фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
 Скачать 4.44 Mb.
|
|
29.3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА К числу первых производных хинолона, получивших практическое применение, относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Основной спектр ее действия включает грамотрицательные бактерии (отсюда одно из названий — «неграм»). Она эффективна в отношении кишечной палочки, протея, капсульных бактерий (клебсиелл), шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Механизм ее противомикробного действия связывают с угнетением синтеза ДНК. Устойчивость бактерий к препарату развивается довольно быстро (иногда через несколько дней после начала лечения). Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Химическим превращениям подвергается примерно 20% от введенной дозы вещества. Выводится кислота налидиксовая (и ее метаболиты) главным образом почками, вследствие чего в моче создаются достаточно высокие концентрации вещества. Основное применение — инфекции мочевыводящих путей, вызванные кишечной палочкой, протеем и другими микроорганизмами, чувствительными к кислоте налидиксовой. Ценным качеством препарата является его активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции, фотодерматозы, скоропреходящие нарушения зрения (снижение остроты зрения, светобоязнь), головная боль. Противопоказанием служат заболевания с выраженным нарушением функции печени и почек. Не следует назначать препарат женщинам в первые 3 мес беременности и детям в возрасте до 2 лет. За последние годы большое внимание привлекли фторхинолоны — производные хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное количество таких препаратов: ципрофлоксацин (ципробай), норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин (таривид) и др. Они являются высокоактивными антибактериальными средствами широкого спектра действия. Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе на гонококки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Haemophilus influenzae, синегнойную палочку, микоплазмы, хламидии и др. В отношении грамположительных бактерий менее активны. Механизм антибактериального действия фторхинолонов (рис. 29.4) заключается в ингибировании бактериальных ферментов топоизомераз II и IV (в том числе ДНК-гиразы — топоизомеразы II), что нарушает репликацию ДНК и соответственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий. Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Проникают в большинство тканей. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек мозга. В умеренной степени связываются с белками плазмы. Выделяются в основном почками (путем фильтрации и активной секреции). Сравнительная фармакокинетика ряда фторхинолонов приведена в табл. 29.9. Применяются они при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам. 
Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головная боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако в целом фторхинолоны переносятся хорошо. Противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также пациентам в возрасте до 18 лет. Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов — повышение противомикробного действия соединений на грамположительные бактерии, в частности на Streptococcus pneumoniae и другие стрептококки, атипичные и анаэробные возбудители. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин (авелокс), отличающийся высокой бактерицидной активностью в отношении стрептококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени — энтерококков. Так, например, по влиянию на пневмококки (и бактероиды) in vitro моксифлоксацин в 4-16 раз активнее ципрофлоксацина и офлоксацина. Следует отметить, что моксифлоксацин эффективен при инфицировании грамположительными бактериями, устойчивыми ко многим другим антибактериальным средствам. Кроме того, моксифлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм и анаэробных возбудителей. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов находится на уровне метронидазола, клиндамицина и имипенема. Препарат хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность около 90%. Порядка 48% связывается с белками плазмы крови. 50% вещества метаболизируется в печени. Выделяются моксифлоксацин и его метаболиты почками и с желчью в кишечник. Назначают препарат 1 раз в сутки. Переносится моксифлоксацин хорошо. Побочные эффекты в основном аналогичны таковым других фторхинолонов (отсутствует фотосенсибилизирующее действие). Нередко отмечаются тошнота, диарея, головокружение. К новым фторхинолонам относятся также гатифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин. Все они эффективны при энтеральном введении, обладают высокой биодоступностью, характеризуются значительной эффективностью в отношении грамположительных бактерий при сохранении бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии. Весьма эффективны в отношении Streptococcus pneumoniae и других возбудителей инфекций дыхательных путей — Наеmоphilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Этому способствует то, что они накапливаются в высоких концентрациях в тканях и жидкостях органов дыхания (в больших концентрациях, чем в плазме крови). Вводят их, как и моксифлоксацин, 1 раз в сутки. 29.4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ 29.4.1. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эффектами. К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-оксихинолин — нитроксолин (5-НОК). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Кроме того, он оказывает угнетающее влияние на некоторые грибы (дрожжеподобные и др.). Нитроксолин быстро всасывается из кишечника. Выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. Применяют нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными микроорганизмами. Назначают внутрь. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления. Следует учитывать, что при приеме нитроксолина моча приобретает ярко-желтый цвет. 29.4.2. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА К этой группе соединений относятся многие препараты. Одни используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (например, фурацилин), другие — в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин). Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам. Фуразолидон применяют при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите и лямблиозе. Вводят его внутрь, интравагинально, ректально. Может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции. Эффективным препаратом для лечения инфекций мочевыводящих путей является фурадонин (нитрофурантоин). Назначают его внутрь.  Он быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками, где создаются бактериостатические и бактерицидные его концентрации. Как и фуразолидон, он может нарушать аппетит, вызывать тошноту, рвоту. У некоторых больных наблюдаются аллергические реакции. Фурагин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также местно. С целью уменьшения побочных эффектов при приеме производных нитрофурана рекомендуются обильное питье, блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, витамины группы В. 29.4.3. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Они обладают широким спектром противомикробного действия, включая вульгарный протей, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и др. Активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам. Применяют при тяжелых гнойно-воспалительных процессах. Назначают только взрослым при стационарном лечении под контролем врача. Препараты довольно токсичны и нередко вызывают побочные эффекты. Из числа последних возможны диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и др. 29.4.4. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Новым классом активных противомикробных средств являются оксазолидиноны. Первый препарат этой группы линезолид (зивокс) эффективен в отношении широкого спектра возбудителей — аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и многих анаэробов. Линезолид применяется и при инфекциях, вызванных резистентными к другим препаратам бактериями. Механизм противомикробного действия связан с ингибированием начальных стадий синтеза белка. Высказывается предположение, что в условиях целостного организма препарат действует бактерицидно (in vitro — бактериостатически). Эффективен при энтеральном и парентеральном введении. Предназначен в основном для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||