарств — это совокупность организационных и правовых мер, направленных на соблюдение субъектами хозяйственной деятельности независимо от форм собственности и подчинения требований законодательства по обеспечению качества лекарств. Органы государственного контроля в пределах компетенции, установленной законодательством, имеют полномочия: · проверять соблюдение требований законодательства по качеству лекарств во время их производства, хранения, транспортировки и реализации субъектами хозяйственной деятельности; · беспрепятственно производить осмотр любых производственных, складских, торговых помещений субъектов хозяйственной деятельности (с учетом установленного режима работы) при наличии решения о проверке; · получать от субъектов хозяйственной деятельности необходимые сведения о соблюдении стандартов, технологических условий, фармакопейных статей и технологических регламентов, а также об обеспечении качества лекарства во время производства, транспортировки, хранения и реализации; · отбирать образцы лекарств для лабораторной проверки их качества; · давать обязательные для выполнения предписания об устранении нарушений стандартов и технических условий, фармакопейных статей и технологических регламентов, а также об устранении нарушений во время производства, хранения, транспортировки и реализации лекарств; · передавать материалы проверок, содержащие признаки преступления, органам дознания или предварительного следствия; · налагать штрафы на субъекты хозяйственной деятельности независимо от форм собственности в случае нарушения ими стандартов и технических условий, фармакопейных статей и технологических регламентов во время производства, хранения, транспортировки и реализации лекарств; · составлять протоколы об административных правонарушениях и налагать административные штрафы; · обращаться в органы, уполномоченные выдавать специальное разрешение (лицензию) на производство, оптовую закупку, оптовую и розничную реализацию лекарств, с предложением об отмене выданных лицензий в случае нарушения субъектами хозяйственной деятельности условий, оговоренных лицензией, а также стандартов и технических условий, фармакопейных статей и технологических регламентов; · останавливать или запрещать производство лекарств в случае систематического или грубого нарушения стандартов и технических условий, фармакопейных статей и технологических регламентов; · запрещать реализацию лекарств, качество которых не отвечает установленным требованиям. Законные требования должностных лиц, осуществляющих государственный контроль качества лекарств, являются обязательными для выполнения. Должностные лица органов государственного контроля несут ответственность за сокрытие информации о недоброкачественности лекарств, ставшей им известной в результате исполнения служебных обязанностей в соответствии с законодательством. Контроль качества лекарств осуществляется с помощью официальных документов, предписания которых обязательны для всех учреждений и предприятий, изготавливающих, хранящих, контролирующих и использующих лекарства, независимо от их ведомственной принадлежности и форм собственности. Порядок государственного контроля качества лекарств, выпускаемых промышленными предприятиями и учреждениями, регламентируются законодательными актами, соответствующими инструкциями и другими нормативными документами. Выборочному контролю могут подвергаться все серийно выпускаемые как промышленностью, так и аптечной сетью, лекарства при плановых обследованиях, по разовым поручениям Республиканской службы, по сигналам учреждений здравоохранения, населения и т.п. Арбитражный контроль проводится для всех лекарственных средств (препаратов) в случае возникновения разногласий по качеству между потребителями и поставщиками. Для этого образцы препаратов направляются в Республиканскую службу в сопровождении акта об отборе средней пробы, протокола анализа и письменного отказа предприятия-изготовителя удовлетворить претензию. Задачи, функции и организация работы лаборатории контрля качества Республиканской службы лекарственных средств Республиканская служба лекарственных средств Министерства здравоохранения Донецкой Народной Республики осуществляет свою деятельность на основании Положения, утвержденного приказом МЗ ДНР от 02.02.2015 № 69. Основным заданием Службы является реализация полномочий в сфере обеспечения качественными лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения населения и учреждений здравоохранения Донецкой Народной Республики. В структуру Республиканской службы входят: · Отдел государственного контроля в сфере оборота лекарственных средств и изделий медицинского назначения; · Отдел лицензирования в сфере оборота лекарственных средств; · Отдел регистрации лекарственных средств и изделий медицинского назначения; · Отдел бухгалтерского учета и отчетности; · Отдел юридического и информационно-аналитического обеспечения; · Отдел документооборота и материально-технического обеспечения; · Лаборатория контроля качества лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Заданием Республиканской службы является реализация полномочий в сфере обеспечения качественными лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения населения и учреждений здравоохранения Донецкой Народной Республики. Так как нет положения о лаборатории на территории ДНР, то лаборатория имеет право пользоваться приказом Украины. Указом Президента Украины от 08.04.2011г. № 440 было утверждено Положение о Государственной службе Украины по лекарственным средствам, где описываются функции контрольно-аналитической лаборатории Республиканская система контроля качества лекарств в ДНР создана на основе Закона ДНР «ОБ ОБОРОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» № 29-IHC от 27.03.2015, действующая редакция по состоянию на 25.12.2020, который регулирует процессы создания лекарств, производства, контроля качества лекарственных средств. Специальным органом государственного контроля качества лекарственных средств является Республиканская служба ДНР по лекарственным средствам Министерства здравоохранения ДНР, которая включает аналитическую лабораторию по контролю качества. Согласно Положению о республиканской службе по лекарственным средствам ее главной задачей является проведение в установленном порядке контроля качества лекарственных средств, которые производятся отечественными и зарубежными фармацевтическими предприятиями независимо от формы собственности предприятия. Республиканская служба по лекарственным средствам осуществляет: · контроль соблюдения предприятиями фармакопейных статей, стандартов, технических условий, требований АНД; · проведение выборочного контроля лекарственных средств отечественного и зарубежного производства; · организационно-методическое руководство лабораторией; - проведение аналитической экспертизы; · участие в подготовке экспертных заключений о целесообразности поставки в ДНР зарубежных лекарственных средств; · участие в подготовке законодательных актов, инструктивнометодических материалов, повышение квалификации. Республиканская служба имеет право приостанавливать и запрещать выпуск определенных препаратов, проводить аттестацию лабораторий, давать распоряжение о применении штрафных санкций, изымать лекарственные препараты для анализа, давать поручение на проведение анализа. На первом этапе Республиканская служба осуществляет входной контроль вновь поступивших лекарственных средств, при этом обращается внимание на лекарственные средства: · с поврежденной потребительской упаковкой; · при транспортировке и хранении которых допущены нарушения, что может повлиять на их качество; · в случаях несоответствия требованиям по результатам визуального контроля (маркировка, наличие штрих-кода, голограммы); · если реализация других серий лекарственных средств была запрещена в установленном порядке органами госконтроля; · изготовленных предприятиями, которые не отвечают требованиям GMP; · которые имеют признаки фальсификации. Кроме описания упаковки, маркировки, идентификации проверяются дополнительные показатели качества, предусмотренные технической документацией для аэрозолей, гранул, капсул, мазей, настоек, суппозиториев, суспензий, таблеток, экстрактов, сиропов, инъекционных растворов, лекарственного растительного сырья. Обязательной лабораторной проверке подлежат: · субстанции, которые используются в аптеках для приготовления парентеральных лекарственных средств и лекарств, которые используются в офтальмологии; · наркотические средства, психотропные вещества и прекурсоры, которые подлежат специальному контролю в соответствии с действующим законодательством; · лекарственные средства, применяемые для наркоза, в частности ингаляционного (за исключением кислорода и закиси азота); - рентгеноконтрастные средства, в т.ч. бария сульфат; · противотуберкулезные препараты, которые содержат рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид. Направление на исследование выдает Республиканская служба. Информация, которая содержится в направлении на анализ сверяется с данными на этикетке исследуемого образца. Все выявленные расхождения должны быть записаны, датированы и заверены подписью. При наличии расхождений следует немедленно отправить образец назад должностному лицу, которое проводило изъятие лекарства. Необходимо убедиться в наличии спецификации анализа. В большинстве случаев в направлении указаны фармакопейная монография или спецификация производителя. Если такой информации нет, то используется информация, принятая ГФ. Номер спецификации вносится в аналитический листок и прилагается фотокопия документа. Если таких данных нет, то требования могут быть сформулированы самой лабораторией на основании опубликованной информации. Исследование. Если специфические исследования, такие как тесты на пирогенность, стерильность, физико-химические тесты будут проводиться другим подразделением или другой лабораторией необходимо оформить направление и передать определенное число образцов. Исследования проводят после завершения регистрационных процедур. Детальные рекомендации исследования содержатся в монографиях и фармакопейных статьях. · Если результат положительный и аналитик хорошо владеет методиками, повторные химические и физико-химические исследования как правило не проводят. Также нет необходимости проводить повторные исследования, которые основываются на сопоставлении цвета со стандартными веществами, опалесценцией. · Анализы на определения чистоты всегда должны повторяться, если они основаны на титриметрии, гравиметрии, колориметрии, ультрафиолетовой спектрофотометрии. Повторные исследования также следует проводить при исследовании pH, оптической активности, показателя преломления, температуры плавления. Результаты исследований записываются в виде среднеарифметического значения. · Все данные, полученные в каждом исследовании, должны вноситься в аналитический листок, все графические данные, полученные с помощью инструментальных методов анализа следует предоставлять дополнительно. Оценка результатов проводиться на основании данных, внесенных в аналитический листок, в котором указывается регистрационный номер, перечень результатов и методик, а также вывод о соответствии или несоответствии требованиям спецификации и подписывается аналитиком и руководителем лаборатории. Любые расхождения, подтвержденные повторными исследованиями следует оценивать с учетом результатов повторных тестов и норм внесения в аналитический листок, сделанные выводы следует оговорить с руководителем лаборатории. Архивные образцы лекарственных препаратов должны храниться в лаборатории (по возможности в оригинальной упаковке) для исследования в тех случаях, когда результат анализа поддается сомнению или опротестован производителем. В связи с этим образцы необходимо отбирать в количестве, достаточном для проведения повторных анализов. Остатки образцов после исследования помещают в оригинальную упаковку, на которой обозначается дата, до которой следует хранить препарат и передают в центральное хранилище. Реактивы и растворители должны быть высококачественными и периодически подвергаться проверке. Строго соблюдаются правила хранения, проводится учет, составляется реестр. Изготовление в лаборатории проводится в соответствии с фармакопейными статьями. Каждая этикетка реактива содержит необходимую информацию: · дата изготовления, концентрация, · срок годности, · результаты · дата проверки и т.д. Стандартные вещества должны быть на учете. Регистр должен содержать информацию: · №, · источник получения, · номер сертификата, · идентификационный код, · возможное использование стандартов (УФ-, ИКспектроскопия, хроматография, стандарт примеси, температура плавления и др.). Специальной документацией оговорены требования к инструментам, аппаратуре, посуде, их калибровке, правилам соблюдения техники безопасности. Стандартизация лекарственных средств, выпускаемых фармацевтической промышленностью. Задачи и функции ОТК фармацевтических предприятий по контролю качества лекарственных средств Неотъемлемым элементом системы управления качеством продукции является ее стандартизация, т.е. разработка единых норм и предъявляемых к ней требований. Обеспечение конкурентоспособности любого предприятия в условиях рыночной экономики невозможно без постоянного совершенствования его деятельности, направленной на повышение и обеспечение качества выпускаемой продукции. Обеспечение качества является комплексной проблемой, которая должна решаться на уровне всего предприятия и персонала, что соответственно требует системного подхода к ее решению. На ряде предприятий организована служба качества, которая объединяет два отдела: · отдел управления качеством · отдел контроля качества. Основной задачей отдела управления качеством является внедрение, поддержание функционирования и постоянное совершенствование системы управления качеством. Сотрудники отдела управления (обеспечения) качеством совместно с сотрудниками других подразделений проводят аудит процессов компании для определения степени выполнения требований системы управления качеством. Оценка эффективности и результативности процессов осуществляется по показателям мониторинга каждого процесса разработанным на предприятии. Отдел контроля качества обеспечивает надлежащий контроль качества на всех этапах производства лекарственных средств. Контроль качества осуществляется квалифицированными специалистами, для его проведения используется современное лабораторное оборудование. Обеспечение качества – часть менеджмента качества, представляющая собой комплексную задачу, ориентированную на создание уверенности в том, что соответствующее требование к качеству будет выполнено и включает все факторы и мероприятия, направленные на достижение заданного уровня качества лекарственных средств. Основополагающими элементами системы обеспечения качества, базирующейся на требованиях Правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) являются: 1. Выполнение требований Правил (GMP); 2. Разработка и внедрение препаратов с учетом требований надлежащей лабораторной и клинической практик (GLP и GCP); 3. Производственный контроль качества. Система обеспечения качества гарантирует: 1. Лекарственное средство (ЛС) разработано с учетом всех требований Правил производства и контроля качества (GMP) и Правил лабораторных работ (GLP). 2. Все производственные и контрольные операции обеспечены четкой документацией в соответствии с Правилами GMP. 3. Обязанности работников четко определены. 4. Используется только предусмотренное документацией сырье и упаковочные материалы, организован контроль их производства и проверкой перед использованием в производстве. 5. Производится контроль промежуточной продукции и технологического процесса, а также необходимая аттестация (валидация). 6. Производство и контроль готовой продукции выполняется в соответствии с утвержденными инструкциями. 7. ЛС подлежат продаже и поставке только после подтверждения соответствия их качества и выдачи сертификата Уполномоченным лицом. 8. Поддержание уровня качества ЛС при хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности обеспечивается специальным комплексом мер. 9. Проведение самоинспекции согласно специальной инструкции, выполнение которой повышает эффективность системы обеспечения качества. Система управления качеством – часть менеджмента качества, ориентированная на выполнение требований к качеству. В связи с этим, при создании системы производства в соответствии с требованиями GMP очень важны процедуры контроля и контролирования. Контроль качества затрагивает не только процессы отбора проб, работы со спецификациями и организации исследований, а также организацию деятельности, создание документации и выпуска методик, которые гарантируют, что при выполнении необходимых исследований можно доказать удовлетворительное качество продукта. Для получения продукции, удовлетворяющей требованиям по качеству, на предприятиях предусматривается действие системы контроля качества, которая может включать в себя подсистемы: · контроля входящего сырья, вспомогательных и упаковочных материалов; · контроля ввода в производство нового продукта; · контроля оборудования; · контроля производственных процессов; · контроля полуфабрикатов, нерасфасованной продукции и готового продукта; · контроля выпуска готового продукта; · одобрения документов предприятия, касающихся качества выпускаемых продуктов; · тестирования серии продукта против спецификации в течение срока годности серии; · расследования претензий потребителей. Кратко эти системы можно охарактеризовать следующими функциями: 1. Система контроля входящего сырья, вспомогательных и упаковочных материалов. 1.1. Инспекция входящих материалов включает идентификацию полученного материала и его тестирование относительно разработанных спецификаций (идентификация и прослеживаемость продукции, а также присвоение внутреннего номера серии при входном контроле). 1.2. В результате инспекции материал либо разрешается для использования (одобряется), либо ему присваивается статус материала, несоответствующего спецификации. В последнем случае начальник ОТК инициирует ряд действий, которые должны привести либо к утилизации материала, либо к его возврату поставщику. 2. Система контроля ввода в производство нового продукта. 2.1. При вводе в производство нового продукта начальник ОТК рассматривает представленную разработчиками документацию совместно с заместителем директора по производству и начальником технологического отдела на предмет соответствия представленной документации: · нормативным документам; · полноты документов, необходимых для контроля качества выпускаемого продукта согласно разработанных стандартов предприятия (СТП). 3. Система контроля оборудования. Сотрудник отдела обеспечения качества (ООК), назначенный в соответствии с Приказом по предприятию и имеющий данные обязанности в должностной инструкции, возглавляет работы по аттестации и квалификации оборудования (согласование плана, документов по проведению аттестации и квалификации и т. д.). 4. Система контроля производственных процессов. 4.1. Персонал ОТК ответственен за: · выполнение проверок в контрольных точках производства данного продукта, в том числе и классифицируемых помещений; · составление планов, документов по валидации аналитических методик. 4.2. Персонал ООК ответственен за: · составление планов, документов по валидации производственных процессов, оборудования, на основании которых строится Инспекция производственных процессов, составление спецификации контролируемых параметров, 5. Система контроля полуфабрикатов и готового продукта. Инспекция полуфабрикатов и конечных продуктов включает: 5.1. Тестирование продукта относительно его спецификаций в момент выпуска серии данного продукта (отбор средней пробы промежуточного и нерасфасованного продукта, предъявление готового продукта в ОТК). 5.2.Проверка наличия документов, относящихся к серии данного продукта (формирование досье на серию), которые требуются согласно спецификации продукта в т.ч.: · маршрутные карты; · результаты инспекции критических материалов; · результаты инспекции критических условий производства; · результаты инспекции выполнения критических стандартных процедур и т.д. В результате инспекции продукт либо одобряется для дальнейшей переработки и использования или для продажи, либо ему присваивается статус материала, несоответствующего спецификации. В последнем случае ОТК инициирует расследование причин, приведших к появлению такого продукта. 6. Система одобрения документов предприятия, касающихся качества выпускаемых продуктов. При составлении или изменении документов предприятия, относящихся к сферам деятельности ОТК (процедуры специального характера) они передаются для утверждения начальнику ОТК. 7. Система тестирование серии продукта против спецификации в течение срока годности серии. Тестирование продукта относительно его спецификаций в течение срока годности серии продукта и в течение года по его истечении (в соответствии с порядком хранения архивных образцов). Для хранения образцов предназначено специальное помещение с климатическими условиями, соответствующими требованиям нормативной документации на продукт. 8. Система расследования претензий потребителей. В результате расследования претензий потребителей: · должна быть выяснена причина возникновения претензии, какие корректирующие действия должны быть предприняты, чтобы не допустить подобную претензию в будущем; · может быть выяснено, что определенную серию продукта необходимо изъять с рынка. На предприятиях может быть предусмотрено проведение самоинспекции. Порядок проведения самоинспекции утверждается соответствующим стандартом предприятия. Объекты и процессы, подлежащие проверке: · санитарно-гигиенические условия и состояние производства; · помещения, включая помещения для подготовки персонала; · персонал; · контроль субстанций: спецификации на сырье и материалы, прием, внешняя проверка сырья, отбор проб, лабораторный контроль; · хранение сырья, перемещение и отпуск в производство; · идентификация сырья, материалов, маркировки; · очистка оборудования (линий), помещений, подготовка и запуск; · контроль производства и постадийный контроль (контрольные точки производства, отбор проб и лабораторный контроль в процессе производства); · документальное оформление производственных процессов и контрольных операций; · переработка, распределение материалов; · контроль поступления, хранения, использования упаковочных и маркировочных материалов; · проверка готовой продукции, отбор проб, контроль и разрешение на реализацию; · контроль за поставками; · хранение готовой продукции; · калибровка и поверка средств измерений; · работа с забракованной продукцией, отзыв продукции, переработка брака; · рассмотрение рекламаций и жалоб, выявление и пресечение причин выпуска некачественной продукции. По результатам каждой проверки составляется отчет с отражением в нем результатов самоинспекции и реализации мероприятий, направленных на исправление нарушений, выявленных предыдущими проверками, оценки производства, замечаний, рекомендаций, и заключением комиссии. Итак, качество является ключевым показателем в производстве и оценке деятельности фабрики. Каждый работник предприятия должен быть вовлечен в процесс поддержания функционирования и совершенствования системы качества. Поэтому на предприятиях проводится обучение работников правилам GMP, а также требованиям международных стандартов серии ISO. Лекарственные средства для парентерального применения представляют собой стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантации в организм человека или животного. Для изготовления лекарственных средств для парентерального применения используют вспомогательные вещества, например, обеспечивающие изотоничность препаратов относительно жидкостей организма, регулирующие рН, улучшающие растворимость действующих веществ, предотвращающие их разложение, обеспечивающие соответствующие антимикробные свойства препарата. Эти вещества в используемых концентрациях не должны оказывать отрицательное влияние на действие лекарственного средства и не должны вызывать токсичность или нежелательное местное раздражение. Укупорочные средства должны обеспечивать хорошую изоляцию, предотвращать доступ микроорганизмов и вторых загрязнений. Пластиковые материалы или эластомеры должны быть достаточно плотными и эластичными, чтобы при прохождении иглы выделялось наименьшее количество частиц. Укупорочные средства для многоразовых контейнеров должны быть достаточно эластичными, чтобы обеспечить герметизацию упаковки при удалении иглы. Инъекционные лекарственные средства – это стерильные растворы эмульсии или суспензии, их готовят путем растворения эмульгирования или суспендирования действующих и вспомогательных веществ в воде для инъекций или в предписанной стерильной неводной жидкости, или в смеси растворителей. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который быстро диспергируется при взбалтывании, образуя суспензию. Суспензия должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении. Инъекционные растворы испытывают на однородность содержания действующего вещества и пирогены. Внутривенные лекарственные средства – это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; они свободны от пирогенов и изотоничны плазме крови, предназначены для применения в больших объемах, они не содержат никаких консервантов; они должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для внутривенных инфузий не должны обнаруживать признаков расслоения и выдерживать испытания на пирогены. Концентраты для инъекционных или внутривенных лекарственных средств представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после разведения. Их разводят до указанного объема соответствующей жидкостью перед применением. Полученный раствор после разведения должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным растворам. Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных лекарственных средств представляют собой твердые стерильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный раствор, или однородную суспензию. Они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к внутривенным или инъекционным ЛС. Имплантанты представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Они упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры. Парентеральные ЛС контролируют по следующим показателям: · описание, · идентификация, · прозрачность, · цветность, · рН, · сопутствующие примеси, · извлекаемый объем, · стерильность, · пирогены или бактериальные эндотоксины, · аномальная токсичность, · механические включения, · количественное определение. Для парентеральных ЛС, представляющих собой вязкие жидкости, дополнительно контролируют плотность. Для суспензионных парентеральных ЛС контролируют размер частиц и устойчивость суспензии. Содержание определяемых веществ в жидких парентеральных ЛС выражают в граммах или миллиграммах на 1 мл препарата. В порошках для приготовления инъекционных ЛС содержание веществ выражают в граммах, миллиграммах или ЕД в одной дозе. Согласно руководства по надлежащей производственной практике (GMP), при производстве стерильной продукции предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Это во многом зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Особенно важное значение имеет обеспечение качества; при этом типе производства необходимо строго следовать тщательно организованным и прошедшим валидацию способам приготовления и методикам. Никакая конечная стадия процесса или испытание готовой продукции не могут рассматриваться в качестве единственного фактора, удостоверяющего стерильность или другие стороны качества. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования, сырья и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны должны обслуживаться таким образом, чтобы соответствовать стандарту чистоты, и снабжаться воздухом, который прошел через соответствующие фильтры. Для производства стерильных лекарственных средств, как правило, выделяют 4 класса: А, В, С, D. Стерильность Согласно ГФ испытание на стерильность проводят в асептических условиях, используя, например, ламинар-бокс класса А, который расположен в чистом помещении класса В, или изолятор. Для проведения испытаний используют следующие питательные среды: жидкая тиогликолевая среда (предназначена, в основном, для выращивания анаэробных бактерий), соевоказеиновая среда (предназначена, в основном, для выращивания аэробных бактерий, можно использовать и для грибов). Испытания проводят, используя метод мембранной фильтрации или метод прямого посева. Независимо от метода проводят соответствующий контрольный опыт, используя образцы, стерильность которых была доказана ранее. Метод мембранной фильтрации необходимо использовать во всех случаях, когда это позволяет природа лекарственного средства, а именно: для ЛС в виде водных растворов, которые поддаются фильтрации; для ЛС, которые смешиваются или растворяются в водных растворителях или маслах, которые не проявляют антимикробной активности в условиях испытания. При испытаниях методом мембранной фильтрации используют, если это возможно, все содержимое ампулы, но не более 20 мл. При необходимости объем образца доводят до 100 мл соответствующим стерильным растворителем. Немедленно фильтруют. После отмывания мембранный фильтр переносят в питательную среду или разрезают его, придерживаясь правил асептики, на две равные части, каждую из которых помещают в соответствующую питательную среду. При испытаниях методом прямого посева используют определенное количество образца. Из каждого контейнера проводят посев на среду для выявления бактерий и для выявления грибов. ЛС выдерживает испытание на стерильность, если при визуальном осмотре не выявляется рост микроорганизмов. При наличии роста микроорганизмов считают, что ЛС не выдерживает испытание на стерильность, если не доказана недостоверность результатов испытания, вызванная причинами, которые не связаны с испытуемым ЛС. Пирогены Испытание на пирогены проводят с целью ограничения опасности лихорадочной реакции пациентов на инъекционное введение лекарств и гарантирования их качества и безопасности. Испытание заключается в измерении повышения температуры тела кроликов после инъекционного введения ЛС. Раствор испытуемого образца, нагретый перед инъекцией до 37±2ºС, вводят не позднее чем через 30 минут после измерения исходной температуры кролика в краевую вену уха. Термометр (точность ±0,1ºС) вводят в прямую кишку на глубину 7-9 см. Температуру тела регистрируют каждые 30 минут на протяжении 3 часов после инъекции, определяя у каждого кролика максимальное повышение температуры. Если у каждого из трех кроликов не отмечается максимальное повышение температуры на 0,5ºС и более, испытуемый образец выдерживает испытание. Если хотя бы у одного кролика отмечается повышение температуры на 0,5ºС и более, испытание продолжают, используя пять других кроликов. Бактериальные эндотоксины Эндотоксины, источником которых являются грамотрицательные микроорганизмы, являются наиболее распространенной причиной пирогенных токсичных реакций при загрязнении ними ЛС; их пирогенная активность превышает активность большинства других пирогенных веществ. Эти эндотоксины являются липополисахаридами. Несмотря на то, что существует незначительное число пирогенов другой химической природы, обычно именно отсутствие бактериальных эндотоксинов в ЛС указывает на отсутствие пирогенных компонентов. При проведении испытания на бактериальные эндотоксины (ЛАЛ-тест) используют лизат амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus. Добавление раствора, который содержит эндотоксины, к раствору лизата приводит к появлению мутности, осаждению или гелеобразованию смеси. Скорость реакции зависит от концентрации эндотоксинов, рН и температуры. Для реакции необходимо наличие определенных двухвалентных катионов, ферментной системы, которая обеспечивает образование тромба, и белка, способного образовывать тромб, которые содержатся в лизате. Концентрацию эндотоксинов можно также рассчитать по концентрации красителя, который освобождается в реакции лизиса хромогенного пептида в растворе лизата после активации его эндотоксинами. Описано такие пять методов: · Метод А - метод гелеобразования: граничное испытание; · Метод В - полуколичественный метод гелеобразования; · Метод С - турбидиметрический метод; · Метод D - кинетический метод с использованием хромогенного пептида; · Метод Е - метод конечной точки с использованием хромогенного пептида. Если нет других указаний в отдельной статье, используют метод А, который прошел валидацию для данного ЛС. В противном случае используют метод, указанный в отдельной статье. В качестве конечной точки при проведении испытаний методами А и В используют только гелеобразование. Преимуществом в данном случае является простота решения того, выдержал ли образец ЛС испытание на основании наличия или отсутствия гелеобразования, видимого невооруженным глазом. Количественные методы (методы С, D, E) были разработаны позже; для их проведения необходимо большее количество оборудования, но их легче автоматизировать для целей регулярных испытаний больших количеств образцов одного и того же ЛС. |