фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
 Скачать 4.44 Mb.
|
|
Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками. Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит. В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из которого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фторурацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени. Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка. К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (цитозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флудара) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности. 34.3. АНТИБИОТИКИ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе (рис. 34.2). Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата). Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli. В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухолях яичка — семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме, ретикулосаркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.  Антибиотики группы антрациклинов — доксорубицина гидрохлорид (образуется Streptomyces peuceticus varcaesius) и карминомицин (продуцент Actinomadura carminata sp. nov.) — привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) используют при остеогенных саркомах, раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.  Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гидрохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат внутривенно. При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кардиотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие. Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, и близкий к нему отечественный препарат блеомицетина гидрохлорид оказались активными при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени. К антибиотикам с противоопухолевой активностью относятся также брунеомицин (руфокромомицин, стрептонигрин), митомицин. 34.4. СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алкалоид безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.). Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос. Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения барвинок розовый (Vinca rosea L.) винбластина и винкристина. Они оказывают антимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии метафазы. Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, широко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно. Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.  Другой алкалоид барвинка розового — винкристин — применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно. Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др. К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного — Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина эпиподофиллотоксины. К ним относятся тенипозид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид — при гемобластозах. К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны (таксол и др.), обладающие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи. 34.5. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Из гормональных препаратов для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ: андрогены — тестостерона пропионат, тестэнат и др.; эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.; кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. По механизму действия на гормонально-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов. При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошнота и другие нежелательные эффекты. У женщин с менопаузой более 5 лет при раке молочной железы применяют эстрогены. Очевидно, у таких больных эстрогены подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухолевых клеток. Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гормонов. Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, является фосфэстрол (хонван) — натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстильбэстрола. Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухолевых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген — диэтилстильбэстрол. Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вызывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию. Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной железы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1-2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вводимым препаратам. При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медроксипрогестерона ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного числа больных. Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения.  Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лейпролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»-препаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Применяются при раке предстательной железы. Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКЛТ, то их в основном используют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме. Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним относятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние на их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов, тем благоприятнее результат. Антиэстрогенным препаратом является тамоксифена цитрат (нолвадекс). Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамоксифен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метаболизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активности превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опухолях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе. Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Может вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоцитопении, лейкопении и др. Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост ряда опухолей заключается в подавлении биосинтеза этих гормонов с помощью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях. Регулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. Показано, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает развитие эстрогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по такому принципу, относится летрозол (фемара). Он является нестероидным соединением (производное триазола). Избирательно ингибирует ароматазу. На синтез глюкокортикоидов не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Применяют препарат при раке молочной железы в постменопаузальном периоде. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, диспепсические явления, кожная сыпь, повышение массы тела, вагинальные кровянистые выделения, общая слабость и др. Имеется и ряд других препаратов этого типа, например аминоглутетимид (неизбирательный ингибитор ароматазы; нарушает также синтез минерало- и глюкокортикоидов), анастрозол (нестероидный избирательный ингибитор ароматазы). Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных рецепторов является флутамид (флуцином). По структуре он относится к производным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм его действия связан с торможением транспорта и(или) связывания дигидротестостерона в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы). Это задерживает рост опухоли предстательной железы. Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Активно метаболизируется в печени. t1/2 5-6 ч. Флутамид и его метаболиты выводятся почками. Основное применение — рак предстательной железы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его применении возможны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться отеки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает его применение. К этой же группе веществ относится стероидное соединение ципротерона ацетат (андрокур) (см. главу 20.6.1). 34.6. ФЕРМЕНТЫ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возможность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую применяют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции. 34.7. ЦИТОКИНЫ Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуностимулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В медицинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интерферон-α. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнетение кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, нефрит и др. Противоопухолевая активность отмечена также у интерлейкина-2 (пролейкин). Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток, а также активирует макрофаги, усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и повышает активность клеток-киллеров. Получают препарат методом генной инженерии. Вводят парентерально. Интерлейкин-2 может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов (выраженную гипотензию, отек легких, угнетение кроветворения, нефротоксическое действие, неблагоприятное влияние на ЦНС, аллергические реакции и др.). Как уже отмечалось, колониестимулирующие факторы (см. главу 18), являющиеся цитокинами, применяются при угнетении кроветворения, вызванного противобластомными средствами. 34.8. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К препаратам моноклональных антител относится трастузумаб (герцептин). Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20—30% больных, приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая активность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цитотоксическому эффекту. Применяют трастузумаб при раке молочной железы с метастазами при гиперэкспрессии HER 2-рецепторов. Действие второго препарата моноклональных антител — ритуксимаба (мабтера) — направлено на другую «мишень». Он взаимодействует с СД20 антигеном, локализованным на мембранах В-клеток неходжкинских лимфом, что и определяет показания к его применению. Моноклональные антитела получают методом генной инженерии. Вводят эти препараты путем внутривенной инфузии. Целесообразно комбинировать их с другими противобластомными средствами. Побочные эффекты наблюдаются у большинства пациентов. Характер их весьма разнообразен. Возможны лихорадка, тошнота, рвота, кожная сыпь, головная боль, отеки, гипотензия, бронхоспазм, кашель, лимфопения, лейкопения и др. Трастузумаб может вызывать кардиомиопатию.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||