фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
 Скачать 4.44 Mb.
|
|
выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль. Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств являются угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек. В последние годы в качестве одного из компонентов комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний стали включать иммуностимулирующие средства (интерфероны и др.). В ряде случаев это дает благоприятный эффект. Естественно, что противоопухолевые препараты назначают в случаях, когда этот метод лечения может дать лучший эффект, чем другие. Современная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых средств из разных групп. Часто химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией. Вещества, применяемые в качестве противобластомных средств, могут быть представлены следующими группами. I. Алкилирующие соединения 1. Хлорэтиламины — эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин  2. Этиленимины — тиофосфамид 3. Производное метансулъфоновой кислоты — миелосан 4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин 5. Триазины — дакарбазин, прокарбазин 6. Соединения платины — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин II. Антиметаболиты 1. Антагонисты фолиевой кислоты — метотрексат 2. Антагонисты пурина — меркаптопурин 3. Антагонисты пиримидина — фторурацил, фторафур, цитарабин III. Антибиотики с противоопухолевой активностью 1. Актиномицины — дактиномицин 2. Антрациклины — рубомицин, доксорубицин, карминомицин 3. Флеомицины — блеомицин, блеомицетин 4. Производные ауреоловой кислоты — оливомицин 5. Разного химического строения — брунеомицин, митомицин IV. Препараты растительного происхождения 1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин 2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — таксол, таксотер 3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, — этопозид,тенипозид 4. Алкалоиды безвременника великолепного — колхамин, колхицин V. Ферментный препарат — L-аспарагиназа VI. Гормоны и их антагонисты 1. Андрогены — тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон 2. Эстрогены — диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол 3. Гестагены — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат 4. Антагонисты эстрогенов — тамоксифен, торемифен 5. Антагонисты андрогенов — флутамид, андрокур 6. Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов, — госерелин, лейпрорелин 7. Ингибиторы ароматазы — аминоглютетимид, летрозол 8. Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон VII. Цитокины 1. Интерфероны — α-интерферон 2. Интерлейкины — альдеслейкин VIII. Моноклональные антитела — герцептин Таким образом, количество препаратов с противоопухолевой активностью очень велико. Задача клинициста состоит в том, чтобы выбрать для каждого конкретного пациента наиболее целесообразные препараты и определить необходимый лечебный курс. Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов, лимитирующих их применение. Чтобы в какой-то степени нивелировать эти осложнения или предупредить их, используется целый комплекс вспомогательных средств, применяемых при химиотерапии опухолевый заболеваний. К ним относятся следующие группы: I. Средства, стимулирующие кроветворение, — колониестимулирующие факторы 1. Стимуляторы лейкопоэза — лейкомакс, молграмостим, филграстим 2. Стимуляторы эритропоэза — эритропоэтин II. Противорвотные средства — ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид III. Средства, повышающие иммунную защиту организма, — интерфероны, интерлейкины, препараты тимуса, левамизол IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных нейроэндокринных опухолях — октреотид V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости, — бисфосфонаты (памидронат, клодронат, золедронат и др.) Кроме того, применяются кардиопротекторные, цитопротекторные средства, вещества, защищающие мочевыводящие пути от повреждения отдельными противоопухолевыми препаратами (их метаболитами) и др. 34.1. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. классификацию и структуры). Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).  Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств. Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток. Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности иприта (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были получены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (ё).  Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН3). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилурацил, сарколизин — остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирующих средств. Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ретикулосаркомах; рис. 34.1). Сарколизин (рацемельфолан), активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Эффективным препаратом является циклофосфан. Это наиболее часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают  противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин — парентерально и энтерально. В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение. Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приведенных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойствами обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелкоклеточном раке легких и лимфогранулематозе. К этой группе относятся также кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга. Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов — дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме. К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также карбоплатин и ряд других препаратов платины. Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомньгх средств.  При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием. Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда — рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае используют антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов (ондасетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.). Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается выпадение волос. 34.2. АНТИМЕТАБОЛИТЫ Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры). Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат (аметоптерин) Антагонисты пурина Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Антагонисты пиримидина Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Флударабина фосфат (флудара) По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели. Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидилсинтетазы. Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы (см. рис. 34.1; табл. 34.2). При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами. Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения. Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям, и в моче обнаруживаются его метаболиты. Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит. Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||