фарм. Фармакология 3 часть. Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3

• Название: Учебник Д. А. Харкевич. 12е изд., испр и доп. К кредиту 3
• Дата: 20.10.2022
• Размер: 4.44 Mb.
• Имя файла: Фармакология 3 часть .doc
• Тип: Учебник; #745077
• страница: 4 из 15

в) Побочное и токсическое действие пенициллинов

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия боль­шая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, кото­рые наблюдаются у значительного числа больных (1-10%). Они связаны с обра­зованием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки ко­леблются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции между дозой пе­нициллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и степенью их выраженности не отмечено. Последняя может быть различной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерма­титом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых обо­лочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими на­рушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (падает артериаль­ное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления).

Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пеницил­лина, а также во введении глюкокортикоидов (оказывают выраженное противо­воспалительное и десенсибилизирующее действие), противогистаминных средств (блокируют гистаминовые H₁-рецепторы и устраняют эффекты гистамина, игра­ющего важную роль в развитии аллергических реакций), кальция хлорида и ряда других средств. При анафилактическом шоке внутривенно вводят адреномиметики, стимулирующие α- и β-адренорецепторы (повышают артериальное давле­ние, устраняют бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (является препаратом выбора) или эфедрина гидрохлорид, а также гидрокортизон, димедрол, каль­ция хлорид.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные и токсические эф­фекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие пе­нициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление сли­зистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, раз­витием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное — флеби­том и тромбофлебитом.

При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахно­идит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении пре­парата на фоне почечной недостаточности.

Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно ска­зывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетаю­щее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).
29.1.2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том чис­ле цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и др. (табл. 29.5; см. рис. 29.3). Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота.



По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (см. химические струк­туры). Так, обе группы антибиотиков содержат β-лактамное кольцо (л). Однако имеются и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов — дигидротиазиновое (д).

Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим вли­янием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнета­ют активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.

Таблица 29.5. Цефалоспорины1
	Поколение цефалоспоринов
	I	II	III	IV
Парентеральный (внутривенно, внутримышечно)	Цефазолин Цефалотин Цефапирин Цефалоридин Цефрадин	Цефуроксим3 Цефамандол Цефокситин Цефоницид Цефпрозил Цефметазол Цефотетан Цефоранид	Цефотаксим Цефтриаксон4 Цефтризоксим Цефоперазон5 Цефтазидим6 Цефтизоксим Моксалактам	Цефепим7 Цефпиром
Энтеральный (per os)	Цефалексин Цефадроксил2 Цефрадин	Цефаклор Цефуроксим аксетил Лоракарбеф Цефпрозил	Цефиксим Цефподоксим проксетил Цефтибутен Цефетаметпивоксил
1 Приведен ряд типичных препаратов. Об остальных см. в специальной литературе и справоч­никах. 2 Синоним: дурацеф. 3 Синонимы: препарат для инъекций (цефуроксим натрия) — зинацеф, препарат для энтерального введения (цефуроксим аксетил) — зиннат. 4 Синоним: роцефин. 5 Синоним: цефобид. 6 Синоним: фортум. 7 Синоним: максипим.

По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами, продуцируемыми не­которыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами).

Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения (табл. 29.6). Предста­вители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков

Таблица 29.6. Спектр противомикробного действия ряда цефалоспоринов
Микроорганизмы	Поколение цефалоспоринов
	I	II		III		IV
	цефалотин	цефокситин	цефуроксим	цефоперазон	цефтазидим	цефепим
Грамположительные кокки Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину)	+ + + - +	+ + + - +	+ + + - +	+ + + - +	+ + + - +	+ + + - +
Грамотрицательные кокки Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Acinetobacter calcoaceticus1 Moraxella catarrhalis	+ - - +	+ + - +	+ + - +	+ + - +	+ + - +	+ + ± +
Грамотрицательные палочки Escherichia coli Salmonella typhi Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes Serratia marcescens2 Proteus mirabilis (индолотрицательный) Proteus vulgaris (индолположительный) Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Bacteroides fragilis3	+ + + + + - - + - - + -	+ + + + + - - + + - + +	+ + + + + ± - + - - + -	+ + + + + + + + + + + -	+ + + + + + + + + + + -	+ + + + + + + + + ± + -
Грамположительные палочки Clostridium botulinum Clostridium tetani	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +	+ +
1 Acinetobacter spp. — условно-патогенные Грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно- воспалительных заболеваний (сепсис, эндокардит, абсцессы, инфекции мочевыводящих пу­тей и др.). 2 Serratia marcescens (Bacterium prodigiosum) — условно-патогенные Грамотрицательные бакте­ рии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (раневая инфекция, остеомиелит, ин­ фекции дыхательных и мочевыводящих путей и др.). 3 Bacteroides fragilis — неспорообразующие анаэробные Грамотрицательные бактерии; возбудите­ли гнойных послеоперационных осложнений, сепсиса, абсцессов (легких, мозга и др.). Примечание. Плюс — чувствительны; (±) — не всегда чувствительны; минус — устойчивы.

(пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и не­которые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis).

Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препа­ратов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой груп­пы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.

Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они дей­ствуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие β-лактамазы. Важным свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, про­дуцирующие β-лактамазы. На бактероиды влияют незначительно.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы (см. табл. 29.5):

1. Для парентерального применения

Цефалотин

Цефуроксим

Цефотаксим

Цефепим и др.

2. Для энтерального применения

Цефалексин

Цефаклор

Цефиксим и др.

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного трак­та. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вво­дят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50-90%. Они накапли­ваются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поко­ления проникают в ткани мозга.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы (табл. 29.7). Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты — преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

Время «полужизни» (t_1/2) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разных поколений. Для общей ориентировки см. данные, приведен­ные в табл. 29.7.

Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором β-лактамаз сульбактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + сульбактам).

Таблица 29.7. Фармакокинетика ряда цефалоспоринов для энтерального введения
Поколение	Препарат	Биодотупность, %	Связывание с белками плазмы крови, %	Снижение концентрации вещества в плаз­ме крови на 50% (t1/2, ч)	Периодичность приема препаратов
I	Цефадроксил Цефалексин	90 90	20 5-15	1,1-1,5 0,9-1,3	По 1 г 1 раз в сутки или по 0,5 г через 12 ч По 1 г через 6 ч
II	Цефаклор Цефуроксим аксетил	50 52	20-25 50	0,7-0,8 1,2-1,7	По 0,25—0,5 г через 8-12 ч
III	Цефиксим Цефподоксим проксетил	50 52	65 40	2,6-3,4 2,2-2,5	По 0,2 г через 12 ч или по 0,4 г через 24 ч По 0,2-0, 4 г через 12 ч

Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфици­ровании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непе­реносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами вы­бора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфи­цировании бактероидами (Bacteroides fragilis).

Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основ­ном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вызывают местное раздражающее





действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном — флебиты. Следует так­же учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препара­ты могут вызывать диспепсические явления. При назначении некоторых препа­ратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопротромбинемия.
29.1.3. ПРОЧИЕ АНТИБИОТИКИ, ИМЕЮЩИЕ В СТРУКТУРЕ β-ЛАКТАМНОЕ КОЛЬЦО