Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
Глава 2.7.Сцепленные с полом заболевания При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в Х- хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание с вероятностью 100% передается только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому. Вероятность передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет 50%, причем болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном. Гораздо чаще Х-сцепленные заболевания наследуются по рецессивному типу. Отличительным свойством рецессивных Х-сцепленных заболеваний является то, что в семье болеют мужчины, а мутантный аллель они наследуют от своей здоровой гетерозиготной матери. Такие матери могут иметь больных братьев. Больные мужчины могут передавать свое заболевание только через поколение и только внукам (но не внучкам) через свою здоровую, но гетерозиготную дочь. Таким образом, если проследить в родословной наследование по мужской линии рецессивного Х-сцепленного заболевания, то получится что-то вроде «хода шахматного коня». Высока вероятность присутствия Х-сцепленного рецессивного заболевания у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера (45,Х0). Так как они имеют только одну Х-хромосому, то вероятность этого события равна частоте гетерозиготного носительства соответствующей мутации в популяции Очень редко больными могут быть гомозиготные женщины, унаследовавшие одну из гомологичных мутаций от матери, а вторую либо от больного отца, либо от здорового отца, у которого мутация возникла de novo. Не менее экзотической является ситуация, когда больными оказываются гетерозиготные женщины, у которых второй гомолог мутантного гена разрушен в результате транслокации или иной хромосомной перестройки, точка разрыва которой в Х-хромосоме локализована в области мутантного гена. Но подчеркнем еще раз, при Х-сцепленном рецессивном наследовании в подавляющем большинстве случаев болеют только мужчины. 2.7.1. Фосфатдибет К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится витамин Д-резистентный рахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет, синдром Олбрайта-Баттлера-Блюмберга), частота которого в среднем составляет 1 : 20 000 детского населения. Ген фосфатдиабета PEX-ген локализован в Х-хромосоме (Хр22.2). В результате мутаций в этом гене возникает дефицит белков, регулирующих транспорт кальцияи фосфора в почечных канальцах и, возможно, в кишечнике с развитием гипофосфатемии и в части случаев гиперфосфатурии. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена приводит к деминерализации костей, развитию рахитоподобных деформаций скелета и задержке роста. Болезнь чаще всего дебютирует на 2-3-м году жизни, однако, в некоторых случаях первые ее симптомы могут манифестировать как на 1-м году жизни ребенка, так и в возрасте 7-8 лет. Основными клиническими симптомы фосфатдиабета являются непропорционально маленький рост, деформации нижних конечностей, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипофосфатурия при нормальном выделении кальция в моче. Для диагностики заболевания очень важное значение имеют данные родословной: наличие фосфадиабета у кого-либо из родителей больного или родственников по отцовской или материнской линии. При рентгенографии трубчатых костей конечностей наиболее выраженные изменения наблюдаются в эпифизах нижних конечностей, концы костей расширены, слабо очерчены, часто имеют бокаловидные углубления, в грубо искривленных диафизах зоны остеопороза чередуются с зонами остеосклероза, ядра окостенения эпифизов развиваются нормально. Для лечения больных применяются высокие дозы витамина Д и его синтетические аналоги. 2.7.2. Гемофилия А и В Наиболее известными Х-сцепленными рецессивными заболеваниями являются гемофилии А и В. В основе развития гемофилии А лежат наследственные дефекты, затрагивающие фактор VIII свертывания крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор. Оба гена, кодирующие факторы VIII и IX (F8C и F9), локализованы в длинном плече Х-хромосомы в областях Хq28 и Хq27.1-2 соответственно. Известно, что при гемофилии наблюдается нарушение свертывания крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин – носителей мутаций в одном из генов гемофилии (так называемых «кондукторов») в отдельных случаях также наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных, длительных кровотечениях во время родов. Это обстоятельство необходимо учитывать акушерам-гинекологам при работе с женщинами- носителями мутантных аллелей в любом из генов гемофилииА или В. У девочки заболевание с обсуждаемым типом наследования может быть в двух случаях. Первый – в том случае, если она имеет кариотип 45,Х, что бывает при синдроме Шерешевского-Тернера, и эта единственная половая хромосома может оказаться мутантной по одному из генов гемофилии. Не менее экзотической является вторая ситуация, когда мать больной девочки является носителем гена гемофилии, отец же – болен гемофилией. Подобные случаи описаны в литературе, хотя на практике они встречаются крайне редко. Чаще всего больные мальчики с вероятностью 50% рождаются у женщины, несущей мутацию в любом из генов гемофилии в гетерозиготном состоянии. Дочери такой женщины при здоровом муже всегда здоровы, но с вероятностью 25% могут оказаться, подобно матери, носителями патологической мутации. Частота гемофилии А составляет 1 : 2500 новорожденных мальчиков, гемофилия В встречается в 10 раз реже гемофилии А. Изолированные случаи гемофилии А составляют 30%, остальные 70% это семейные варианты. Показано, что мутации в гене F8С возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в оогенезе. Это значит, что более чем в 80% спорадических случаев мать больного ребенка является носителем мутации, возникшей de novo в зародышевых клетках ее отца. Кроме того, около 14% матерей, не являющихся носителями мутации, могут быть соматическими или гонадными мозаиками, и вероятность повторного рождения больного ребенка у них также повышена. В настоящее время возможна пренатальная диагностика гемофилии А и В. Около 10% всех идентифицированных мутаций в гене F8С – делеции одного или нескольких смежных нуклеотидов. Остальные мутации точковые – миссенс- или нонсенс-типа. В гене F8С зарегистрировано несколько случаев инсерционного мутагенеза, связанных с перемещением одного из мобильных элементов. Ранее мы уже писали о том, что в 22 интроне гена F8С локализованы два других гена F8А и F8В («ген в гене»), продукты которых функционально не связаны с фактором VIII свертывания крови. Для одного из этих генов – F8А – имеется копия, расположенная в противоположной ориентации недалеко от 5’-конца гена F8С. Такая организация этого района генома является причиной повышенной частоты возникновения хромосомных перестроек и, в частности, инверсий, которые полностью инактивируют ген F8С. Подобные инверсии обнаруживаются у 45% больных с тяжелыми формами гемофилии А. Гемофилия В обусловлена наследственным дефектным IX фактора – компонента средней фазы внутреннего каскада свертывания крови. В плазме крови фактор IX находится в виде гетеродимера, состоящего из двух полипептидных цепей (легкой и тяжелой), ковалентно связанных между собой одним дисульфидным мостиком. Фактор IX циркулирует в виде неактивной формы до тех пор, пока не произойдет протеолетическое высвобождение его активирующего пептида. После этого фактор IX принимает конформацию активной сериновой протеазы. Его роль в свертывании крови связана с активацией фактора X посредством взаимодействия с ионами кальция, фосфолипидами мембраны и фактором VIII. Для гена F9 также характерна высокая частота возникновения мутаций (4х10 –6 за поколение), причем мутации значительно чаще возникают в мужских половых клетках, чем женских. Считается, что вероятность получения больным ребенком мутации, возникшей de novo, от отца в 11 раз выше, чем от матери. При этом с возрастом вероятность возникновения новой мутаций в гене F9 у отца повышается. По разным оценкам считается, что в спорадических случаях вероятность гетерозиготного носительства мутации у матери составляет 80%. В 40% случаев при тяжелых формах гемофилии В у больных обнаруживаются делеции в гене F9 различной протяженности. Точковые мутации в промоторной области гена связаны с более легкими формами заболевания, такими, например, как Лейдоновская гемофилия, при которой у больных к возрасту половой зрелости наступает улучшение многих клинических показателей, и, в частности, исчезает кровоточащий диатез. 2.7.3. Миодистрофия Дюшенна/Беккера Другим известным примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является прогрессирующая псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера. Первый вариант заболевания, подробно описанный Г. Дюшенном в 1868 году, представляет собой одну из наиболее частых и злокачественных форм нервно-мышечной патологии детского возраста. Частота заболевания составляет 1 на 3-5 тысяч новорожденных мальчиков. В 1955 году П. Беккер описал более мягкий вариант Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии, встречающийся с частотой 1 на 20- 25 тысяч лиц мужского пола. В течение долгого времени шли дискуссии о том, являются эти заболевания одной или разными нозологическими формами. В настоящее время убедительно доказано, что это одно заболевание, обусловленное разными мутациями в одном и том же гене миодистрофии Дюшенна – DMD. Первые признаки миодистрофии Дюшенна появляются в возрасте 2 – 7 лет. Для большинства больных характерна задержка раннего моторного развития. При начале ходьбы (в возрасте 14 месяцев и старше) отмечаются частые падения, неловкость в движениях, быстрая утомляемость. Рано развивается рестракция ахилловых сухожилий – ходьба на носках. Постепенно походка становится переваливающейся, затем появляются затруднения при подъеме по лестнице, вставании из положения на корточках, ходьбе. Развивается псевдогипертрофия преимущественно икроножных и дельтовидных мышц, создающая ложное впечатление атлетического телосложения. Затем псевдогипертрофия трансформируется в гипотрофию. Патологический процесс носит восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. По мере развития заболевания возникают вторичные деформации позвоночника (поясничный гиперлордоз, кифоз, сколиоз), грудной клетки, которая становится седловидной или килевидной, стоп. Формируются «осиная талия», крыловидные лопатки, симптом «свободных надплечий». Постепенно развиваются обездвиженность, рестракции сухожилий, контрактуры суставов. Вместе с уменьшением массы мышц угнетаются рефлексы. Сопутствующим признаком заболевания является кардиомиопатия, которая проявляется в виде гипертрофии левого желудочка и аритмии. Примерно у четверти больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Больные сохраняют способность к ходьбе до 10-12- летнего возраста, после чего передвигаются только с помощью инвалидной коляски. Основной причиной летального исхода в возрасте до 20-25 лет являются интеркуррентные инфекции, которые больной не в силах перенести из-за включения в патологический процесс дыхательной мускулатуры. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера дебютирует обычно во второй декаде жизни с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Одним из ранних симптомов, проявляющихся у значительного числа больных, являются болезненные мышечные спазмы. Симптомы мышечной дистрофии при двух формах заболевания носят сходный характер, но при форме Беккера выражены значительно слабее. Гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. Болезнь носит медленно прогрессирующий характер, инвалидизация наступает чаще всего после 40 лет. При этом интеллект, как правило, сохранен. Больные вступают в брак, имеют здоровых детей, работоспособны. Картированию гена DMD в области Xp21.2, а затем и его и идентификации способствовало описание единичных случаев миодистрофии Дюшенна у девочек. Эти девочки оказались носителями редких транслокаций между Х-хромосомой и одной из аутосом, причем таких, которые разрушали ген миодистрофии Дюшенна. Основным продуктом гена DMD в мышцах является структурный стержневидный белок дистрофин, принадлежащий к спектрин/α-актининовому суперсемейству белков цитоскелета. Это полифункциональный белок, обеспечивающий поддержание целостности мембраны мышечного волокна при раундах сокращения-расслабления, а также участвующий в формировании нейромышечного синапса. Дистрофин состоит из четырех доменов и располагается на цитоплазматической поверхности мышечной сарколеммы – рис. Рисунок . Структура дистрофина и дистрофин-ассоциированного комплекса белков N-концевой домен дистрофина связан с цитоскелетом мышечного волокна. Затем идет самый крупный домен, обеспечивающий гибкость молекулы. Он имеет структуру трехгранного стержня и образован 24 слегка повторяющимися мотивами. За стержневым доменом следуют два очень важные в функциональном отношении домена – цистеин-богатый и С- концевой. В области цистеин-богатого домена формируются кальциевые каналы и осуществляется связь дистрофина, а значит и цитоскелета мышечного волокна с внеклеточным матриксом через трансмембранный комплекс дистрофин-ассоциированных белков, которые, в свою очередь, разделяют на два субкомплекса – саркогликановый и дистрогликановый. В области С-концевого домена располагается синтрофиновый комплекс дистрофин-ассоциированных белков, функции которого особенно важны для формирования нейромышечного синапса. В 65-70% случаев у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера диагностируются протяженные внутригенные делеции, затрагивающие несколько соседних экзонов, причем эти делеции характерны для обеих форм заболевания. Различия в их характере заключаются в том, что при миодистрофии Дюшенна делеции сопровождаются сдвигом рамки считывания. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется. При форме Беккера делеции не нарушают рамку считывания, и дистрофин у больных синтезируется, хотя конечно, он имеет аномалии. Клинические проявления подобных делеций зависят от их протяженности и локализации. Так, например, описан больной с очень мягкой формой миодистрофии Беккера, диагностированной в среднем возрасте (после 40 лет), у которого при молекулярном анализе была выявлена протяженная делеция, затрагивающая более 40% гена. Однако эта делеция была так удачно расположена, что в мутантном дистрофине отсутствовал внутренний участок стержневого домена, в то время как функционально значимые домены 1, 3 и 4 оказались совершенно сохранными. Это и обеспечило такое мягкое течение заболевания. С другой стороны гораздо меньшие по размеру делеции и даже точковые мутации, затрагивающие цисеин-богатый и С-концевые домены дистрофина, могут быть ассоциированы с тяжелой клиникой миодистрофии Дюшенна. В гене DMD идентифицированы также другие внутригенные перестройки (дупликации, микроделеции), а также много нонсенс-мутаций, сопровождающихся преждевременным прекращением синтеза белка. Миссенс-мутации в гене DMD встречаются редко. Все идентифицированные у больных мутации приводят к разрушению дистрофин-ассоциированного комплекса белков, что и служит патогенетической основой для развития мышечной дистрофии при этом заболевании. Молекулярная диагностика делеций в гене DMD проводится с использованием мультиплексной (множественной) ПЦР, что позволяет во многих семьях высокого риска проводить профилактику заболевания на базе пренатальной диагностики. В 30% семей мать больного миодистрофией мальчика не является носителем мутации, а болезнь у ее сына развивается в результате спонтанного возникновения мутации de novo в процессе оогенеза. Такую ситуацию очень важно диагностировать, так как в этом случае риск повторного рождения больного ребенка может быть значительно меньше и в некоторых случаях не превышает общепопуляционного. Разработаны специальные методы для выявления гетерозиготного носительства мутаций в гене DMD, в частности, иммуногистохимический анализ дистрофина в биоптате мышц. Возможна иммунологическая диагностика заболевания с использованием специфических антител на дистрофин. Серьезную проблему для медико-генетического консультирования представляют случаи гонадного мозаицизма, обусловленного возникновением мутации в первичных половых клетках, то есть на ранних стадиях внутриутробного развития будущей матери. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев являются следствием гонадного мозаицизма у матери. При этом оценить величину аберрантного клона ооцитов не представляется возможным. Эмпирический риск повторного рождения больного ребенка в спорадических случаях миодистрофии Дюшенна и при отсутствии доказательств гетерозиготного носительства мутации у матери достигает 14%, и это делает обоснованным пренатальную диагностику заболевания не только в семейных, но и в спорадических случаях. На рис. 6 представлена родословная пробанда М-й, 26 лет, являющейся носителем мутации в гене мидистрофии Дюшенна. Прослежена мутантная хромосома (Х-1) у женщин носителей мутации и больных миодистрофией Дюшенна мужчин. 2.7.4. Отцовский или голандрический тип наследования В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы. При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы Y-хромосома несет сравнительно мало генов, немногим менее 100. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в контроле сперматогенеза, роста тела и зубов. В Y-хромосоме есть псевдоаутосомные области, гены в которых имеют гомологов в Х-хромосоме. Мутации в этих генах нарушают коньюгацию половых хромосом в мужском мейозе и приводят к бесплодию. Остальные гены, присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y- хромосоме находятся гены SRY (sex determining region – определяющий пол участок) и AZF (азоспермии фактор), ответственные за программу половой дифференцировки и сперматогенез. Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азоспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Y-сцепленные заболевания, как правило, являются результатом мутаций, возникших de novo. Мутациями в одном из генов, расположенных в Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа) с совершенно безобидным признаком – оволосением ушной раковины. |