фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3

• Название: Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
• Дата: 20.10.2022
• Размер: 4.44 Mb.
• Имя файла: Фармакология 3 часть .doc
• Тип: Учебник; #745077
• страница: 3 из 15

Д ля многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, на­пример, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размно­жению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антиби­отику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения ан­тибиотиками широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практи­ке, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые бы в максимальной степени сочетали положительные ка­чества и были лишены отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты дол­жны обладать высокой активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным спектром, бактерицидным характером дей­ствия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе через гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микроорганизмов и сен­сибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, минимальная токсичность и большая широта терапевтического действия — все это также отно­сится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кроме того, важно, чтобы препараты антиби­отиков были технически доступны для из­готовления на фармацевтических пред­приятиях и имели низкую стоимость.
29.1.1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количест­вом препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произра­стают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцен­тами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, яв­ляющейся структурной основой биосин­тетических пенициллинов, создан ряд по­лусинтетических пенициллинов. На раз­личиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и осно­вывается приводимая классификация.

I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтети­ческие пенициллины)

Для парентерального введения (разруша­ются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия

Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль

б) Продолжительного действия

Бензилпенициллина новокаиновая соль

Бициллин-1

Бициллин-5

Для энтералъного введения (кислотоус­тойчивы)

Феноксиметилпенициллин

II. Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтералъного введения (кислотоустойчивы)

а) Устойчивые к действию пенициллиназы

Оксациллина натриевая соль

Нафциллин

б) Широкого спектра действия

Ампициллин
Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку

Карбенициллина динатриевая соль

Тикарциллин

Азлоциллин

Для энтералъного введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий

Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на де­лящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.
а) Биосинтетические пенициллины

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образую­щихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распростране­ние получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких пита­тельных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются оп­ределенные штаммы Penicillium.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой вхо­дят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы (см. структуру). По своей при­роде это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть оп­ределена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лун­ки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует актив­ность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действу­ющим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менин­гококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные па­лочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кис­лотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене­ния, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необ­ходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их приме­нение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препара­тов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма главным



образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были син­тезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс сек­реции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются (см. главу 25).

В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасы­ваются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позво­ляет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время (табл. 29.3). Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях пре­параты бензилпенициллина не проникают.

Таблица 29.3. Препараты бензилпенициллина длительного действия
Препарат	Состав	Частота внутримышечного введения
Бензилпенициллина новокаиновая соль (прокаина бензилпенициллин, проциллин)	Бензилпенициллина новокаиновая соль	2—3 раза в сутки
Бициллин- 1 (бензилпенициллин, бензатин, бензациллин)	N,N’-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина	1 раз в 7 (300 000-600 000 ЕД) или в 14 (1 200 000 ЕД) дней
Бициллин-5	Смесь 4 частей бициллина-1 (1 200 000 ЕД) и 1 части бензилпенициллина новокаино­вой соли (300 000 ЕД)	1 раз в месяц

б) Полусинтетические пенициллины

Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кислоты.

Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепле­ния (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования.



Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтети­ческих пенициллинов (табл. 29.4):

а) устойчивых к действию пенициллиназы (β-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь;

в) пенициллинов широкого спектра действия.

Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, отно­сятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Цен­ность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кис­лой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпени­циллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (>90%). Че­рез гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения — каждые 4-6 ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится так­же нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и про­никающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с жел­чью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парентерально.

Таблица 29.4. Сравнительная оценка ряда пенициллинов
Препарат	Устойчивость в кислой среде желудка	Всасываемость из пищевари­тельного тракта, %	Устойчивость к пенициллиназе (стафилококковой β-лактамазе)	Спектр противомикробного действия
				грамположительные микроорга­низмы	грамотрицательные микроорга­низмы
Бензилпенициллин Оксациллин Ампициллин Карбенициллин Тикарциллин Азлоциллин	- + + - - -	20-30 20-30 30-40 0 0 0	- + - - - -	+ + + + + +	+ +1 +1 +1
1 Активен в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и разных видов про­тея — как индолположительных (P. vulgaris, P. morganii, P. rettgeri), так и индолотрицательных (P. mirabilis). Примечание. Плюс — наличие, минус — отсутствие определенного свойства.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяют­ся на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин

Амоксициллин

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Тикарциллин

Карфециллин

Уреидопенициллины

Пиперациллин

Азлоциллин

Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской прак­тике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэн­цы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превос­ходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоус­тойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступ­ность 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой сте­пени (10—30%). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4—8 ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды про­тея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препа­рата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4-6 ч.

Создан новый препарат — карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при ин­фекциях мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганиз­мов к β-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде­ленных штаммов продуцировать β-лактамазы. Исходя из этих данных, были син­тезированы специфические ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы ан­тибиотиков. Ингибиторы β-лактамаз входят в состав ряда комбинированных пре­паратов (β-лактамные антибиотики + ингибиторы β-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин — это бактери­цидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кис­лота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) также относится к β-лактамным производным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень не­большой степени. Основной эффект — конкурентное необратимое ингибирование β-лактамаз (II—VI типа). На β-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacteriaceae (1-го типа), не действует.

Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим продуцирующие β-лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бак­терии (N. gonorrhoeae, N. meningitidis, N. influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Salmonella). Высокая эффек­тивность отмечена в отношении многих штаммов анаэробных бактерий, продуцирующих β-лактамазы.

Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (74-92%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септи­ческих состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + суль­бактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пи­перациллин + тазодактам) и пр.

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывается он плохо.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуци­рующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин — внутрь, внутримышечно и внут­ривенно.

Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наи­больший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудоч­но-кишечного тракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксицил­лин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально.

Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препара­ты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септице­мии, перитоните и др.).