фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3

• Название: Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
• Дата: 20.10.2022
• Размер: 4.44 Mb.
• Имя файла: Фармакология 3 часть .doc
• Тип: Учебник; #745077
• страница: 6 из 15

Как уже отмечалось, левомицетин может вызывать выраженное угнетение кро­ветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертельным исходом. Поэтому при применении левомицетина требуется регуляр­ный контроль картины крови. Чтобы уменьшить возможность угнетения крове­творения, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются.

В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др.

Из побочных эффектов неаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизистых оболочек (тошнота, диарея), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются также кож­ные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются психомоторные нарушения, угнетающее влияние на миокард.

Тяжелая интоксикация с сердечно-сосудистым коллапсом нередко возникает у новорожденных и на 1-м месяце жизни. Связано это с медленным выведени­ем антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени у детей в этот период.

При применении левомицетина может развиться суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).
29.1.7. ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрепто­мицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др. (см. также главу 29.5).

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их вли­янием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характе­рен бактерицидный эффект.

Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomyces globisporus streptomycini. Основным препаратом, применяемым в медицинской практике, яв­ляется стрептомицина сульфат (см. химическую структуру). Активность стреп­томицина определяется в единицах действия (ЕД) и в весовых единицах. 1 ЕД стрептомицина основания соответствует 1 мкг.

Стрептомицин имеет широкий спектр противомикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, не­которые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину нечувствительны ана­эробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие.

К этому антибиотику относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрептомицинозависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо. При внутримы­шечном введении через 1-2 ч стрептомицин накапливается в плазме крови в мак­симальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности — в ткани плода. Через гематоэнцефалический барьер, как правило, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличива­ется. Снижение концентрации стрептомицина в плазме крови на 50% происхо­дит через 2-4 ч.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в не­измененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкуле­за. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, ин­фекций мочевыводящих путей, органов дыхания, а также при других заболевани­ях. Вводят препарат чаще внутримышечно (1—2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назнача­ют внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-хлоркалъциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). Последний оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомицина. Однако токсичность стрептомицин-хлоркальциевого комплекса значительная, поэтому применяют его лишь в случае крайней необходимости.

Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллер­гические влияния. Наиболее серьезным является ототоксическое его действие. Чаще всего поражается вестибулярная ветвь VIII пары черепных нервов, реже — слуховая ветвь. По мнению ряда авторов, назначение кальция пантотената умень­шает возможность возникновения указанных побочных эффектов. Стрептомицин



оказывает угнетающее влияние на нервно-мышечные синапсы, что может быть причиной угнетения дыхания. Кроме того, он обладает раздражающим эф­фектом, в связи с чем инъекции его болезненны.

При назначении препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реак­ции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко анафилактический шок и др.). На фоне действия стрептомицина возможно развитие суперинфекции.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, про­дуцируемых Actinomyces fradiae. Выпускается в виде препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость мик­роорганизмов к неомицину развивается относительно медленно.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при та­ком пути введения ограничивается в основном пищеварительным трактом. Неомицин используют для лечения энтерита, вызванного чувствительными к нему микроорганизмами. Рационально его применение при резистентности соответ­ствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин может быть полезен при подготовке больных к операции на пищеварительном тракте (с целью час­тичной «стерилизации» кишечника). Положительным качеством является его вы­сокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых штаммов протея и синегнойной палочки. Из побочных эффектов возможны диспепсические нару­шения, аллергические реакции, кандидамикоз.

Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфици­рованных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (на­пример, конъюнктивита) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизи­стых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект сочетается с противовоспалительным.

Парентерально неомицин не используют в связи с его высокой токсичностью в отношении почек (появляется белок в моче) и слухового нерва (возникают шум в ушах и снижение слуха вплоть до полной глухоты). Кроме того, неомицин обла­дает курареподобной активностью (может вызывать угнетение и остановку дыхания).

Препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва.

Гентамицин продуцируется Micromonospora purpurea и М. echinospora. Выпус­кается в виде гентамицина сульфата (гарамицин).

Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наибольший практический интерес представляет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. Устойчивость к гентамицину развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается недостаточно полно, поэтому для системного действия его назначают внутримышечно. Максималь­ные количества гентамицина в плазме крови при этом пути введения накаплива­ются через 60 мин. Противомикробные концентрации сохраняются в организме в течение 8-12 ч. Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях гентамицин почти не проникает. При менингите в ликворе обнаруживаются небольшие его концентрации. Выделяется почками преимущественно в неизмененном виде.

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызван­ных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприят­ные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использова­нии гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов. Слух стра­дает реже. Нефротоксичность также выражена в меньшей степени, чем у неомицина. Обладает курареподобными свойствами.

Группу аминогликозидов представляет также тобрамицин (бруламицин). Продуцируется Str. tenebmrius. Обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные противомикробные кон­центрации после однократного введения сохраняются в течение 6-8 ч. Вводят пре­парат внутримышечно и внутривенно. Выделяется он преимущественно почками. Показания к применению аналогичны таковым для гентамицина и определяются спектром противомикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем у гентамицина.

К аминогликозидам относится также антибиотик сизомицин. Продуцирует­ся Micromonospora inyoensis. Обладает широким спектром противомикробного дей­ствия, подобным таковому гентамицина. Активнее последнего в отношении раз­ных видов протея, синегнойной палочки, клебсиелл, энтеробактера.

Устойчивость к сизомицину развивается медленно. Возникает также перекре­стная устойчивость ко всем аминогликозидам.

Из пищеварительного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 25% связывается с белками плазмы кро­ви. Периодичность введения в клинических условиях 8 ч.

Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для ген­тамицина.

К числу наиболее эффективных аминогликозидов относится амикацин (амикин). Он является производным канамицина. Из всех аминогликозидов облада­ет наиболее широким спектром противомикробного действия, включающим аэробные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, про­тей, клебсиеллы, кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулеза. На боль­шинство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Устойчив к дей­ствию ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью. Вводят амикацин внутримышечно и внутривенно.
29.1.8. ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ (ПОЛИМИКСИНЫ)

Полимиксины в химическом отношении представляют собой группу цикли­ческих полипептидов. В нашей стране используется полимиксин М (в виде суль­фата), продуцируемый Вас. polymyxa Ross.

У полимиксина М сульфата противомикробное действие выражено пре­имущественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палоч­ки, семейства кишечных бактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К полимиксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кисло­тоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители.

Механизм противомикробного действия связан с повреждающим влиянием полимиксина М на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницаемость, полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окру­жающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект на­блюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что является несом­ненным достоинством препарата.

Назначают полимиксина М сульфат внутрь (в кишечнике накапливаются вы­сокие концентрации препарата, так как из желудочно-кишечного тракта он вса­сывается плохо) и местно. Парентерально его не применяют, так как при таком пути введения он вызывает тяжелые нейро- и нефротоксические нарушения. Энтерально препарат используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника пе­ред операциями. Местно полимиксина М сульфат эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (глав­ным образом грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку).

Побочные эффекты при энтеральном и местном применении полимиксина М сульфата возникают редко. При приеме внутрь возможны диспепсические явле­ния, связанные с некоторым раздражающим действием препарата. Иногда воз­никает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.

Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являются забо­левания почек.

Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, даже в случае применения его внутрь или местно необходимо систематически контролировать функцию почек.
29.1.9. ЛИНКОЗАМИДЫ

К этой группе относится клиндамицин. Он является ингибитором синтеза белка бактерий и обычно действует бактериостатически. Активен главным обра­зом в отношении анаэробов (Bacteroides fragilis и др.), стрептококков и стафило­кокков. Хорошо всасывается из кишечника. Через гематоэнцефалический барь­ер проникает плохо. Метаболизируются в печени. Выделяется почками и с желчью.

Применяется при инфекциях, вызванных бактероидами, особенно при пора­жении Bacteroides fragilis брюшной полости.

Наиболее опасный побочный эффект — псевдомембранозный колит (развива­ются диарея со слизистыми и кровянистыми выделениями, боли в области живо­та, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут находиться в кишечнике. Лечат это ос­ложнение ванкомицином и метронидазолом. Редко отмечаются аллергические ре­акции, поражение печени, лейкопения.
29.1.10. ГЛИКОПЕПТИДЫ

Основным препаратом этой группы является ванкомицин, являющийся сложным гликопептидом. Он продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis. Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицид­но. Обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину, и штаммы, продуцирующие β-лактамазы; действует на клостридии, в том числе на Clostridium difficile, а также на коринебактерии. Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Если требу­ется системное действие, препарат вводят внутривенно. Он проходит через гематоэнцефалический барьер, особенно при менингите.

Применяют ванкомицин при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе при псевдомембранозном колите.

Препарат токсичен, что ограничивает его применение. Он обладает ототоксичностью и нефротоксичностью, может вызывать флебиты. Редко возникают ал­лергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

К этой же группе относится антибиотик тейкопланин.
29.1.11. ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА

Это антибиотик с узким спектром действия. Применяется в виде натриевой соли. В основном влияет на грамположительные бактерии. Угнетает синтез белка бактерий. Действует бактериостатически. Хорошо всасывается при энтеральном введении. В значительных количествах накапливается в костной ткани. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью. Применяется при стафилококко­вых инфекциях, устойчивых к действию пенициллина, особенно при остеомие­лите. Побочные эффекты: диспепсические явления, кожная сыпь, желтуха.
29.1.12. АНТИБИОТИКИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Для местного воздействия предложен антибиотик фюзафюнжин (биопарокс), обладающий противомикробным и противовоспалительным эффектами. Проду­цируется специальным штаммом грибов Fusarium lateritium WR. По химическому строению относится к пептидам. Выпускают препарат в виде аэрозоли для инга­ляций. Он эффективен в отношении многих кокков, некоторых анаэробов, микоплазм, грибов рода Candida. Рекомендован для применения при инфекциях но­соглотки и дыхательных путей. Из побочных эффектов иногда отмечается раздражающее действие.

Для местного применения предложен также антибиотик мупироцин (бактробан). Продуцируется он Pseudomonasfluorescens. Ингибирует синтез белка. В низ­ких концентрациях оказывает бактериостатическое, а в высоких — бактерицид­ное действие. В незначительной степени всасывается с неповрежденной кожи (0,25-0,3%). Применяется накожно или интраназально в виде мази при пораже­нии кожи и слизистой оболочки носовых ходов стафилококками (в том числе устойчивыми к метициллину) и β-гемолитическими стрептококками.

Препараты
Название	Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Бензилпенициллина натриевая соль — Benzylpenicillinum-natrium	Внутримышечно 250 000-500 000 ЕД; внутривенно медленно 1 000 000— 2 000 000 ЕД, капельно 2 000 000-5 000 000 ЕД; эндолюмбально 5000-10 000 ЕД; ингаляционно 100 000-300 000 ЕД; в виде глазных капель, а также капель в нос и в ухо растворы, содержащие в 1 мл 10 000-100 000 ЕД; в полости растворы, содержащие в 1 мл 20 000 ЕД	Флаконы по 250 000; 500 000 и 1 000 000 ЕД
Бензилпенициллина калиевая соль — Benzylpenicillinum-kalium	Внутримышечно 250 000-500 000 ЕД; местно в растворах, содержащих в 1 мл 10 000-100 000 ЕД	Флаконы по 250 000; 500 000 и 1 000 000 ЕД
Бензилпенициллина новокаиновая соль — Benzylpenicillinum-novocainum	Внутримышечно 300 000 ЕД	Флаконы по 300 000; 600 000 и 1 200 000 ЕД
Бициллин-1 — Bicillinum-1	Внутримышечно 300 000-600 000 ЕД 1 раз в неделю или 1 200 000-2 400 000 ЕД 1 раз в 2 нед	Флаконы по 300 000; 600 000; 1 200 000 и 2 400 000 ЕД
Бициллин-5 — Bicillinum-5	Внутримышечно 1 500 000 ЕД 1 раз в 4 нед	Флаконы по 1 500 000 ЕД
Феноксиметилпенициллин — Phenoxymethyl-penicillinum	Внутрь 0,25 г	Таблетки по 0,1 и 0,25 г; драже по 0,1 г
Оксациллина натриевая соль — Oxacillinum-natrium	Внутрь, внутримышечно и внутривенно 0,25—0,5 г	Таблетки по 0,25 и 0,5 г; капсулы по 0,25 г; флаконы по 0,25 и 0,5 г
Ампициллин — Ampicillinum	Внутрь 0,5 г	Таблетки и капсулы по 0,25 г
Карбенициллина динатриевая соль — Саrbenicillinum-dinatricum	Внутримышечно 1 — 1,5 г; внутривенно 4—5 г	Флаконы по 1 г
Азлоциллин —Azlocillin	Внутримышечно и внутривенно по 5 г	Флаконы, содержащие порошок для внутримышечного введения, по 0,5; 1 и 2 г; для внутривенного введения по 4; 5 и 10 г
Цефалотина натриевая соль — Cefalotinum-natrium	Внутримышечно и внутривенно 4— 5г	Флаконы по 1 г
Цефалексин — Cefalexinum	Внутрь 0,25-0,5 г	Капсулы по 0,25 г; таблетки по 0,5 г
Цефаклор — Cefaclor	Внутрь по 0,25 г	Капсулы по 0,25 и 0,5 г
Цефотаксим — Cefotaxim	Внутримышечно и внутривенно по 0,5-1 г	Флаконы по 0,5; 1 и 2 г
Цефокситин — Cefoxitin	Внутривенно и внутримышечно по 1-2 г	Лиофилизированный порошок во флаконах по 1 и 2 г
Эритромицин — Erythromycinum	Внутрь 0, 1—0,25 г; наружно в полость конъюнктивы 1% мазь	Таблетки по 0,1 и 0,25 г; мазь, содержащая 0,01 г препарата в 1 г
Олеандомицин — Oleandomycinum	Внутрь 0,25 г	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,125 г
Рокситромицин — Roxithromycin	Внутрь 0,15 г	Таблетки по 0,15 г
Азитромицин — Azithromycin	Внутрь 0,25-0,5 г	Капсулы по 0,125 и 0,25 г; таблетки по 0,5 г
Имипенем — Imipenem	Внутривенно 2 г
Азтреонам — Aztreonam	Внутривенно и внутримышечно по 0,5-1 и 2 г	Флаконы по 0,5 и 1 г
Тетрациклин — Tetracyclinum	Внутрь 0,2—0,25 г; в полость конъюнктивы 1% мазь	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,05; 0,1 и 0,25 г; глазная мазь, содержащая 0,01 г препарата в 1 г
Метациклина гидрохлорид — Methacyclini hydrochloridum	Внутрь 0,3 г	Капсулы по 0,15 и 0,3 г
Левомицетин — Laevomycetinum	Внутрь 0,25-0,5 г; наружно 1-10% линимент; в полость конъюнктивы 0,25% раствор и 1% линимент	Таблетки по 0,25 и 0,5 г; двухслойные таблетки продленного действия по 0,65 г; капсулы по 0,1; 0,25 и 0,5 г; 0,25% раствор во флаконах по 10 мл (глазные капли)
Синтомицин — Synthomycinum	Наружно 1 — 10% линимент; интравагинально 0,25 г	1—5% и 10% линимент; суппозитории вагинальные по 0,25 г
Стрептомицина сульфат — Streptomycini sulfas	Внутримышечно 0,5 г	Флаконы по 0,25; 0,5 и 1 г
Неомицина сульфат — Neomycini sulfas	Внутрь 0,1—0,2 г; наружно 0,5% ра­створ; 0,5% и 2% мазь	Таблетки по 0,1 и 0,25 г; флаконы по 0,5 г; 0,5% и 2% мазь (в тубах по 15 и 30 г)
Амикацина сульфат — Amicacini sulfas	Внутримышечно и внутривенно 0,5 г	Флаконы по 0,1; 0,25 и 0,5 г
Гентамицина сульфат— Gentamycini sulfas	Внутримышечно и внутривенно 0,0004 г/кг; накожно мазь или крем 0,1%; в глаз 0,3% раствор	Порошок по 0,08 г во флаконах; в ампулах 4% раствор по 1—2 мл; 0,1% мазь в тубах по 10 и 15 г; 0,3% раствор (глазные капли)
Полимиксина М сульфат — Polymyxini M sulfas	Внутрь 500 000 ЕД; наружно линимент, содержащий 10 000 ЕД в 1 г; раствор, содержащий 10 000-20 000 ЕД в 1 мл	Флаконы по 500 000 и 1 000 000 ЕД; таблетки по 500 000 ЕД; линимент в тубах по 30 г, содержащий 10 000 ЕД полимиксина в 1 г