НПВС. Теоретические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов
 Скачать 158.59 Kb.
|
Общее понятие о нестероидных противовоспалительных препаратахНестероидные противовоспалительные средства – это большая группа лекарств, которые обладают сразу тремя эффектами: обезболивающим; жаропонижающим; противовоспалительным. Термин «нестероидные» отличает эти лекарства от стероидов, то есть гормональных препаратов, которые также обладают противовоспалительным действием. Свойство, выгодно выделяющее НПВП среди других анальгетиков – отсутствие привыкания при длительном применении. Со времен греческой медицины до середины 19-го века, открытие лекарственных средств классифицировалось как эмпирическое искусство; в создании экспансивной фармакопеи нестероидных и минеральных продуктов того времени принимали участие фольклор и мифология. Листья мирта использовались к 1500 г. до н. э. Гиппократ (460-377 до н.э.) впервые сообщил об использовании коры ивы и в 30 г. до н.э. Цельс описал признаки воспаления, а также использовал кору ивы, чтобы смягчать воспаления. 25 апреля 1763 года Эдвард Стоун написал Королевскому обществу, описывая свои наблюдения по использованию лекарств на основе ивовой коры у лихорадящих больных. Активный ингредиент коры ивы, гликозид под названием салицин, был впервые выделен Иоганном Андреасом Бюхнером в 1827 г. К 1829 году, французский химик Анри Леру улучшил процесс экстракции для получения около 30 г очищенного салицина из 1,5 кг коры. Путем гидролиза, салицин высвобождает глюкозу и салициловый спирт, который может быть преобразован в салициловую кислоту, как в естественных условиях, так и с помощью химических методов. Кислота является более эффективной, чем салицин и, в дополнение к своим жаропонижающим свойствам, является противовоспалительным и обезболивающим средством. В 1869 году Кольбе синтезировал эфир салициловой кислоты, хотя он была слишком кислым для слизистой оболочки желудка. Реакция, используемая для синтеза ароматической кислоты из фенола в присутствии СО2, известна как реакция Кольбе-Шмитта. К 1897 году немецкий химик Феликс Хоффман и компания Bayer начали новый век фармакологии путем превращения салициловой кислоты в ацетилсалициловую кислоту под названием аспирин (название придумал Генрих Дресер). Другие НПВС были разработаны с 1950-ых годов. В 2001 году на НПВС было выписано 70000000 рецептов. Ежегодно продается НПВС на 30 миллиардов долларов без рецепта. Нестероидные противовоспалительные средства блокируют выработку веществ, которые называются простагландинами. Они принимают непосредственное участие в развитии боли, воспаления, лихорадки, мышечных судорог. Большинство НПВП неселективно (неизбирательно) блокируют два различных фермента, которые необходимы для производства простагландина. Они называются циклооксигеназа – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств во многом обусловлено уменьшением проницаемости сосудов и улучшением в них микроциркуляции, а также снижением высвобождения из клеток специальных веществ, стимулирующих воспаление – медиаторов воспаления. Кроме того, НПВП блокируют энергетические процессы в очаге воспаления, тем самым лишая его «топлива». Анальгетическое (обезболивающее) действие развивается в результате уменьшения воспалительного процесса. Одним из серьезных минусов нестероидных противовоспалительных препаратов является следующее. Дело в том, что ЦОГ-1 помимо участия в выработке вредных простагландинов играет и положительную роль. Он участвует в синтезе простагландина, который препятствует разрушению слизистой желудка под действием собственной соляной кислоты. Когда неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 начинают работать, они полностью блокируют простагландины – и «вредные», вызывающие воспаление, и «полезные», защищающие желудок. Так нестероидные противовоспалительные лекарства провоцируют развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также внутренние кровотечения. Но есть среди семейства НПВС и особые препараты. Это современные таблетки, которые умеют избирательно блокировать ЦОГ-2. Циклооксигеназа 2 типа – фермент, который участвует только в воспалении и не несет никакой дополнительной нагрузки. Поэтому его блокирование не чревато неприятными последствиями. Селективные блокаторы ЦОГ-2 не провоцируют желудочно-кишечных проблем и отличаются более высокой безопасностью, чем их предшественники. 1.2 Классификация, механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов На сегодняшний день известны несколько десятков НПВП, но в России зарегистрированы и применяются не все из них. Рассмотрим только те лекарства, которые можно купить в отечественных аптеках. НПВП классифицируют по химической структуре и механизму действия. Весь список нестероидных противовоспалительных средств разделяют на несколько подгрупп. НПВС могут быть классифицированы в зависимости от их химической структуры или механизма действия. Более поздние НПВС были известны задолго до того, как был выяснен механизм их действия и по этой причине классифицировались по химической структуре или происхождению. Новые вещества чаще классифицируются по механизму действия. Салицилаты Аспирин (ацетилсалициловая кислота) Дифлунизал (Dolobid) Салициловая кислота и другие салицилаты Салсалат (Disalcid) Производные пропионовой кислоты Ибупрофен Дексибупрофен Напроксен Fenoprofen Кетопрофен Декскетопрофен Flurbiprofen Оксапрозин Локсопрофен Производные уксусной кислоты Индометацин Толметин Сулиндак Etodolac Кеторолак Диклофенак Ацеклофенак Nabumetone Производные фенольной кислоты (оксикамы) Пироксикам Мелоксикам Теноксикам Дроксикам Лорноксикам Изоксикам (снят с рынка с 1985 года) Фенилбутазон (Бьют) Производные антраниловой кислоты (фенаматы) Следующие НПВС являются производными от фенамовой кислоты, которая представляет собой производное антраниловой кислоты, которая, в свою очередь, представляет собой азотистый изостер салициловой кислоты, которая является активным метаболитом аспирина. Мефенамовая кислота Меклофенамовая кислота Флуфенаминовая кислота Толфенамовая кислота Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) Целекоксиб (предупреждение FDA) Rofecoxib (снят с рынка) Valdecoxib (снят с рынка) Парекоксиб, отозван FDA, лицензирован в ЕС Лумиракоксиб, TGA отменили регистрацию Etoricoxib не одобрен FDA, лицензирован в ЕС Firocoxib используется у собак и лошадей Сульфонанилиды Нимесулид (системные препараты запрещены в ряде стран из-за потенциального риска гепатотоксичности) Другие Clonixin Licofelone действует путем ингибирования ЛОГ (липоксигеназы) и ЦОГ и, следовательно, известен как ингибитор 5-ЛОГ/ ЦОГ H-harpagide из норичника или когтя дьявола К самым безопасным нестероидным противовоспалительным относятся семь новых препаратов последнего поколения, но лишь два из них зарегистрированы в России. Их международные названия — это целекоксиб и рофекоксиб. Большинство НПВС представляют собой хиральные молекулы (диклофенак является заметным исключением). Тем не менее, большинство препаратов готовятся в виде рацемической смеси. Как правило, только один энантиомер фармакологически активен. Для некоторых препаратов (обычно профенов), фермент изомеразы в естественных условиях превращает неактивный энантиомер в активную форму, хотя его активность колеблется в широких пределах у людей. Это явление, вероятно, связано с плохой корреляцией между эффективностью НПВП и их концентрацией в плазме, наблюдаемой в более старых исследованиях, когда конкретный анализ активного энантиомера не выполнялся. Ибупрофен и кетопрофен теперь доступны в односоставных препаратах активных энантиомеров (дексибупрофен и декскетопрофен), которые подразумевают более быстрое начало действия и улучшенный профиль побочных эффектов. Напроксен всегда выпускался на рынок в виде единственного активного энантиомера. Основные практические различия НПВС, как правило, имеют сходные характеристики и переносимость. Существует небольшая разница в клинической эффективности среди НПВП при их использовании в эквивалентных дозах. Более того, различия между соединениями, как правило, относятся к режимам дозирования (связанным с полувыведением соединений), путям введения, и профилю переносимости. Что касается побочных эффектов, селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют более низкий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, но значительно более повышенный риск развития инфаркта миокарда, чем повышенный риск от неселективных ингибиторов. Некоторые данные также подтверждают, что частично селективный мелоксикам связан с меньшим риском желудочно-кишечных осложнений. Неселективный напроксен является нейтральным в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений. В отчетах о безопасности лекарственных средств отмечается, что ибупрофен, напроксен и салсалат являются менее дорогостоящими, чем другие НПВС, и по существу, являются эффективными и безопасными при правильном использовании для лечения остеоартрита и боли. Большинство нестероидных противовоспалительных препаратов являются слабыми кислотами, с рH 3-5. Они хорошо абсорбируется из желудка и слизистой кишечника. Они хорошо связываются с белком в плазме (обычно >95%), как правило, с альбумином, так что их объем распределения, как правило, приближается к объему плазмы. Большинство НПВС метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до неактивных метаболитов, которые обычно выводятся из организма в моче, хотя некоторые препараты частично выводятся из организма в желчи. Метаболизм может быть ненормальным в случае некоторых болезненных состояний, и даже при нормальной дозировке может происходить накопление препаратов в организме. Ибупрофен и диклофенак имеют короткий период полураспада (2-3 часа). Некоторые НПВС (обычно оксикамы) имеют очень длительный период полураспада (например, 20-60 часов). Большинство НПВС действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ингибируя как изоферменты циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), так и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Это ингибирование является конкурентно обратимым (хотя и в разной степени обратимости), в отличие от механизма аспирина, который является необратимым ингибитором. 18) ЦОГ катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама получается из клеточного фосфолипидного бислоя путем фосфолипазы А2). Простагландины действуют (помимо прочего) в качестве сигнализирующих молекул в процессе воспаления. Этот механизм действия был выяснен Джоном Вейном (1927-2004), который получил Нобелевскую премию за свою работу. ЦОГ-1 представляет собой конститутивно экспрессируемый фермент, играющий роль в регулировании многих нормальных физиологических процессов. Один из этих процессов происходит в слизистой желудка, где простагландины выполняют защитную роль, предотвращая повреждение слизистой оболочки желудка от повреждения желудочной кислотой. ЦОГ-2 представляет собой фермент, факультативно экспрессируемый при воспалении, и это ингибирование ЦОГ-2 производит желательные эффекты НПВС. Когда неселективные ингибиторы ЦОГ-1 / ЦОГ-2 (такие как аспирин, ибупрофен и напроксен) снижают уровни простагландинов в желудке, может произойти язва желудка или внутреннее кровотечение двенадцатиперстной кишки. НПВС изучались в различных анализах, чтобы понять, как они влияют на каждый из этих ферментов. Несмотря на то, что анализы выявили различия, к сожалению, различные анализы дают разные отношения. Открытие ЦОГ-2 привело к исследованию с целью разработки селективных препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, которые не вызывают желудочных осложнений, характерных для старых НПВС. Парацетамол (ацетаминофен) не считается НПВС, поскольку он обладает небольшой противовоспалительной активностью. Он лечит боль, в основном, блокируя ЦОГ-2 в центральной нервной системе, но не так сильно воздействует на остальные части тела. Тем не менее, многие аспекты механизма действия НПВП остаются невыясненными, и по этой причине строятся гипотезы касательно дальнейших путей ЦОГ. ЦОГ-3 пути, как полагают, заполняют некоторые из этих пробелов, но недавние исследования показывают, что имеется небольшая вероятность того, что ЦОГ-3 играют существенную роль в организме человека. Таким образом, были предложены альтернативные модели объяснения. НПВС также используются при острой боли, вызванной подагрой, так как они ингибируют фагоцитоз уратов, помимо ингибирования простагландин-синтетазы. НПВС имеют жаропонижающую активность и могут быть использованы для лечения лихорадки. Лихорадка вызывается повышенным уровнем простагландина Е2, что приводит к изменению скорости возбуждения нейронов в пределах гипоталамуса, которые контролируют терморегуляцию. Жаропонижающие средства действуют путем ингибирования фермента ЦОГ, что приводит к общему ингибированию биосинтеза простаноидов (PGE2) в гипоталамусе. PGE2 посылает сигналы на гипоталамус для увеличения теплового режима организма. Было показано, что ибупрофен более эффективен в качестве жаропонижающего средства, чем парацетамол (ацетаминофен). Арахидоновая кислота является субстратом предшественником циклооксигеназы, что приводит к образованию простагландинов F, D и E. 1.3 Область применения нестероидных противовоспалительных препаратов Как правило, НПВП применяют для лечения острого или хронического воспаления, сопровождаемого болью. Заболевания, при которых применяют нестероидные противовоспалительные препараты: артроз; ревматоидный артрит; умеренные боли из-за воспаления или травмы мягких тканей; остеохондроз; боль в пояснице; головная боль; мигрень; острая подагра; дисменорея (менструальные боли); боли в костях, вызванные метастазами; послеоперационные боли; боли при болезни Паркинсона; лихорадка (повышение температуры тела); кишечная непроходимость; почечная колика. Кроме того, нестероидные противовоспалительные лекарства применяют для лечения детей, у которых артериальный проток не закрывается в течение 24 часов после рождения. Особенности применения НПВП (по видам) в ревматологии На сегодняшний день в России зарегистрировано и широко используется 11 представителей группы НПВП: ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лорноксикам, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, кеторолак, диклофенак и ацеклофенак. Рассмотрим более подробно основные препараты, играющие особенную роль в ревматологии. Первый НПВС, увидевший свет, ацетилсалициловая кислота широко применяется до сих пор. Как правило, ее применяют для снижения температуры тела. Ацетилсалициловую кислоту не назначают детям в возрасте младше 15 лет, т.к. при детской лихорадке на фоне вирусных заболеваний препарат значительно повышает риск развития синдрома Рейе. Взрослая дозировка ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства составляет 500 мг. Таблетки принимают не только при повышении температуры, но и в качестве антиагрегантного средства для профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Доза кардиоаспирина может колебаться от 75 мг до 300 мг в сутки. В жаропонижающей дозировке ацетилсалициловая кислота представлена под названием Аспирин (производитель: Байер, Германия). Отечественные предприятия выпускают таблетки, которые так и называются – Ацетилсалициловая кислота. Кроме того, французская компания Бристол Майерс производит шипучие таблетки Упсарин Упса. Кардиоаспирин имеет множество названий и форм выпуска, в том числе Аспирин Кардио, Аспинат, Аспикор, КардиАСК, Тромбо АСС и др. Ибупрофен совмещает в себе относительную безопасность и способность эффективно снижать температуру и боль, поэтому препараты на его основе продаются без рецепта. В качестве жаропонижающего средства ибупрофен применяется в том числе и для новорожденных. Доказано, что он снижает температуру лучше других нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, ибупрофен – один из самых популярных безрецептурных анальгетиков. В качестве противовоспалительного средства он назначается не так часто, тем не менее препарат довольно популярен и в ревматологии: его применяют для лечения ревматоидного артрита, остеоартроза и других заболеваний суставов. К самым популярным торговым названиям ибупрофена относятся Ибупром, Нурофен, МИГ 200 и МИГ 400. Один из устаревших нестероидных противовоспалительных препаратов, Индометацин с каждым днем теряет позиции. Он обладает скромными обезболивающими свойствами и умеренной противовоспалительной активностью. В последние годы все чаще название «индометацин» звучит в акушерстве – доказана его способность расслаблять мускулатуру матки. Препараты кетопрофена отличает противовоспалительная активность. Он широко применяется для обезболивания и снижения воспаления при ревматических заболеваниях. Кетопрофен выпускается в виде таблеток, мазей, суппозиториев и уколов. К числу популярных препаратов относится линейка Кетонал производства словацкой компании Лек. Известностью пользуется и немецкий гель для суставов Фастум. Напроксен запрещен к применению детям и подросткам младше 16 лет, а также взрослым, страдающим выраженной сердечной недостаточностью. Чаще всего препараты нестероидного противовоспалительного напроксена применяют в качестве обезболивающих при головной, зубной, периодической, суставной и других видах боли. В российских аптеках напроксен продается под названиями Налгезин, Напробене, Пронаксен, Санапрокс и другими. Уникальное нестероидное противовоспалительное средство, обладающее выраженным обезболивающим действием. Анальгетические способности кеторолака сравнимы с возможностями некоторых слабых наркотических анальгетиков. Отрицательной стороной препарата является его небезопасность: он может вызывать желудочные кровотечения, провоцировать язвенную болезнь желудка, а также печеночную недостаточность. Поэтому применять кеторолак можно ограниченный промежуток времени. В аптеках кеторолак продают под названиями Кетанов, Кеталгин, Кеторол, Торадол и другими. Современный нестероидный противовоспалительный препарат, избирательно блокирующий ЦОГ-2. Обладает высоким профилем безопасности и выраженной противовоспалительной активностью. Применяется при ревматоидном артрите и других заболеваниях суставов. Оригинальный целекоксиб продается под названием Целебрекс (компания Пфайзер). Кроме того, есть более доступные Дилакса, Коксиб и Целекоксиб. Популярный НПВП, который применяют в ревматологии. Отличается достаточно мягким действием на пищеварительный тракт, поэтому ему часто отдают предпочтение для лечения пациентов, имеющих в анамнезе заболевания желудка или кишечника. Назначают мелоксикам в таблетках или инъекциях. Препараты мелоксикама: Мелбек, Мелокс, Мелофлам, Мовалис, Эксен-Сановель и другие. Чаще всего нимесулид применяют в качестве умеренного обезболивающего, а иногда – жаропонижающего средства. Еще недавно в аптеках продавалась детская форма нимесулида, которую применяли для снижения температуры, но сегодня он категорично запрещен детям младше 12 лет. Торговые названия нимесулида: Апонил, Найз, Нимесил (немецкий оригинальный препарат в виде порошка для приготовления раствора для внутреннего применения) и другие. Мефенаминовую кислоту иногда применяют как жаропонижающее средство, однако она значительно уступает по эффективности другим нестероидным противовоспалительным препаратам. Диклофенак – популярнейший нестероидный противовоспалительный препарат, «золотой стандарт» в лечении остеоартроза, ревматизма и других суставных патологий. Обладает отличными противовоспалительными и обезболивающими свойствами и поэтому широко применяется именно в ревматологии. Диклофенак имеет множество форм выпуска: таблетки, капсулы, мази, гели, суппозитории, ампулы. Кроме того, разработаны пластыри с диклофенаком, обеспечивающие длительное действие. Аналогов диклофенака много, самые известные из них: Вольтарен – оригинальный препарат швейцарской компании Новартис, отличается высоким качеством и столь же высокой ценой; Диклак – линейка немецких препаратов фирмы Гексал, совмещающих и приемлемую стоимость и достойное качество; Диклоберл производства Германии, компания Берлин Хеми; Наклофен – словацкие препараты фирмы KRKA. Кроме того, отечественная промышленность выпускает немало недорогих нестероидных противовоспалительных лекарств с диклофенаком в виде таблеток, мазей и инъекций. При различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (суставные, мышечные боли, радикулит и остеохондроз, сухожильно-мышечные растяжения и травмы мягких тканей, болевые синдромы со стороны позвоночника и т.д.), в случае которых снять боль и воспаление – первоочередная задача, анальгетики, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты, применяются давно. В последнее время появилось много новых представителей этой группы лекарств, однако «золотым стандартом» считается диклофенак натрия, открытый в 1971 году, с которым в плане эффективности и переносимости в настоящее время сравниваются все вводимые в клиническую практику новые НПВП. Причина простая – среди наиболее эффективных НПВП он лучший по клинической эффективности: влиянию на качество жизни пациентов, болеутоляющему и противовоспалительному действию, переносимости, частоте побочных реакций и стоимости. Сегодня есть и другие лекарства, в т.ч. с меньшим количеством побочных действий, однако нередко происходит следующее: начинает пациент принимать новый препарат, но снова возвращается к диклофенаку (вольтарену), и это не только в нашей стране. В данном случае немаловажно рассмотреть механизм развития боли при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Боль при ревматических заболеваниях имеет многофакторную природу, включающую как периферический, так и центральный компоненты. При одном и том же заболевании в возникновении боли могут принимать участие различные механизмы. Периферический механизм боли связан с активацией нервных окончаний (ноцицепторов) в различных тканях биомеханическими факторами и локальным воспалением. Например, при остеоартрозе имеет место внезапное усиление болей воспалительной и невоспалительной природы (микропереломы, повышенная возрастная хрупкость костей, растяжение мышц, спазм, венозный застой в тканях конечностей), зоной действия которых являются различные ткани сустава – кости, связки, околосуставные мышцы, синовиальная оболочка, суставная капсула. Диклофенак обладает оптимальным сочетанием анальгезирующего и противовоспалительного эффектов, поэтому при отсутствии противопоказаний может с успехом применяться в терапии соответствующих заболеваний. Основной механизм действия диклофенака – подавление синтеза простагландинов посредством ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ-1,2). Диклофенак является «неселективным» НПВП, т.е. подавляет активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. И, хотя разработан ряд НПВП, селективно подавляющих ЦОГ-2, неселективные препараты сохраняют свое большое значение у больных с выраженными хроническими и острыми болями как препараты, способные оказывать мощное обезболивающее и противовоспалительное действие. Разумеется, у диклофенака (вольтарена), как и у любого неселективного НПВП, имеются побочные эффекты (ПЭ) и противопоказания. Однако следует отметить, что ПЭ развиваются чаще у лиц с факторами риска. Одним из наиболее распространенных ПЭ является НПВП-гастропатия. В связи с этим рекомендуется учитывать противопоказания к назначению диклофенака и начинать лечение с наименьшей рекомендуемой дозы, особенно в группах риска. У лиц, относящихся к группам риска, суточная доза вольтарена, например, не должна превышать 100 мг, предпочтение следует отдавать короткоживущим лекарственным формам диклофенака, и назначать его либо по 50 мг 2 раза в сутки, либо по 25 мг 4 раза в сутки. Диклофенак нужно принимать после еды. При длительном приеме препарата следует воздержаться от употребления алкоголя, так как диклофенак, как и алкоголь, метаболизируется в печени. У пациентов с гипертонией необходимо контролировать уровень артериального давления, у больных бронхиальной астмой на фоне приема диклофенака может наблюдаться обострение. У больных с хроническими заболеваниями печени и почек нужно применять небольшие дозы препарата, контролируя уровень печеночных ферментов. Также следует помнить, что «индивидуальный ответ» на НПВП у разных пациентов может различаться. Это касается и других лекарств, особенно у лиц пожилого возраста, в котором отмечается полиморбидность, т.е. накопление целого «букета» хронических заболеваний разной степени выраженности. Сегодня имеется иной взгляд на проблему золотого стандарта применения нестероидных противовоспалительных препаратов. Существует экспертное мнение о том, что репутация диклофенака в нашей стране была испорчена после появления на фармакологическом рынке большого количества дженериков этого препарата. Эффективность и безопасность подавляющего большинства этих «диклофенаков» не была проверена в ходе хорошо организованных и длительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Правда, дженерики дешевы и доступны социально незащищенным слоям населения РФ, что сделало диклофенак самым популярным НПВП в нашей стране. По данным опроса 3 000 больных в шести регионах России и Москве, регулярно получающих НПВП, этот препарат использовали 72 % респондентов. Однако именно с дженерическим диклофенаком в последнее время связано наибольшее абсолютное число опасных лекарственных осложнений, наблюдаемых в РФ. По некоторым данным, среди 3 088 ревматологических больных, регулярно принимавших диклофенак, язвы и эрозии ЖКТ были выявлены у 540 (17,5 %). При этом частота ЖКТ-осложнений на фоне приема диклофенака не отличалась от частоты подобных осложнений, возникших при использовании общепризнанно более токсичных препаратов – индометацина (17,7 %) и пироксикама (19,1 %). Немаловажно, что развитие диспепсии, в отличие от НПВП-гастропатии, в большей степени определяется контактным действием НПВП, следовательно, зависит от фармакологических свойств конкретного препарата. Зачастую препараты различных коммерческих фирм, содержащие одно и то же действующее вещество, обладают различной переносимостью, и это прежде всего относится к дешевым дженерикам диклофенака. Из-за широкого применения дженериков, существенно потеснивших на фармакологическом рынке более качественный, но существенно более дорогой оригинальный препарат, у многих российских врачей и пациентов создалось мнение о диклофенаке как о препарате с умеренной эффективностью, но с высоким риском нежелательных эффектов. И хотя ведущие российские эксперты неоднократно заявляли о существенных различиях в эффективности и безопасности между оригинальным диклофенаком и его дешевыми копиями, до настоящего времени не было проведено каких-либо серьезных клинических исследований в нашей стране для того, чтобы подтвердить это положение. Другим аспектом проблемы безопасности диклофенака является повышение риска кардиоваскулярных катастроф. Согласно данным, полученным в ходе метаанализа наиболее крупных наблюдательных и когортных исследований НПВП, применение диклофенака ассоциируется с наибольшим риском развития инфаркта миокарда, по сравнению с другими популярными НПВП. Для диклофенака ОР этого тяжелого осложнения составил 1,4, в то время как для напроксена 0,97, для пироксикама 1,06, для ибупрофена 1,07 и для индометацина 1,3. Помимо этого, использование диклофенака вызывает возможность развития такого редкого, но потенциально угрожающего жизни осложнения, как острый лекарственный гепатит и острая печеночная недостаточность. Еще в 1995 г. медицинским контролирующим органом США (FDA) были представлены данные анализа 180 случаев серьезных осложнений со стороны печени при использовании этого препарата, в т.ч. приведшие к летальному исходу. При этом в США диклофенак не являлся столь широко используемым НПВП (уступая ацетилсалициловой кислоте, ибупрофену и напроксену). К моменту проведения анализа диклофенак применялся в США лишь семь лет, поскольку был допущен FDA на фармакологический рынок этой страны только в 1988 г. Суммируя вышесказанное, можно заключить, что на сегодняшний день диклофенак не может считаться истинным «золотым стандартом» среди НПВП прежде всего потому, что достаточно высокая частота нежелательных эффектов, возникающих на фоне приема этого препарата, уже не соответствует современным представлениям о безопасной анальгетической терапии. Альтернативой диклофенака на российском фармакологическом рынке может стать его «ближайший родственник» ацеклофенак. Этот препарат обладает существенными достоинствами – прежде всего, высокой эффективностью, безопасностью и доступностью, позволяющей ему претендовать на место НПВП с наилучшим на сегодняшний день сочетанием фармакологических свойств. Ацеклофенак – производное фенилацетиловой кислоты, являющейся представителем промежуточной группы преимущественно селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ЦОГ-1 у этого препарата составляет 0,26, и это меньше, чем у эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба – 0,7, хотя и больше, чем у рофекоксиба – 0,12. Последние исследования показали, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97 %, в то время как активность «физиологической» ЦОГ-1 лишь на 46 %. Для приема 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97 % и 82 % соответственно. Ацеклофенак обладает высокой биодоступностью, быстро и полностью всасываясь после перорального приема, при этом пиковая концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. В человеческом организме он практически полностью метаболизируется в печени, основным его метаболитом является биологически активный 4-гидроксиацеклофенак, а одним из дополнительных – диклофенак. В среднем через 4 часа половина препарата покидает организм, причем 70–80 % экскретируется с мочой, а примерно 20 % попадает в кал. Концентрация препарата в синовиальной жидкости составляет 50 % от плазменной. Помимо основного фармакологического эффекта (блокады ЦОГ-2), для ацеклофенака доказано подавление синтеза важнейших провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО-альфа). Снижение ИЛ-1 – ассоциированной активации металлопротеиназ является одним из важнейших механизмов, которым определяется позитивное влияние ацеклофенака на синтез протеогликанов суставного хряща. Это свойство относится к числу главных достоинств данного препарата, поскольку служит дополнительным аргументом в плане целесообразности его использования при наиболее частом ревматологическом заболевании – остеоартрозе. Ацеклофенак применяется в клинической практике с конца 1980-х годов. В настоящее время на фармакологическом рынке представлено 18 различных препаратов ацеклофенака: Aceclofar (AE); Aceflan (BR); Air-Tal (BE); Airtal (CL, ES, PT); Airtal Difucrem (ES); Aital (NL); Barcan (DK, FI, NO, SE); Beofenac (AT, DE); Berlofen (AR); Biofenac (BE, GR, NL, PT); Bristaflam (AR, CL, MX); Falcol (ES); Gerbin (ES); Locomin (CH); Preservex (GB); Proflam (BR); Sanein (ES); Sovipan (GR). В России ацеклофенак зарегистрирован с 1996 г. и используется под торговой маркой «Аэртал». Ацеклофенак хорошо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита. Также его эффективность была доказана и при таком нередком патологическом состоянии, как дисменорея. Последние исследования показали, что однократное или повторное применение ацеклофенака столь же успешно купирует боли, как и напроксен 500 мг, существенно превосходя действие плацебо. Кроме того, на классической модели стоматологических манипуляций (экстракция зуба) была изучена возможность использования ацеклофенака в комплексной терапии послеоперационной боли: этот препарат оказывал эффективное обезболивающее действие, особенно в той ситуации, если первый прием проводился в режиме «предоперационной анальгезии», т.е. за 1 час до удаления зуба. На сегодняшний день проведено и сравнительное изучение безопасности ацеклофенака в реальной клинической практике (контролем выступил диклофенак). Полученные данные показали, что ацеклофенак превосходит препарат сравнения по своей безопасности: суммарное число осложнений составило 22,4 % и 27,1 % (р < 0,001), из них со стороны ЖКТ 10,6 % и 15,2 % (р < 0,001). Отмены терапии из-за нежелательных эффектов также реже наблюдались на фоне приема ацеклофенака – 14,1 % и 18,7 % соответственно (р < 0,001). Доказательством относительно низкого риска опасных ЖКТ-осложнений при использовании ацеклофенака стали популяционные исследования (по типу случай-контроль). Ацеклофенак продемонстрировал наименьший риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с другими НПВП. Данных, позволяющих оценить риск развития кардиоваскулярных осложнений, возникающих на фоне приема ацеклофенака, в настоящее время имеется мало. Однако при проведении одного из исследований ацеклофенак ассоциировался с более низким риском развития инфаркта миокарда – ОР 1,23 (0,97–1,62), чем индометацин – 1,56 (1,21–2,03), ибупрофен – 1,41 (1,28–1,55) и диклофенак – 1,35 (1,18–1,54). Обобщая, можно констатировать, что ацеклофенак является представителем группы НПВП с убедительно доказанной в ходе серии хорошо организованных РКИ, а также длительных наблюдательных и когортных исследований, анальгетической и противовоспалительной активностью. По своему лечебному действию этот препарат не уступает и даже несколько превосходит такие популярные традиционные НПВП, как диклофенак, ибупрофен и кетопрофен, и значительно более эффективен, чем парацетамол. Ацеклофенак реже (на 20–30 %) вызывает диспепсию, по сравнению с другими НПВП. Также показан существенно меньший ульцерогенный потенциал ацеклофенака (он в 2, 4 и 7 раз меньше, чем у напроксена, диклофенака и индометацина). Имеются данные, показывающие значительное снижение риска ЖКТ-кровотечений при использовании ацеклофенака. Аналогичные результаты, отражающие реальную клиническую практику, получены на настоящий момент и в отношении снижения риска кардиоваскулярных осложнений. Определенным достоинством ацеклофенака, в отличие от диклофенака и многих других представителей НПВП, является отсутствие негативного влияния на метаболизм суставного хряща, что делает целесообразным использование этого препарата для симптоматического лечения остеоартрита. Таким образом, на сегодняшний день ацеклофенак – доступный потребителю и качественный оригинальный препарат, со сбалансированным сочетанием анальгетической и противовоспалительной эффективности и хорошей переносимостью. Он вполне может претендовать на место лидера среди традиционных НПВП, используемых как для кратковременного, так и длительного лечения хронических заболеваний (в т.ч. в ревматологии), сопровождающихся болью. Основные принципы современного эффективного и безопасного лечения НПВП: 1.Тщательное обследование больного для исключения факторов риска развития патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и почек. 2.Больным, у которых имеется риск развития гастропатий, могут назначаться селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 либо, при их высокой эффективности у конкретных больных, неселективные НПВП, но обязательно совместно с мизопростолом (синтетический простагландин, обеспечивающий защиту слизистой ЖКТ) или ингибиторами протоновой помпы (омепразол). 3.У больных с признаками почечной недостаточности (повышение сывороточного креатинина) НПВП целесообразно не назначать либо под тщательным контролем – селективные и специфические ингибиторы. 4.Больные должны продолжать прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (или непрямых антикоагулянтов) при наличии риска тромбозов, если будут проводить лечение в сочетании с ингибиторами ЦОГ-2. Но в этих случаях необходим тщательный мониторинг состояния ЖКТ (гастроскопия не менее двух раз в год) для своевременной диагностики эрозивноязвенного процесса слизистой оболочки. 5.Больным, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт и нуждающимся в продолжении лечения НПВП, рекомендуется соблюдение диеты, т.е. применение мер, зарекомендовавших себя как профилактические повторных инфарктов миокарда, инсультов. 6.Следует подчеркнуть, что в условиях распространения весьма эффективных, но не всегда безопасных лекарственных средств особенно необходимо сотрудничество врача с больными, повышение ответственности больного во время лечения и устранение тех факторов риска, которые способствуют более частому развитию побочных эффектов. С этой точки зрения особенно значимо чувство обоюдной ответственности врача и больного при приеме высокоэффективных, но небезопасных лекарств, каковыми являются НПВП. И в то же время важно осознание того факта, что даже у очень тяжелых больных применение современных НПВП может привести к уменьшению или даже исчезновению субъективной и объективной симптоматики. Подробнее о проблемах, связанных с применением НПВП, рассказано далее. |