Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования

• Название: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
• Анкор: Мед. Генетика Горбунова
• Дата: 15.05.2023
• Размер: 1.71 Mb.
• Имя файла: med_genetika_Gorbunova.pdf
• Тип: Учебник; #1131794
• страница: 15 из 24

2.6.3. Наследственные болезни обмена
По аутосомно-рецессивному типу наследуются болезни обмена – одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных заболеваний человека. Наследственные болезни обмена обусловлены нарушением каталитической функции ферментов, участвующих в утилизации или транспорте соответствующих субстратов или выполняющих роль клеточных рецепторов. Подобные нарушения часто сопровождаются накоплением веществ, предшествующих ферментативному блоку, и дефицитом конечных продуктов реакции. Частоты наследственных болезней обмена колеблются в очень широких пределах от 1:2-3 тысячи новорожденных до 1: 10 5
-10 6
, причем для многих подобных заболеваний характерны выраженные различия по частотам встречаемости в разных этнических группах и популяциях. Как правило, наследственные болезни обмена это тяжелые состояния, клинические проявления которых очень разнообразны. Часто они включают задержку психомоторного развития, судорожный синдром, миопатию, скелетные аномалии, рецидивирующие каматозные состояния, кетоацидоз, гепатоспленомегалию, мальабсорбцию, атаксию, синдром внезапной смерти.
Выделяют следующие группы наследственных болезней обмена: нарушения обмена аминокислот – аминоацидопатии (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия, алкаптонурия, гомоцистинурия, гистидинемия, гипервалинемия, гиперлизинемия, тирозиноз и др.); углеводов – глюкозурии (галактоземия, гликогенозы, фруктозурия и др.); липидов
(гиперхолистеринемия, гиперлипидемия, ганглиозидозы, сфинголипидозы, лейкодистрофии и др.); гликозаминогликанов
(мукополисахаридозы); стероидных и глюкокортикоидных гормонов
(адреногенитальный синдром); пуринов и пиримидинов (ксантинурия, синдром Леша-Нихана и др.); билирубина (синдром Криглера-Найяра); металлов (гемахроматоз, болезни
Менкеса, Вильсона-Коновалова);

порфирина (эритропоэтическая и другие порфирии); ферментов желудочно- кишечного тракта (целиакия, синдром мальабсорбции и др.).
Представляем более подробное описание наиболее известных наследственных болезней обмена, с которыми врач может встретиться в своей повседневной практике. Знакомство с наследственными болезнями обмена необходимо еще и потому, что для некоторых из этих заболеваний проводятся биохимические скрининги среди новорожденных с целью их ранней диагностики и профилактики
2.6.3.1. Фенилкетонурия
Общими нарушениями при наследственных дефектах обмена аминокислот являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочей) и ацидоз тканей.Наиболее распространенные аминоацидопатии обусловлены дефектами метаболизма двух аминокислот – фенилаланина и тирозина. На рис. изображены биохимические превращения фенилаланина и тирозина и основные метаболические блоки на их пути (стр. 506, Иванов).
Рисунок 37. Биохимические превращения фенилаланина и тирозина
Гиперфенилаланинемии – это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемии лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов его утилизации: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани, в первую очередь, ЦНС.
Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей.
С помощью фермента фенилаланингидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин.
Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной

недостаточностью фенилаланингидроксилазы. В нашей стране исследования по фенилкетонурии впервые были проведены московским генетиком и психиатром М. Г. Блюминой в 1970-е годы. Частота фенилкетонурии составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства – 1 : 50-100 человек. В настоящее время описано еще семь более редких наследственных гиперфенилаланинемий, обусловленных мутациями в генах, кодирующих другие ферменты метаболизма фенилаланина.
В основе патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов ЦНС – дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина. Ведущим симптомом болезни является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. При рождении ребенок внешне нормален, но уже с первых недель жизни у него наблюдаются повышенная возбудимость, усиление сухожильных рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Первым неспецифическим проявлением заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.
Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико- генетическая служба, то всем новорожденным на 3-7-м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное скринирующее исследование для выявления среди них больных фенилкетонурией. Ранее в период новорожденности широко использовался микробиологический тест
Гатри и селективный мочевой скрининг на фенилкетонурию (тест
Феллинга). Для определения количества фенилаланина и тирозина в крови используют хроматографический и флюорометрический методы.

Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению фенилкетонурии среди групп детей повышенного риска. Таковыми являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях; дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов; а также братья и сестры больных фенилкетонурией.
Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутаций в гене PAH, ответственном за синтез фенилаланингидроксилазы.
При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями.
Ген PAH идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12q22-24).
Определены спектры наиболее частых мутаций в гене PAH, которые оказались разными для разных этнических групп. В странах Восточной
Европы (Польше, Белоруссии, России), где фенилкетонурия встречается с высокой частотой, мажорными являются мутации R408W (ее частота у больных достигает 60%), R158Q и др. Наличие мажорных мутаций значительно облегчает молекулярную диагностику заболевания и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования фенилкетонурии у их потомства.
Причем диагностика может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, присланной по почте из любого пункта страны. На чистый листок размером 8 на 5 см следует нанести и пропитать
1-2 пятна крови диаметром не более 0,5 см
2
, полученной из пальца больного после прокалывания кожи. Высушить полученный образец крови на воздухе, вложить в конверт, не забывая на фильтровальной бумаге с образцом высушенной крови надписать фамилию, имя, отчество и возраст

обследуемого, дату взятия крови, цель обследования и обратный адрес. Для предотвращения контаминации материала больного работать необходимо в перчатках и не накладывать один листок на другой, а разъединять их прокладкой при посылке нескольких образцов. Молекулярная диагностика мутации у больного и его родителей позволяет проводить пренатальную диагностику фенилкетонурии при последующей беременности матери уже на сроке 9/10 недель.
Лечение больных заключается в исключении из питания фенилаланина путем применения специфической безфенилаланиновой диеты. Это малобелковые продукты под названием амилофены и лечебные продукты: тетрафен (Россия), лофенак и фенил-фри (США). Не можем не отметить, что одними из первых в нашей стране диетическое лечение больных фенилкетонурией предложили и разработали в 60-е годы прошлого столетия отечественные ученые Института экспериментальной медицины РАМН в
Санкт-Петербурге член-корр. АМН СССР, профессор С. А. Нейфах (1909-
1998) и доктор медицинских наук А. М. Шапошников. Предпочтительно на спецализированной диете больному фенилкетонурией находится в течение всей жизни. После второй декады и стабилизации состояния и содержания фенилаланина в крови возможно расширение диеты.
Особую проблему представляют беременные женщины, ранее находившиеся на безфенилаланиновой диете, так называемая «материнская фенилкетонурия». Их плоду угрожает фенилаланиновая эмбриопатия, которая проявляется микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией и умственной отсталостью. У таких женщин беременность должна планироваться, и с первых дней ей необходимо соблюдать безфенилаланиновую диету.
2.6.3.2. Галактоземия
Наиболее известной наследственной болезнью углеводного обмена являются галактоземия. Заболевание впервые описано А. Ресом в 1908 году. Галактоземия 1 типа (классическая галактоземия) встречается с

частотой 1 на 15000-20000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства мутаций в гене галактоземии (GALT) – 1:270. Болезнь обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1- фосфатуридилтрансфера (Г1ФУТ). В основе патогенеза заболевания лежит избыточное накопление в результате метаболического блока галактозы и галактозо-1-фосфата. При избыточной концентрации эти метаболиты оказывают токсическое действие на ткани мозга, печени, почек и кишечника. Оно заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов и развитии септических осложнений. При очень высоком содержании галактозы она начинает метаболизироваться по побочному пути с образованием сахарного спирта – галактиола. Увеличение содержания галактиола может приводить к разрыву зонулярных волокон хрусталика и возникновению катаракт.
Клинически галактоземия проявляется в следующем: через несколько дней после первого приема молочной пищи появляются рвота, диарея, желтуха (увеличение уровня прямого билирубина), гепатомегалия, диспепсия, асцит, гипотрофия, гемолитические проявления. У большинства больных в первые месяцы жизни формируется катаракта, а также наблюдается отставание психического развития. У больных в моче выявляются галактозурия, протеинурия и аминоацидурия. Все эти симптомы прогрессируют на фоне получения ребенком женского и/или коровьего молока, содержащего галактозу.
Биохимическая диагностика заболевания базируется на измерении активности Г1ФУТ в эритроцитах. ДНК диагностика основана на определении мутаций в гене Г1ФУТ (GALT), локализованном в длинном плече хромосомы 9 (9q13). В европейской популяции наиболее частой является мутация Q188R, диагностируемая у 70% больных. Диагностику галактеземии можно проводить на доклинической стадии при биохимическом скрининге новорожденных.

При установлении диагноза галактоземии ребенка необходимо переводить на безлактозную диету – соевое молоко в сочетании с безгалактозными белковыми гидролизатами, в частности, гидролизатом казеина. Однако, в отличие от фенилкетонурии, это не всегда приводит к полному исчезновению симптомов.
2.6.3.3. Ганглиозидозы и сфинголипидозы
Наследственные болезни обмена липидов развиваются в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта и деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды – триглицериды, фосфолипиды, холестерин и свободные жирные кислоты. К болезням накопления липидов относятся, в частности, ганглиозидозы и
сфинголипидозы.
Сфинголипидозы – группа наследственных болезней, обусловленных снижением активности ферментов, обеспечивающих деградацию сфингомиелинов
– галактозидов и цереброзидов.
Сфингомиелины – сложные липиды, основным структурным элементом которых является церамид. Ганглиозиды GM2 и GA2 являются составляющими гликосфинголипидов, расположенных на внешней поверхности большинства клеточных мембран. Они особенно обильны в клетках нервной систем, где выполняют много функций, участвуя в регуляции прорастания нервных клеток, формирования межклеточных контактов и нейрональной трансмиссии. Катаболизм ганглиозидов происходит в лизосомах, где гликогидролазы деградируют их путем последовательного отделения терминальных сахаров до корового церамида.
Наследственные дефекты гидролитических ферментов являются причиной лизосомных болезней накопления, при которых промежуточные гликолипиды накапливаются в лизосомах.
Три нозологические формы болезней накопления ганглиозида GM2 связаны с дисфункцией гексозаминидазной активности - болезнь Тея-Сакса
(амавротическая идиотия), болезнь Зандхоффа и ювенильный ганглиозидоз
GM2 AB типа. Два фермента непосредственно участвуют в реализации этой

активности - гексозаминидаза А и B. Кроме того, для взаимодействия липидных субстратов и водорастворимой гидролазы необходимо присутствие активирующего фактора. Таким образом, для стимуляции гексозаминидазной активности по отношению к GM2- и GA2-ганглиозидам требуется, по крайней мере, еще один активирующий белок. Каждый из компонентов гексозаминидазы является гетеро- или гомополимером, состоящим из одной или двух полипептидных субьединиц - альфа и бета, кодируемых двумя разными генами - HEXA и HEXB, локализованными в хромосомах 15 и 5, соответственно. Альфа и бета цепи гексозаминидазы имеют сходную структуру. Гексозаминидаза А имеет структуру (альфа-бета)
2, гексозаминидаза B является гомополимером, состоящим только из бета- цепей. При отсутствии бета-субьединиц увеличивается полимеризация альфа-цепей с образованием гексозаминидазы S, в норме также присутствующей в плазме крови и имеющей, по-видимому, структуру
(альфа) 6. При болезни Тея-Сакса отсутствует или резко снижен компонент
А гексозаминидазы, и это снижение обусловлено мутациями в гене альфа цепи – HEXA. При этом компонент B присутствует. Поэтому данную форму ганглиозидоза GM2 обозначают, как вариант B. Болезнь Зандхоффа связана с мутациями в гене бета цепи гексозаминидазы – HEXB, и в этих случаях, как правило, отсутствует или снижена активность обоих компонентов фермента
– A и B, так называемый, нулевой вариант ганглиозидоза GM2. При варианте
AB - ювенильном ганглиозидозе GM2, все компоненты гексозаминидазы присутствуют, но отсутствует или дефектен активирующий фактор вследствие мутаций в соответствующем гене – GM2A
GM-2-ганглиозидоз I-го типа или болезнь Тея-Сакса – прогрессирующее нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, в большинстве случаев заканчивающееся летальным исходом в возрасте от 2 до 3 лет.
Заболевание дебютирует, как правило, в конце первого полугодия жизни.
Ребенок, ранее развивавшийся нормально, утрачивает приобретенные навыки, интерес к окружающему, контакт с близкими, не может

фиксировать взгляд, следить за предметами. На глазном дне довольно рано обнаруживается симптом "вишневой косточки" за счет отложения ганглиозидов в макулярной области сетчатки глаза с последующим развитием атрофии зрительных нервов и слепоты. Параллельно развиваются парезы и параличи, грубо нарушается психическое развитие ребенка. Для больных характерна повышенная реакция на звуковые раздражения, отмечаются судороги, преимущественно тонического характера. Витальный прогноз крайне неблагоприятен. Смерть наступает обычно через 1,5-2 года после начала заболевания на фоне кахексии и децеребрационной ригидности. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление
Gm2-ганглиозидов.
Наряду с классическим младенческим вариантом болезни Тея-Сакса,
GM-2-ганглиозидоз I-го типавключает ювенильные формы, при которых болезнь дебютирует в возрасте 5 лет, а смерть наступает до 15 лет. Среди ювенильных форм выделяют вариант В1. Описаны более редкие взрослые формы GM-2-ганглиозидоза I-го типас поздней фенотипической манифестацией и медленным течением, а также очень мягкий, так называемый псевдо AB вариант заболевания. Все формы ганглиозидоза GM2 первого типа обусловлены наследственной недостаточностью альфа цепи гексозаминидазы А. При этом тяжесть течения заболевания коррелирует с уровнем остаточной активности гексозаминидазы А. При классической болезни Тея-Сакса эта активность составляет 0.1% по отношению к норме, при более поздних ювенильных формах - 0.5%, взрослые формы ганглиозидоза GM2 характеризуются 2-4% остаточной активности гексозаминидазы А, и при достижении этого показателя 11-20% клинические симптомы заболевания отсутствуют или очень стерты – псевдо AB вариант.
Вариант B1 характеризуется нормальной каталитической активностью гексозаминидазы А по отношению к некоторым искусственным субстратам и дефектной активностью по отношению к естественным субстратам.

Наибольшая частота болезни Тея-Сакса – 1 на 3000 рождений – наблюдается среди евреев восточно-европейского происхождения. В других этнических группах и популяциях распространенность заболевания на два порядка ниже и обычно не превышает 1 на 300 000. Такие значительные различия по частоте заболевания не могут быть связаны только с «эффектом основателя». Для объяснения наблюдаемой популяционной изменчивости привлекаются такие факторы, как генетический дрейф, селективное преимущество гетерозигот, характер миграции, социальные и религиозные особенности евреев ашкенази, обусловливающие неслучайный характер образования супружеских пар.
В основе патогенеза болезни Зандхоффа лежит дефицит бета- гексозаминидазы А и В. Клинически заболевание протекает сходно с амавротической идиотией Тея-Сакса. Заболевание дебютирует в первом полугодии жизни. В клинической картине доминирует регресс моторных навыков и психических функций. У больных отмечается вторичная микроцефалия, мышечная гипотония. При осмотре глазного дна выявляется симптом "вишневой косточки". Заболевание протекает прогредиентно.
Больные погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. В тканях мозга и внутренних органах отмечается накопление Gm2-ганглиозидов. Все варианты ганглиозидоза GM2 второго типа обусловлены наследственной недостаточностью бета цепи гексозаминидазы. При этом у больных остаточная активность фермента в сыворотке крови, как правило, не превышает 5%. Наряду с классическим вариантом болезни Зандхоффа, описаны редкие ювенильные и даже взрослые формы заболевания, при которых активность гексозаминидазы достигает 20-40% по сравнению с нормой. Несмотря на большое сходство между ганглиозидозом GM2 первого и второго типа по общей клинической и патологической картине, болезнь
Зандхоффа хорошо диагностируется по особенностям каталитической гексозаминидазной активности и по наличию у больных гепатоспленомегалии. Болезнь Зандхоффа относится к числу редких

аутосомно-рецессивных заболеваний.
Частота больных среди новорожденных, обычно, не превышает 1:300 000 и евреи-ашкенази не являются в этом смысле исключением.
К сфинголипидозам относятся болезни Ниманна-Пика и Гоше. Болезнь
Ниманна-Пика или сфингомиелиновый липидоз относится к числу редких аутосомно-рецессивных заболеваний. Однако, в некоторых этнических группах и генетических изолятах частота этого заболевания достаточно велика. Так, 40% всех случаев заболевания встречается среди евреев- ашкенази. Некоторые формы заболевания специфическим образом распространены на севере Африки, во Франции, в Шотландии и в Канаде.
Основным диагностическим признаком болезни является накопление липидов, главным образом, сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных и других типах клеток по всему телу. Часто накопление сфингомиелина ведет к избирательной гибели клеток, особенно чувствительны к этому дефекту клетки центральной нервной системы. Характерными симптомами являются гепатоспленомегалия, задержка физического и умственного развития и серьезные неврологические расстройства. Различают 5 форм болезни.
Детские формы: классическая острая нейронопатия – тип А, и хроническая висцеральная – тип B; ювенильные: хроническая нейронопатия – тип C, и
Нова-Шотландский вариант – тип D; взрослая не нейронопатическая форма
– тип E.
Первичный биохимический дефект при детской форме болезни
Ниманна-Пика (типы A и B) – отсутствие активности лизосомной сфингомиелиназы, катализирующей расщепление сфингомиелина до фосфорилхолина и церамида. У 85% пациентов типа А симптомы развиваются к 6 месяцам, смерть наступает в возрасте до 3 лет. У пациентов типа B, как правило, отсутствует неврологическая симптоматика, несмотря на массивные висцеральные включения. У пациентов группы С первые неврологические симптомы развиваются между 2 и 4 годами, болезнь прогрессирует медленнее. Типичными являются спастичность и параличи,

особенно миоклонические конвульсии. Первичный биохимический дефект при типе С болезни Ниманна-Пика связан с клеточным транспортом и/или процессингом свободного холестерина, следствием чего является нарушение его эстерификации и внутриклеточное накопление неэстерифицированного холестерина.
В основе болезни Гоше или гликосфинголипидоза лежит нарушение катаболизма глюкоцереброзидов, вследствие дефицита глюкоцереброзидазы.
С клинической точки зрения, в зависимости от дебюта и преобладания той или иной симптоматики выделяют три формы глюкоцереброзидного липидоза - I, II и III.
Хроническая взрослая форма I-го типа, составляющая 80% от всех ворм заболевания характеризуется гепатоспленомегалией, анемией, тромбоцитопенией, асептическими некрозами костей, переломами, аномальной пигментацией лица, шеи, рук. Описаны случаи первичной диагностики болезни Гоше III-го типа в старческом возрасте. Эта форма заболевания особенно часто встречается среди евреев-ашкенази. В США две трети всех больных приходятся на евреев восточно-европейского происхождения. Считается, что болезнь Гоше наиболее частое моногенное заболевание среди представителей данной этнической группы. Частота гетерозигот среди американских евреев достигает 1:13 (7.7%) и несколько ниже в Израиле – по оценкам разных авторов от 4% до 4.6%. Все типы болезни
Гоше характеризуется варьирующим дебютом.
Гепатоспленомегалия, обычно, предшествует неврологическим нарушениям, причем в некоторых случаях селезенка достигает гигантских размеров. Затем развиваются атаксия, спастическая параплегия, большие и/или психомоторные припадки и умственная отсталость.
Ведущими чертами II-го ювенильного типа, встречающегося с частотой
5%, являются гематологические аномалии с гиперспленизмом, ломкостью костей и пигментацией кожи. В ряде случаев диагноз может быть поставлен в первую неделю жизни. Наблюдаются также неврологические расстройства:

экстрапирамидные нарушения, судороги, изменение поведения, прогрессирующая деменция. При микроскопическом исследовании костного мозга, паренхиматозных органов (селезенка, печень, легкие, почки) обнаруживаются клетки Гоше: крупные, лишенные вакуолей клетки с накопленным цереброзидом. Указанные изменения обнаруживаются и в нейронах мозга.
Характерными чертами острой детской церебральной болезни Гоше III типа (15%) с дебютом заболевания в первом полугодии жизни являются увеличенный живот вследствие гепатоспленомегалии в сочетании с неврологическими нарушениями. Смерть, обычно, наступает в возрасте до одного года от дыхательных расстройств в результате аспирационных бронхопневмоний.
Все типы болезни Гоше обусловлены наследственной недостаточностью глюкоцереброзидазы – фермента, участвующего в расщеплении глобозида, важного липидного компонента красных кровяных клеток. При всех типах болезни
Гоше содержание иммунологически идентичных форм глюкоцереброзидазы в селезенке, примерно, одинаково, в то время как каталитическая активность фермента при взрослых нецеребральных формах составляет около 15%, а при неврологических формах типа II и III - только 2-
3% от нормального уровня.
Для лечения больных с болезнью Гоше применяется препарат церизим.
Чем раньше начато лечение, тем с большей вероятностью можно предотвратить развитие заболевания и инвалидизацию больных.
2.6.3.4. Мукополисахаридозы
Другим примером лизосомных болезней накопления являются мукополисахаридозы – обширная группа аутосомно-рецессивных болезней, обусловленных мутациями в генах лизосомных ферментов, участвующих в деградации гликозаминогликанов (или мукополисахаридов). Впервые заболевание этой группы было описано в 1917 году Гурлером. Вследствие недостаточности этих лизосомных ферментов во многих органах и системах

больных происходит накопление избыточного количества частично деградированных гликозаминогликанов.
Гликозаминогликаны это углеводные структуры, ковалентно связанные с протеогликанами – основными после коллагенов белковыми компонентами соединительной ткани, на долю которых приходится до 30% ее сухой массы.
Гликозаминогликаны различаются по типам и протяженности, их количество также различно в разных протеогликанах.
В качестве примера, более подробно остановимся на мукополисахаридозе I типа, включающем синдромы Гурлера, Шейе и
Гурлера/Шейе. Все три заболеванияобусловлены мутациями в гене альфа-L- идуронидазы (IDUA), гидролизующей терминальные остатки альфа-L- идуроновой кислоты дерматан- и гепаран-сульфата. Синдром Гурлера является наиболее тяжелой формой мукополисахаридоза I. Типичны гротескные черты лица, помутнение роговицы, умственная отсталость, грыжи, множественный дизостоз, тугоподвижность суставов и гепатоспленомегалия. Характерные клинические проявления дебютируют уже в первые месяцы жизни пациента.
Синдром Шейе характеризуется тугоподвижностью суставов, помутнением роговицы, наиболее выраженным в периферических отделах, аномалией развития аортального клапана и практически сохранным интеллектом. Клинические проявления синдрома Шейе настолько умеренны, что, порой, диагноз выставляется достаточно поздно, в большинстве случаев между 10 и 20 годами. Типичный фенотип формируется, обычно, после 5- летнего возраста. Прогноз для жизни благоприятный.
Клинические особенности синдрома Гурлера-Шейе включают нанизм, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, пупочную грыжу, множественный скелетный дизостоз, гепатоспленомегалию и умеренную олигофрению. Полные фенотипические проявления формируются от 3 до 8 лет. Прогноз для жизни удовлетворительный, больные доживают до взрослого возраста.

Спектр мутаций в гене альфа-L-идуронидазы у больных ссиндромами
Гурлера и Шейе существенно различается. В первом случае чаще всего идентифицируют нонсенс-мутации, две из которых - W402X и Q70X, являются мажорными. Частота первой среди больных превышает 30%, частота второй мутации достигает 15%. Вместе эти две мутации составляют около половины всех известных мутантных аллелей гена IDUA. Кроме того, при этом заболевании зарегистрированы другие нонсенс-мутации и делеции со сдвигом рамки считывания. В гомозиготном состоянии эти мутации встречаются у пациентов с самыми тяжелыми клиническими формами заболевания и, как правило, они приводят к полному отсутствию активности альфа-L-идуронидазы.
Тяжелые мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции, в компаунде с мутациями других типов могут присутствовать у пациентов с самыми различными формами мукополисахаридоза
I.
Первой специфической мутацией, идентифицированной у пациента с типичной клиникой синдрома Шейе, является G-T-замена в интроне 5 гена IDUA, создающая дополнительный сайт сплайсинга, в результате чего происходит инсерция дополнительных пяти нуклеотидов в специфическую мРНК. Подобное нарушение совместимо с образованием небольшого числа функционально активных мРНК, при этом полного блока синтеза альфа-L-идуронидазы не происходит. Поэтому даже в компаунде с мутациями нонсенс-типа этот дефект сплайсинга реализуется в виде синдрома Шейе. Кроме этого мутантного аллеля у пациентов с синдромом Шейе идентифицировано несколько миссенс-мутаций в гене
IDUA. Таким образом, синдромы Гурлера и Шейе представляют собой классический пример фенотипического разнообразия, обусловленного существованием аллельных серий.
2.6.3.5. Адреногенитальный синдром
Примером наследственного нарушения обмена стероидных и глюкокортикоидных гормонов являетсяадреногенитальный синдромили врожденная гиперлазия надпочечников.Заболевание впервые описано в 1886

году J. Phillips. Частота адреногенитального синдрома по данным разных авторов составляет 1 на 5000 – 15000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1 на 20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании. При адреногенитальном синдроме наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. В настоящее время описано 5 клинических вариантов адреногенитального синдрома – рис. 38.
Рисунок
38.
Метаболизм стероидов и генетические варианты адреногенитального синдрома
Около 90% всех случаев заболевания относится к дефициту ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников – 21-гидроксилазы, обусловленному мутациями в гене CYP21A2 (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы – СД21-Г). В редких случаях у больных идентифицированы мутации в генах, кодирующих другие ферменты биосинтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипролина в 11-дезоксикортизол (11-
ДОК).
Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов.
Подобные дефекты гормонального метаболизма приводят, прежде всего, к нарушениям развития в области половой сферы. Заболевание характеризуется значительной клинической гетерогенностью. Классические варианты делятся на тяжелую сольтеряющую и более легкую простую

вирильную формы. В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена в виде гипонатриемии и гиперкалиемии, которые у новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к летальным сольтеряющим кризам. Нарушения солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного фермента. При простой форме заболевания, которая клинически проявляется в виде изолированной вирилизации наружных половых органов, не наблюдается грубых нарушений гормонального метаболизма, так как происходит компенсация частичной недостаточности
21-гидроксилазы. Неклассические или взрослые варианты включают различные нарушения полового созревания в подростковом или пубертатном возрасте в виде гирсутизма, акне, аменореи, бесплодия. В некоторых случаях подобные патологические состояния у больных женщин развиваются после рождения ребенка. Выделяют также позднюю неклассическую и латентную бессимптомную формы заболевания.
Первая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек – гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.
При сольтеряющей форме кроме вышеуказанных симптомов уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов

с цианозом и бледностью, потливостью, потеря сознания, иногда судороги.
Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.
При третьей поздней неклинической форме у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации), до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков - ускорение костного возраста с ранним закрытием ростовых зон, преждевременное оволосение лобковой области. Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола, включая 17-гидрооксипролин.
Ген CYP21A2 расположен в коротком плече хромосомы 6 (6p21.3) в области локализации HLA-генов класса III. Эта область отличается высокими рекомбиногенной и мутагенной активностями.
В частности, в непосредственной близости от гена CYP21A2 расположен псевдоген
CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутаций. Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных адрено-генитальным синдромом хорошо изучен. Широкое распространение в разных популяциях имеют крупные делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1P. При различных классических вариантах адреногенитального синдрома – сольтеряющей и простой – выявляются разные мажорные мутации. В первом случае самой частой является делеция всего гена (delA2), присутствующая почти у половины отечественных больных, в то время как во втором случае

на первое место выступает сплайсинговая мутация (28%). Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников мутации идентифицируются примерно в 10% хромосом больных. Интересно отметить, что у больных адреногенитальным синдромом идентифицированы два типа химерных конструкций между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, причем одна из них является полиморфной, так как ее частота в отечественной популяции достигает 6%. Но еще выше – около 15% – эта частота оказывается среди больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников, подтвержденной биохимическим тестированием. При этом общая частота двух «химерных» конструкций в хромосомах этой группы больных составляет 25%.
Еще более высокая частота полиморфной «химерной» конструкции обнаруживается в хромосомах женщин с идиопатической андрогенизацией –
28,5%, а суммарная частота обеих «химерных» конструкций в хромосомах этих больных составляет 38%, что, безусловно, указывает на ассоциацию этого состояния с присутствием гетерозиготных «химерных» конструкций между геном CYP21А2 и псевдогеном CYP21A1P.
Во многих медико-генетических центрах страны проводится скрининг среди новорожденных для раннего выявления больных адреногенитальным синдромом (глава 2.9.3). При всех формах адреногенитального синдрома применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания – симптоматическая терапия.
2.6.3.6. Гепатолентикулярная дегенерация
Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона-Коновалова) относится к классу аутосомно-рецессивных болезней обмена металлов.Впервые болезнь была описана в 1912 году английским невропатологом С. А. К. Вильсоном. Распространенность заболевания по данным разных авторов составляет от 0,6 до 3 больных на
100000 населения, частота гетерозиготного носительства равна 1:200.

Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь- транспортирующих АТФаз P-типа – Atp7b. Таким образом, в основе патогенеза гепатолентикулярной дегенерации лежит нарушение транспорта и метаболизма меди, которая не утилизируется тканями организма, а накапливается в токсических концентрациях, главным образом, в печени, головном мозге, почках. Специфическая окислительная способность меди используется при нормальном функционировании около 30 различных белков, включая электрон-транспортирующие ферменты. Вследствие нарушения гомеостаза меди эта же окислительная способность может индуцировать продукцию высоко активных свободных радикалов, представляющих большую угрозу для клеток.
Наиболее медетропными органами являются печень и подкорковые экстрапирамидные структуры головного мозга. Поэтому ведущими клиническими проявлениями гепатолентикулярной дегенерации являются нарушения функциональной способности печени
(вильсоновский хронический гепатит) и экстрапирамидная подкорковая недостаточность, что выражается в варьирующих по степени тяжести гиперкинезах и мышечной экстрапирамидной ригидности. Характер соматических и неврологических клинических проявлений и последовательность их развития обусловливают форму гепатолентикулярной дегенерации, тяжесть и прогноз течения болезни. По стадиям гепатолентикулярную дегенерацию можно разделить на преклиническую и клиническую: печеночную и/или преневрологическую и неврологическую. При гепатолентикулярной дегенерации первично в различной степени поражается функция печени. Н. В. Коновалов (1960) выделил 5 форм заболевания: абдоминальную (печеночную), ригидно- аритмогиперкинетическую
(раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую. При последних 4-х формах вильсоновский гепатит может протекать латентно, то есть без видимых клинических признаков поражения печени. Манифестация висцеральных проявлений гепатолентикулярной дегенерации наблюдается у больных в

возрасте 12 +/- 8 лет и неврологических – в возрасте 23 +/- 6 лет.
Характерным только для гепатолентикулярной дегенерации является сочетание наличия медных роговичных колец Кайзера-Флейшера с резким снижением уровня в сыворотке крови церулоплазмина (ЦП) – основного медьсодержащего альфа2-гликопротеина, синтезируемого, главным образом, в печени. У позвоночных от 90% до 95% плазменной меди связано именно с этим белком. Кроме медь-транспортирующих функций церулоплазмин обладает оксидазной активностью по отношению к железу и ароматическим аминам, а также супероксиддизмутазной активностью.
По нашему опыту кольца Кайзера-Флейшера формируются у больных, в среднем, к 18-20 годам. У детей в периоде преклинической стадии вокруг радужки глаз при осмотре ее через щелевую лампу или еще нет никаких пигментных элементов или регистрируются отдельные пигментные вкрапления. Уровень ЦП в крови в норме равен 300-400 мг/л, что устанавливается примерно к 2-х летнему возрасту. До этого времени уровень
ЦП низкий, и это необходимо учитывать при диагностике гепатолентикулярной дегенерации у детей. В детском возрасте диагноз гепатолентикулярной дегенерации можно ставить по высокому содержанию меди в образце печени, полученном методом биопсии. В любом возрасте возможна молекулярно-генетическая диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Идентификация мутаций в семье больного позволяет проводить пренатальную диагностику гепатолентикулярной дегенерации при последующих беременностях.
Гепатолентикулярную дегенерацию необходимо выявлять в преклинической и/или преневрологической стадии среди сибсов больного, среди больных юношеского возраста с диагнозом хронический гепатит при отрицательных вирусологических тестах, у больных до 35-40 лет с диагнозом гиперкинетическая форма рассеянного склероза и постэнцефалитический паркинсонизм, а также среди пациентов с различными формами экстрапирамидной подкорковой недостаточности.

Ген ATP7B, мутантный при гепатолентикулярной дегенерации, был независимо открыт в 1993 г. сразу в нескольких лабораториях США.
Предполагается, что основные функции продукта гена ATP7B (Atp7b) ассоциированы с инкорпорацией меди в апо-церулоплазмин и выведением ее избытка в желчные пути
Различные мутации в гене ATP7B могут в разной степени затрагивать каждую из этих функций, и это в определенной степени объясняет наблюдаемый клинический полиморфизм заболевания.
Однако и другие неизвестные пока факторы могут влиять на характер течения гепатолентикулярной дегенерации, так как описаны семьи, в которых больные, имеющие одинаковые мутации, отличались как по дебюту заболевания, так и по его клиническим проявлениям. В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций в гене АТР7В, причем различные этнические группы и популяции существенно различаются по спектру этих мутаций. Чаще всего встречаются миссенс-мутации, среди которых мутация
His1069Gln – замещение гистидина на глютамин в 1069 положении белка – является наиболее распространенной. Частота этой мутации в центральной
Европе составляет 30-40%, в то время как в странах Восточной Европы она достигает 40-60%
Более чем у 60% больных славянского происхождения эта мутация присутствует либо в гомозиготном, либо в гетерозиготном состоянии. Таким образом, высокая диагностическая значимость мутации
His1069Gln для отечественных больных гепатолентикулярной дегенерацией совершенно очевидна.
Лечение больных комплексное и состоит их двух компонентов. Первый
– применение препаратов, способствующих нормальному обмену меди; второй – проведение мероприятий по стабилизации функциональной способности печени, симптоматическая терапия поражения головного мозга.
Первая задача выполняется с помощью пеницилламина и его аналогов
(купренил, металкаптаза и др.), обладающих хелатным (связывающим) действием по отношению к солям меди. Препарат снижает уровень пиридоксина, вызывая дефицит этого витамина. Побочным действием этого

дефицита может быть появление экстрапирамидной симптоматики. Поэтому при назначении пеницилламина непременно рекомендуется назначение пиридоксина. У отдельных больных пеницилламин вызывает лейкопению и тробцитопению, кровоизлияние в легкие и почки, аллергодерматит.
Протектором поступления солей меди через кишечник с пищей являются соли цинка, которые применяются у больных гепатолентикулярной дегенерацией, как с профилактической, так и с лечебной целью (порошок сульфата цинка по 150 мг по 2-3 раза в день, обязательно запивать молоком).
Мы убеждены, что больные гепатолентикулярной дегенерацией должны наблюдаться невропатологом совместно с гепатологом, так как второй компонент заключается в применении всего арсенала средств, направленных на осуществление оптимальной функциональной способности печени. При выполнении адекватной терапии в 85% случаев можно достигнуть положительных результатов. Больные из состояния соответствующего I-II групп инвалидности переводятся на III группу. При лечении больных в преклинической стадии можно предотвратить манифестацию гепатолентикулярной дегенерации.
На рис. представлена родословная семьи с гепатолентикулярной дегенерацией.
Мутации в гене АТР7A, кодирующем другую родственную медь- транспортирующую АТФазу P-типа – Atp7a, являются причиной развития редкого Х-сцепленного рецессивного заболевания, также обусловленного нарушением транспорта меди – болезни Менкеса. Клинические особенности болезни Менкеса определяются дефицитом меди, возникающим вследствие ее аномального транспорта из клеток тонкого кишечника в клетки, вовлеченные в синтез медь-зависимых белков. Первые симптомы заболевания появляются уже в периоде новорожденности в виде нарушения терморегуляции – гипотермии, транзиторной желтухи, плохой прибавки массы тела. В последующем быстро появляются приступы судорог, устойчивых к антиконвульсантной терапии. Изменения со стороны

центральной нервной системы характеризуются прогрессирующей деменцией в сочетании со спастическими параличами. Витальный прогноз крайне неблагоприятен: дети погибают, как правило, в возрасте до 3 лет. При паталогоанатомических исследованиях обнаруживают атрофию тканей мозга, расширение желудочков, очаги дегенерации, деструкцию паренхимы, глиоз. Высокоинформативным клиническим симптомом, позволяющим заподозрить болезнь Менкеса, является состояние волосистой части головы.
Волосы в типичном случае редкие, ломкие, скрученные (закрученные вдоль продольной оси), нередко светлые. Аллельным вариантом болезни Менкеса является Х-сцепленная форма cutis laxa, называемая также синдромом
затылочного рога.
Долгое время обсуждалась гипотеза о причастности к болезни
Вильсона-Коновалова мутаций в гене церулоплазмина – CP. Однако оказалось, что мутации в гене CP, сопровождающиеся полной или частичной ацерулоплазминемией, связаны с другим аутосомно-рецессивным заболеванием – системным гемосидерозом. Болезнь характеризуется острой прогрессирующей деменцией, дебютирующей в среднем или пожилом возрасте, в сочетании с диабетом, экстрапирамидными нарушениями и пигментной дегенерацией сетчатки. Патология развивается вследствие накопления высоких концентраций железа во многих органах, но больше всего в тканях мозга, печени, поджелудочной железы. При этом концентрация свободной меди в сыворотке крови и в других органах сохраняется в пределах нормы. Таким образом, ацерулоплазминемия относится к классу наследственных болезней метаболизма железа.
Не все наследственные болезни обмена наследуются по аутосомно- рецессивному типу. Мутантные гены некоторых из них локализованы в Х- хромосоме, и они наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.