Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
Глава 2.4. Моногенные признаки человека Напомним, что анализ наследования различных признаков человека чаще всего осуществляется с использованием клинико-генеалогического метода. Первое описание аутосомно-доминантного наследования у человека было представлено в 1905 году Фараби. Оно было выполнено на основе анализа обширной родословной семьи, в которой на протяжении 7 поколений наблюдали больных брахидактилией – короткопалостью, обусловленной частичной редукцией фаланг пальцев кистей и стоп. В дальнейшем было показано, что по доминантному типу наследуется темный цвет глаз, вьющиеся волосы, ямочка на подбородке, близорукость, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом и многие другие признаки. По аутосомно-рецессивному признаку наследуются такие признаки, как мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа, раннее облысение у женщин, леворукость. 2.4.1. Наследование групп крови (системы АВ0, MN, Rh) Рассмотрим более подробно типы наследования и характер межаллельных взаимодействий на примере групп крови. Всего описано 15 антигенных систем эритроцитов, каждая из которых включает от двух до нескольких десятков антигенов, контролируемых генов с множественными аллелями. Мы опишем только наиболее известные из них - АВ0, MN и Rh. Система АВ0.Впервые антигенные различия эритроцитов человека были выявлены в 1900 г. К. Ландштейнером. Группы крови системы АВ0 («а», «б», «ноль») контролируются одним аутосомным геном I (от слова изогемагглютиноген) или ABO, расположенным в длинном плече хромосомы 9. В этом гене идентифицировано 3 аллеля I A , I B и I 0 . Аллели I A и I B кодоминантны по отношению друг к другу, и оба они доминантны по отношению к аллелю I 0 . Таким образом, при сочетании различных аллелей могут образовываться 4 группы крови: 0 или I при генотипе I 0 I 0 , A или II при генотипах I A I A и I A I 0 , B или III при генотипах I B I B и I B I 0 и AB или IV при генотипе I A I B в соотношении 1:3:3:2 – табл. 5. Таблица 5. Решетка Пеннета для групп крови системы АВ0 Аллели I A I B I 0 I A I A I A – A(II) I A I B – AB(IY) I A I 0 – A(II) I B I A I B – AB(IY) I B I B – B(III) I B I 0 – B(III) I O I A I 0 – A(II) I B I 0 – B(III) I 0 I 0 – 0(I) Группы крови определяют иммунологические свойства антигена агглютиногена, локализованного на поверхности эритроцитов, и взаимодействующего с ними антитела агглютинина, растворенного в сыворотке крови. Эти взаимодействия представлены в таблице 6. Таблица 6. Взаимодействия между генотипами и фенотипами по системе групп крови АВ0 Группа крови Генотип Антигены эритроцитов Антитела сыворотки 0(I) I 0 I 0 0 αβ – анти-А и анти-В A(II) I A I A и I A I O А β – анти-В B(III) I B I B и I B I O В α – анти-А AB(IV) I A I B АВ 0 При самой редкой группе крови 0(I), которая в популяции встречается с частотой 11% (1:9), в сыворотке крови вырабатываются антитела против антигенов А и В. Если человеку с группой крови 0(I) добавить кровь любой другой группы произойдет агглютинация (слипание) эритроцитов и разовьется гемолитический шок. В тоже время кровь группы 0(I) не содержит эритроцитарных антигенов, и ее можно переливать любым реципиентам вне зависимости от их группы крови. Поэтому люди с группой крови 0(I) являются «универсальными донорами». При группах крови A(II) и B(III), каждая из которых встречается примерно у трети населения, в сыворотке крови присутствуют антитела соответственно либо против антигена В, либо против антигена А. Поэтому людям с этими группами крови можно переливать либо кровь той же самой группы, либо кровь группы 0(I). При четвертой группе крови AB(IV) антитела против эритроцитарных антигенов в сыворотке крови не вырабатываются. Этим людям можно переливать кровь любой группы, таким образом, они являются «универсальными реципиентами». Однако их кровь можно переливать людям только с той же самой четвертой группой крови AB(IV). Поскольку знание групповой принадлежности крови человека по системе АВ0 необходимое условие для безопасного переливания крови, мы еще раз в табличной форме представим описанные выше закономерности –табл. 7. Таблица 7. Совместимость (+) групп крови по системеАВ0 Группа крови реципиента Группа крови донора 0(I) A(II) B(III) AB(IV) 0(I) + – – – A(II) + + – – B(III) + – + – AB(IV) + + + + Группы крови системы MN. Первый случай кодоминантного взаимодействия аллелей у человека был описан для групп крови системы MN. В этой системе существует три группы M, N и MN. В ходе обширного исследования было показано, что у родителей с одинаковой группой крови M или N рождаются дети, с таким же фенотипом, как и у родителей. Это значит, что обладатели группы крови M или N могут быть только гомозиготами MM или NN соответственно. Дети с группой MN появляются тогда, когда один из родителей имеет группу крови M, а другой N. В этом случае оба аллеля функционируют вместе, и это проявляется в формировании особого фенотипа MN. Группы крови системы Rh. Другая система групповых антигенов, названная системой резус-фактора (Rh), находится под более сложным генетическим контролем. Эта система включает три пары антигенов (D, C/c, E/e), кодируемые двумя тесно сцепленными высоко гомологичными генами, локализованными в коротком плече хромосомы 1 – RHD и RHCE. По- видимому, эти два гена произошли в процессе эволюции в результате дупликации от общего предкового гена. Основная роль в Rh-системе принадлежит антигену D, продукту гена RHD. При его наличии на поверхности эритроцитов кровь является резус-положительной. Антигены C/c и E/e кодируются геном RHCE, и они образуются в результате альтернативного сплайсинга. Резус-отрицательный фенотип формируется при отсутствии антигена D, возникающем при делеции гена RHD.От 0,2% до 1% людей имеют особый «слабый» вариант антигена D, обозначаемый D u Причиной появления этого фенотипа являются мутации в гене RHD. Носители D u -фенотипа также являются резус-отрицательными и им можно переливать только резус-отрицательную кровь. На самом деле генетический контроль групп крови АВ0 и Rh более сложный, так как существует большое число генов, оказывающих модифицирующее влияние на эти системы. Достаточно сказать, что в настоящее время идентифицировано более 46 Rh- антигенов. Однако, независимо от подробностей взаимоотношений между этими антигенами, основное правило сохраняется неизменным: резус- отрицательная принадлежность крови определяется отсутствием или недостаточностью антигена D. Знание групповой принадлежности по Rh-системе имеет огромное значение для предотвращения резус-конфликта между матерью и плодом, который может возникнуть во время беременности. Частота людей с резус- положительной принадлежностью – Rh(+), составляет 85%, остальные 15% являются резус-отрицательными – Rh(-). Если у резус-отрицательной женщины муж имеет резус-положительную принадлежность, то с высокой вероятностью ребенок окажется резус-положительный, и тогда может возникнуть резус-конфликт между плодом и матерью. В 15% подобных случаев после 7 недели, когда в крови плода появляются зрелые эритроциты, в крови беременных с Rh(-) могут начать вырабатываться специфические противорезусные антитела. Через плаценту они попадают в кровь плода и в отдельных случаях могут там накапливаться в большом количестве, вызывая агглютинацию эритроцитов и их разрушение. Как правило, первая беременность заканчивается благополучно, мертворождения и выкидыши встречаются редко. Особенно велика вероятность возникновения резус- конфликта при повторных беременностях Rh(-)-женщины. Во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери, и после первых родов резус-отрицательная мать будет сенсибилизирована к резус- положительным антигенам ребенка. Подобная сенсибилизация может происходить и при абортах, хотя и с меньшей вероятностью. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh- антител в крови женщины может резко возрасти. Следствием этого процесса может быть разрушение красных кровяных телец плода и формирование у него гемолитической болезни, проявляющейся анемией, желтухой, отеками и обусловливающей сложные интеллектуальные дефекты, нарушения слуха и речи, двигательные расстройства. Нередко у новорожденных с гемолитической болезнью, вызванной резус-конфликтом, развивается тяжелый детский церебральный паралич с эпилептической болезнью и значительным отставанием психического развития. Степень поражения центральной нервной системы и других органов зависит от уровня непрямого билирубина, поступающего в кровь из разрушенных эритроцитов, и длительности гипербилирубинемии. Этот процесс приводит к токсико-аноксическому поражению мозга – билирубиновой энцефалопатии. Наиболее эффективным средством лечения гемолитической болезни новорожденных является обменное переливание крови в первые сутки жизни (а иногда и внутриутробно), способствующее удалению продуктов гемолиза и антител матери из крови больного ребенка. Для профилактики резус-конфликта и гемолитической болезни у плода женщине с отрицательной резус-принадлежностью при любом внутриматочном вмешательстве во время первой беременности (медицинский аборт, самопроизвольный выкидыш с последующим выскабливанием, роды) показано введение анти-Д-иммуноглобулина. Этот препарат снижает резус-сенсибилизацию беременной, то есть еѐ чувствительность к резус-фактору и соответственно формированию резусных антител. Введение анти-Д-иммуноглобулина при повторных беременностях не показано, так как женщина уже сенсибилизирована, то есть чувствительна к резус-фактору, и имеет резусные антитела. Женщина с Rh(-) непременно должна обсудить с врачом-генетиком проблемы профилактики рождения ребенка с последствиями билирубиновой энцефалопатии в виде тяжелого детского церебрального паралича. В редких случаях конфликт возникает и по АВ0 системе, но протекает он в значительно более легкой форме, чем при резус-конфликте. Поэтому будущие родители должны знать свою группу крови не только по Rh, но и по АВ0 системе. Глава 2.5. Аутосомно-доминантные заболевания При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедостаточность ), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства. Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Больные и его родители непременно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании семьи. Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. Отмечено, что около 90% синдромов с аутосомно- доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo в половых клетках отцов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровы, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Напомним, что термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр». Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило, они ассоциированы с более тяжелой клиникой. Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве – в первой декаде жизни. Другим примером являются доминантные мутации в гене спектрина B, которые в гетерозиготном состоянии проявляются в виде относительно доброкачественного эллиптоцитоза, тогда как в гомозиготном состоянии идентифицированы у больных с тяжелой неонатальной формой гемолитической анемии. При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния. Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте. В конце прошлого века было показано, что самыми распространѐнными аутосомно-доминантными заболеваниями являются наследственные опухолевые синдромы , о которых более подробно мы будем говорить в дальнейшем. Отметим только, что их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo. 2.5.1. Наследственные дисплазии соединительной ткани Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов. Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей человека принадлежит коллагенам, мажорному семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причѐм около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% - в строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий – гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов. Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней. 2.5.1.1. Наследственные коллагенопатии В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов. На рис. 36. показаны основные этапы биосинтеза коллагена. Рисунок 36. Этапы биосинтеза коллагена Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого C-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С- концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу. Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования. Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса. Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями. Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза – наиболее распространенного наследственного заболевания соединительной ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly- типа и N-концевые мутации. Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1 приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний, обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима. Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа Нозологическая форма Основные клинические критерии диагностики Спондилоэпифизарная дисплазия нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, задержка окостенения тел позвонков, бедренных костей, coxа vara. Спондилометафизарная дисплазия Струдвика нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, метафизов, сколиоз, килевидная деформация грудины Танатоформная дисплазия карликовость за счѐт укорочения конечностей, микромелия, узкая грудная клетка, короткие рѐбра, широкие кости таза и длинные трубчатые кости Ахондрогенез, II; гипохондрогенез укорочение конечностей, туловища, шеи, макроцефалия, внутриутробная гибель плода Дисплазия Книста, метатропная карликовость, тип II выраженный нанизм, короткое туловище, ризомелия, тугоподвижность суставов, расширение и остеопороз метафизов, миопия, плоское лицо Платиспондилическая скелетная дисплазия Спондилопериферическая дисплазия Остеоартроз остеоартроз, невыраженная хондродисплазия или спондилоэпифизарная дисплазия Аваскулярный некроз головки бедра аваскулярный некроз головки бедра Эпифизарная дисплазия, нанизм, расширение эпифизов, миопия, множественная, с миопией и кондуктивной тугоухостью кондуктивная тугоухость Синдром Стиклера, тип 1, артроофтальмопатия дегенеративные изменения в суставах, прогрессирующая миопия, пролапс митрального клапана, черепно-лицевые аномалии Витреоретинопатия с эпифизарной дисплазией фаланг дегенерация стекловидного тела и сетчатки, эпифизарная дисплазия фаланг Витреоретинальная дегенерация, Вагнера синдром дегенерация стекловидного тела, решѐтчатая дегенерация сетчатки, ранняя катаракта Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости. Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов Нозологическая форма, Основные клинические критерии ген диагностики Эпифизарная дисплазия, множественная, доминантная, COL9A1 переразгибание, остеоратриты коле-нных суставов, нарушение походки, грыжи Шморля, остеофиты грудопоясничной областипозвоночника Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 2, COL9A2 переразгибание коленных суставов с развитием хронической артропатии, задержка роста, Х-образная деформация нижних конечностей, множественная эпифизарная дисплазия Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 3, COL9A3 ранние артропатии коленных суставов, нарушение походки, миотонический синдром Болезнь межпозвоночных дисков, COL9A2, COL9A3 множественные межпозвоночные грыжи поясничного отдела позвоночника Метафизарная хондродисплазия Шмида, COL10A1 метафизарный дизостоз, искривление конечностей, coxa vara Спондилометафизарная дисплазия, COL10A1 укорочение туловища, расширение метафизов Отоспондилометаэпифизарная дисплазия, COL11A2 гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба, микрогнатия, сенсоневральная тугоухость, и спондилоэпиметафизарная дисплазия; прогрессирующий остеоартроз Синдром Вейсенбахера- Цвеймюллера, COL11A2 микрогения, глоссоптоз, расщелена нѐба, фетальная хондродисплазия, сенсоневральная тугоухость, глазные аномалии, тенденция к снижению роста Синдром Стиклера, тип 2, артроофтальмопатия, COL11A1 неспецифическая артропатия, марфаноидный фенотип, миопия, гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба Синдром Маршалла, COL11A1 окулярный гипертелоризм, седловидный нос, дефекты слуха, тяжѐлая миопия, врождѐнная катаракта, эктодермальная дисплазия, задержка речевого развития Синдром Стиклера, тип 3, артроофтальмопатия, COL11A2 «мягкая» артропатия, нарушение слуха, тяжѐлая миопия, дегенерация сетчатки, гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса- Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен, пролабирование клапанов сердца. «Артериальный» тип заболевания является наиболее тяжелым, так как сопровождается геморрагическим синдромом, при котором возможны разрывы артерий и перфорации внутренних органов. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лѐгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена. Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться.. Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов. При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея, дисплазия тазобедренных суставов. Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах, коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели ребѐнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант преходящего буллѐзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно- доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу. Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза, одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отѐком, а другая носит название полиморфной задней, ассоциированы с мутациями в гене COL8A1 коллагена VIII типа. Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки. Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий, обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов, участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х- сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости. Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллѐзного эпидермолиза являютсядистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу. 2.5.1.2. Синдром Марфана Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина |