Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
. Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина 1 диагностировано у больных с классическим вариантом синдрома Марфана. Молекулярно- генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, хотя принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье. По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана. На рис. 36 представлена родословная президента, составленная по публикации В. П. Еркова «Знаменитый случай синдрома Марфана у Линкольна». Рисунок 36. Знаменитый случай синдрома Марфана в семье А. Линкольна Описание родословной: I-1-больная болезнью Марфана (бМ); II-1- Ненси Хенке, бМ ?; III-1-А.Линкольн (1809-1865), бМ, III-2 и III-3-бМ ?; IV- 1-бМ, умер от воспаления легких; IV-2-Тэдд, бМ ?; IV-4-Роберт; V-1-Авраам II. бМ. Марфаноподобный фенотип наблюдался у великого скрипача Николо Паганини и сказочника Ганса Христиана Андерсена. 2.5.1.3. Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани По аутосомно-доминантному типу наследуются многие заболевания, обусловленные мутациями в генах, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Регуляция морфогенеза тканей осуществляется под контролем небольших пептидных молекул внеклеточного матрикса, относящихся к семейству факторов роста. Эти молекулы передают свои сигналы посредством образования гетеромерных комплексов со специфическими тирозин- или серин/треонин-киназными трансмембранными рецепторами. Ингибирование факторов роста происходит при их взаимодействии с молекулами другого класса, получившими название антагонистов факторов роста. Определяющая роль в морфогенезе хрящевой и костной тканей принадлежит суперсемейству трансформирующих факторов роста β (Tgfβ), к числу которых относятся, в частности, костные морфогенетические белки. Tgfβ являются мультифункциональными цитокинами и они участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки множества типов клеток. Одной из функций этих белков является регуляция экспрессии коллагенов Существуют различные тканеспецифические изоформы Tgfβ. Высокий уровень экспрессии Tgfβ1 наблюдается в развивающемся хряще, костной ткани и коже, что указывает на важную роль этого полипептидного регулятора в росте и дифференцировке соединительной ткани. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFΒ1 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантной прогрессирующей диафизарной дисплазией 1 типа или болезнью Камурати-Энгельманна. Заболевание, впервые описанное в 1922 году, характеризуется гиперостозом и склерозом диафизов длинных костей, марфаноидным фенотипом с долихостеномелией, множественной склеротической остеопатией и деформацией позвоночника. Патологический процесс обычно начинается в головке бедра или голени во второй декаде жизни, а иногда до 10 лет или даже в период новорожденности. Некоторым пациентам ошибочно ставится диагноз полиомиелита. Ряд авторов наблюдали положительный эффект в виде уменьшения болевого синдрома и улучшения данных рентгенографического исследования от применения кортикостероидных препаратов. В разных популяциях мажорными в гене TGFΒ1 являются мутации R218C, R218H и C225R. Все они сопровождаются повышением транскрипционной активности гена TGFB1, с последующим увеличением скорости пролиферации остеобластов. Однако чаще мутации, ассоциированные с наследственными дисплазиями соединительной ткани, нарушают структуру не самих факторов роста, а их рецепторов. В настоящее время идентифицировано два типа рецепторов Tgfβ – I и II. Рецепторы II типа способны связывать лиганды, но передавать сигнал они могут только в присутствии рецепторов I типа. С другой стороны, связывание лиганда рецепторами I типа может происходить только в присутствии рецепторов II типа. В генах каждого из этих двух рецепторов – TGFBR1 и TGFBR2 – найдены доминантные мутации у больных с марфаноподобным фенотипом. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга – марфаноидной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом, гипертелоризмом и в некоторых случаях с птозом и расщелиной неба. При этом эктопии хрусталика не наблюдается и рост больных, как правило, сохраняется нормальным. Мутации в гене TGFBR2 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантным синдромом Марфана II типа. При этом варианте у больных наблюдаются скелетные и кардиоваскулярные проявления синдрома Марфана при отсутствии или слабой выраженности глазной патологии. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза – расслаивающаяся аневризма восходящего или грудного отдела аорты, которая может сочетаться с врождѐнными пороками сердца или пролапсом митрального клапана, черепно-лицевыми дисморфиями, задержкой умственного развития. Особенностью скелетных дисплазий, связанных с мутациями в генах морфогенетических белков, является большое количество заболеваний, патогенетическую основу которых составляют синостозы. Это множественный синостоз, гиперостоз и склеростеоз, входящие в структуру аутосомно-доминантных костно-суставных дисплазий, обусловленных мутациями в генах антагонистов костных морфогенетических белков, таких как ноггин или склеростин. Специфические мутации в генах рецепторов фибробластных факторов роста и некоторых транскрипционных факторов часто обнаруживаются при различных наследственных вариантах краниосиностозов, во многих случаях сочетающихся со слиянием/укороченим/удлиненим метакарпальных фаланг кистей и стоп. Это акроцефалосиндактилии, а также изолированные брахидактилии и синдактилии. Остановимся более подробно на заболеваниях, обусловленных мутациями в генах рецепторов фибробластных факторов роста. Фибробластные факторы роста (Fgf) относятся к семейству родственных полипептидов с широким спектром митогенной, ангиогенной, нейротропной и других вариантов активности, связанных с клеточной поверхностью Свое действие они осуществляют посредством активации трансмембранных тирозинкиназных рецепторов. В настоящее время идентифицированы четыре типа Fgf-рецепторов, кодируемых соответственно генами FGFR1 – FGFR4. Более 20 нозологически самостоятельных форм аутосомно-доминантных скелетных дисплазий обусловлены мутациями в трех генах рецепторов фибробластных факторов роста – FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Подавляющее большинство этих мутаций возникает de novo. Мутации в генах FGFR1 и FGFR2 чаще выявляются у больных с черепно- лицевыми дисплазиями, сочетающимися с дефектами конечностей, в то время как нарушения работы гена FGFR3, наряду с этим, чаще приводят к различным вариантам хондродисплазии и нанизма. Впервые мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больного с акроцефалосиндактилиией 5 типа или синдромом Пфайффера 1 типа. Ведущими клиническими проявлениями этого синдрома являются акроцефалия, глазной гипетелоризм, синдактилия II - III пальцев кистей и II - IV пальцев стоп, широкие дистальные фаланги I пальцев, в некоторых случаях полидактилия. В дальнейшем мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больных с другими клиническими формами черепно- лицевой дисплазии, сочетающейся в ряде случаев с синдактилией и аномалиями конечностей. В эту группу вошли 3 заболевания: синдром Джексона-Вейса, при котором краниосиностоз сочетается с гипоплазией средней части лица и аномалиями нижних конечностей; синдром Антлея- Бикслера, характеризующийся трапецевидной фомой черепа, гипоплазией средней части лица, плечелучевым синостозом, искривлением и неонатальными переломами бѐдер, несиндромальная тригоноцефалия или метопический краниосиностоз. Кроме того, мутации в гене FGFR1 найдены у больных остеоглофонической дисплазией, сочетающей в себе черты краниосиностоза и нанизма. При всех формах перечисленных выше заболеваний идентифицированы гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR1, обладающие доминантно-негативным эффектом. Наиболее частой из них является замена пролинового остатка на аргинин в 252 позиции рецептора. Мутация идентифицирована у больных с синдромами Пфайффера и Джексона-Вейса. Положение пролина в этой позиции высоко консервативно, и оно одинаково во всех четырех Fgf-рецепторах. Мутация P252R увеличивает аффинитет мутантного рецептора по отношению к лигандам за счет образования ряда дополнительных водородных связей. Этим и объясняется ее доминантно-негативный эффект. Гомологичные мутации у больных с другими формами краниосиностозов идентифицированы в гене FGFR2 – при синдромах Апера и Пфайффера 2 типа, а в гене FGFR3 – при синдромах Муенке и Сэтре-Чотзена (см. ниже). Причиной развития остеоглофонической дисплазии является замена высоко консервативных аминокислотных остатков в узкой области, соединяющей сайт связывания лиганда и трансмембранный домен Fgf- рецептора 1 типа. Показано, что одна из этих мутаций (Y372C) также увеличивает активность рецептора, то есть обладает доминантно-негативным эффектом. Интересно, что гомологичные замены триптофана в Fgf- рецепторах 2 и 3 типов приводят к синдрому Беаре-Стевенсона и танатоформной дисплазии I типа соответственно (см. ниже). Гораздо большее разнообразие краниосиностозов ассоциировано с мутациями в гене FGFR2. Оказалось, что многие варианты синдромов Пфайффера, Джексона-Вейса и Антлея-Бикслера также связаны с нарушением работы Fgf-рецептора 2-го типа. Таким образом, каждое их этих заболеваний является генетически гетерогенным. Чаще всего, гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR2 обнаруживаются у больных с тремя формами синдромальных краниосиностозов - Апера, Крузона и Пфайффера. Кроме того, подобные мутации найдены у больных синдромом Беаре-Стевенсона, скафоцефалическим синдромом, синдромом Сэтре-Чотзена и несиндромальным уникоронарным краниосиностозом. Синдром Крузона характеризуется краниальным синостозом, глазным гипертелоризмом, экзофтальмом, наружным косоглазием, клювовидной формой носа, короткой верхней губой, гипоплазией верхней челюсти и относительной прогнатией. Синдром Апера проявляется краниосиностозом, гипоплазией средней части лица, кожной и костной синдактилией пальцев кистей и стоп. Синдром морщинистой кожи Беаре-Стевенсона – это выраженная морщинистость кожи, чѐрный акантоз, краниосиностоз, черепно-лицевые дисморфии, аномалии пальцев, пуповины, гениталий и ранняя смерть. Синдром Сэтре- Чотзена характеризуется венечным синостозом, брахицефалией, низким ростом волос на лбу, лицевой асимметрией, птозом, глазным гипертелоризмом, широкими большими пальцами и клинодактилией пальцев стопы; расщелиной нѐба, нанизмом и иногда задержкой интеллектуального развития. Типичными проявлениями скафоцефалического синдрома являются скафоцефалия, макроцефалия, глазной гипертлоризм, мелкие орбиты, птоз, смещение верхней челюсти и умеренная задержка умственного развития. Таким образом, 9 клинических вариантов краниосиностозов составляют единую аллельную серию. Это еще один пример удивительного клинического полиморфизма. Распределение мутаций в гене FGFR2 и их связь с различными клиническими вариантами краниосиностозов носит неслучайный характер. Как правило, при каждой нозологической форме этих заболеваний мутации преимущественно располагаются в узкой области гена FGFR2, связанной с определенной функцией соответствующего рецептора. Однако, несмотря на очевидную связь специфических мутаций в гене FGFR2 с клиническими особенностями синдромальных краниосиностозов, в некоторых случаях их проявления зависят от каких-то других дополнительных факторов. Три генетических варианта краниосиностозов – синдромы Муенке, Крузона, сочетающегося с чѐрным акантозом (специфическим кожным гиперкератозом с гиперпигментацией) и Сэтре-Чотзена – связаны с мутациями в гене FGFR3. Отличительными особенностями коронарного краниосиностоза Муенке являются расширенные, конусовидные эпифизы, изменения формы средней фаланги, синостоз костей запястья и предплѐсны До сих пор непонятно, почему одни и те же мутации в генах FGFR1, FGFR2 и FGFR3 приводят к разным, хотя и перекрывающимся фенотипическим проявлениям краниосиностозов. Однако, как мы уже упоминали ранее, гораздо чаще гетерозиготные мутации в гене FGFR3 обнаруживаются у больных с различными наследственными вариантами хондродисплазий и нанизма, тяжесть клинических проявлений которых варьирует от мягких форм – гипохондроплазии, более тяжелых – ахондроплазии, до летальной неонатальной карликовости – танатоформной дисплазии. Ахондроплазия - наиболее частая генетическая форма карликовости, в 30-40% случаев сопровождающаяся гидроцефалией, характеризуется укорочением проксимальных отделов конечностей, макроцефалией с нависающим лбом, гипоплазией средней части лица, изменением конфигурации пальцев кистей рук по типу трезубца. У больных выявляется гипермобильность большинства суставов, особенно коленных, в сочетании с ограничением сгибания и ротации локтевых суставов. Кифоз грудопоясничного отдела наблюдается уже с рождения, однако после того, как ребѐнок начинает ходить, на первый план начинает выступать поясничный лордоз. Характерна умеренная мышечная гипотония, тенденция к задержке моторного развития. Интеллект, при отсутствии гидроцефалии или других поражений центральной нервной системы, нормальный. Основной причиной развития ахондроплазии является замена глицина на аргинин в трансмембранном домене Fgf-рецептора 3 – G380R. Совершенно иной спектр мутаций в гене FGFR3 выявляется у больных с гипохондроплазией – более распространенной хондродистрофией, клинически напоминающей ахондроплазию. Заболевание характеризуется нанизмом, нормальными размерами головы, брахидактилией с отсутствием типичного для ахондроплазии трезубца. Дополнительными критериями дифференциальной диагностики является отсутствие искривления большеберцовых костей, расширения проксимальных отделов малоберцовых костей и изменения формы таза. Гетерозиготные миссенс-мутации у больных с гипохондроплазией затрагивают, главным образом, две аминокислоты, локализованные в тирозинкиназном домене Fgf-рецептора 3. Это замены аспарагина в 540 положении на лизин - N540K, и лизина в 650 положении на аспарагин - K650N, глутамин - K650Q или метионин - K650М. Танатоформная дисплазия, тип I – микромелическая хондродистрофия с деформацией рѐбер и резким укорочением костей конечностей. Характерна выраженная платиспондилия, увеличение межпозвоночного расстояния, отсутствие сужения каудального отдела спинномозгового канала. Рентгенографически тела позвонков имеют H-образную форму, а головки бедренных костей - шаровидную форму. При танатоформной дисплазии, тип II – дополнительно выявляется дефорамация черепа по типу трилистника. Три гетерозиготные миссенс-мутации - R248C, S249C и Y373C объясняют более 70% случаев заболевания, причем наиболее частой мутацией, встречающейся почти у половины больных во всех исследованных популяциях является R248C Гетерозиготная мутация K650M найдена у всех обследованных больных с танатоформной дисплазией 2 типа. На этом клинический полиморфизм аллельных вариантов хондродисплазий, обусловленных мутациями в гене FGFR3, не ограничивается. Известно, по крайней мере, еще три варианта этих заболеваний, среди них скелетная дисплазия Сан Диего, характеризующаяся тяжѐлым постнатальным нанизмом, умеренной задержкой умственного развития, укорочением туловища, черепно-лицевыми аномалиями и специфическими рентгенографическими изменениями. Таким образом, мутации в каждом из трех генов рецепторов фибробластных факторов роста, приводят к различным нозологически самостоятельным заболеваниям, составляющим единые аллельные серии. И это является основой наблюдаемого клинического полиморфизма. С другой стороны, некоторые клинически сходные состояния могут быть обусловлены мутациями в любом из генов этих рецепторов, что позволяет говорить об их генетической гетерогенности. Такой сложный характер наследования затрудняют дифференциальную диагностику заболеваний, которая во многих случаях становится возможной только с привлечением данных молекулярно- генетического обследования. Большая группа заболеваний, ассоциированных с мутациями в генах морфогенетических белков, относится к группе офтальмопатий. Шесть аллельных вариантов дистрофии роговицы глаза обусловлены доминантными мутациями в гене TGFBI, индуцируемом Tgfβ1. Это дистрофии роговицы глаза Гренува, Рейса-Буклерса, Тила-Бенке, Авеллино, решѐтчатые I и III типов. Продуктом гена TGFBI является белоккератоэпителин, участвующий в модуляции клеточной адгезии и взаимодействующий с белками внеклеточного матрикса, включая коллаген I, ламинин и фибронектин. Многие аутосомно-доминантные офтальмопатии обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, избирательно экспрессирующихся в тканях глаза. Так, например, различные мутации в гене транскрипционного фактора Pax6 могут приводить к девяти клинически самостоятельным наследственным болезням глаз, клинические проявления которых варьируют от аниридии до врожденной колобомы или катаракты. Но в отличие от заболеваний, обусловленных нарушением работы рецепторов трансформирующих или фибробластных факторов роста, генетические дефекты транскрипционных факторов чаще наблюдаются у больных с изолированной, а не синдромальной патологией. 2.5.2. Аутосомно-доминантные болезни нервной системы В качестве примера рассмотрим три группы аутосомно-доминантных болезней нервной системы:моторно-сенсорные полинейропатии, боковой амиотрофический склероз и некоторые формы наследственных факоматозов. 2.5.2.1.Моторно-сенсорные полинейропатии Моторно-сенсорные полинейропатии, включают различные формы болезни Шарко-Мари-Тута, впервые описанной в 1886 году, и синдрома Дежерин-Сотта. Чаще всего они наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны редкие аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. В настоящее время идентифицировано более 20 генетических вариантов наследственных полинейропатий. Все эти заболевания представляют собой удивительный пример огромной генетической гетерогенности на фоне относительно однородной клинической картины. Моторно-сенсорные нейропатии делятся на три типа демиелинизирующие (1 тип), аксональные (2 тип) и промежуточные. Каждый из типов разделяется на подтипы, обозначаемые большими латинскими буквами. Наиболее распространенными являются демиелинизирующие формы с аутосомно-доминантным характером наследования. Клинически болезнь проявляется в виде слабости и атрофии мышц дистальных отделов верхних конечностей с их последующей деформацией. Часто наблюдаются расстройства чувствительности и координации, сухожильная гипо- или арефлексия. Снижена скорость проведения импульса по периферическим нервам. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежит поражение миелиновой оболочки или осевых цилиндров периферических нервов. В настоящее время известны 4 генетических варианта этих заболеваний – типы 1A-1D. Три из них, очевидно, связаны с нарушением синтеза миелина периферических нервов. Это наиболее частая форма 1А, обусловленная гиперпродукцией интегрального белка компактного миелина периферической нервной системы – pmp22. Гиперпродукция миелинового белка возникает за счет тандемной дупликации гена PMP22. Подобная дупликация выявляется у 70-80% больных с демиелинизирующими моторно- сенсорными нейропатиями. При другой относительно частой демиелинизирующей болезни Шарко- Мари-Тута типа 1B дефектным также оказывается структурный белок периферического миелина P(0). P(0) составляет более 50% всего белка, присутствующего в миелиновых оболочках периферических нервов. В более редких случаях причиной развития демиелинизирующей моторно-сенсорной нейропатии может быть нарушение регуляции экспрессии генов, участвующих в биогенезе миелина – вариант заболевания 1D. Аутосомно- доминантный синдрома Дежерин-Сотта не является генетически самостоятельной нозологической формой, а представляет собой аллельные варианты болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А, 1B и 1D. Относительно редкие аксональные формы аутосомно-доминантной болезни Шарко-Мари- Тута, промежуточные и аутосомно-рецессивные формы еще более гетерогенны как по количеству вариантов, так и по типам дефектных белков. 2.5.2.2.Боковой амиотрофический склероз Большая генетическая гетерогенность характерна и для наследственных форм бокового амиотрофического склероза. Для этого заболевания характерно сочетание поражения периферического и центрального двигательного невронов. Клиническая картина складывается из системных мышечных атрофий при наличии высоких сухожильных и периостальных рефлексов, а также патологических стопных знаков. Болезнь дебютирует в среднем возрасте и носит прогрессирующий характер. Паталогоморфологические исследования свидетельствуют об изменениях крупных моторных клеток спинного мозга и их аналогов, расположенных в стволе мозга. Больные погибают от расстройств дыхания спинального характера. В 10% случаев заболевание носит семейный характер с чертами аутосомно-доминантного наследования. Боковой амиотрофический склерозотносится к конформационным болезням мозга. Фундаментальная роль в патогенезе многих нейродегенеративных и некоторых нервно-мышечных болезней принадлежит конформационным изменениям физико-химических свойств ряда нейрональных и мышечных белков. Патогенетический механизм этих болезней объясняется тем, что мутантный белок меняет свою конформацию таким образом, что у него появляется способность к преципитации. В конечном итоге, это приводит к образованию внутри клеток нерастворимых белковых агрегатов, по мере накопления которых происходит гибель специфических классов нейронов. Это и служит основой для развития нейродегенеративного процесса. Заболевания, обусловленные нарушением клеточных механизмов пространственной укладки определенных белков, имеют очень широкое распространение и не только в неврологии. Достаточно сказать, что конформационные нарушения многих белков, сопровождающиеся образованием патологических белковых агрегатов, являются характерной чертой естественного процесса старения. К конформационным болезням мозга относятся такие нейродегенеративные заболевания как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, прионные болезни, нейродегенеративные болезни экспансии, о которых более подробно мы будем говорить позднее, целая серия наследственных синдромов паркинсонизма, связанных с появлением нейрофибриллярных клубков из агрегатов белка тау (таупатии), амилоидные нейропатии. Хотя причины формирования цитотоксических белковых агрегатов при конформационных болезнях мозга разные, набор белков, способных к подобной модификации достаточно ограничен. В их числе β-амилоид, обнаруживаемый в патологических внутриклеточных образованиях при многих формах амилоидоза, в том числе при болезни Альцгеймера, затем α-синуклеин – при болезни Паркинсона, прионный белок, нейросерпин при семейной энцефалопатии, филаментные белки. Формирование патологических белковых агрегатов может происходить на фоне недостаточности системы убиквитин-протеасомной деградации белков. Поэтому неудивительно присутствие убиквитина в составе многих подобных цитотоксических образований. У 20% больных с аутосомно-доминантной формой бокового амиотрофического склероза обнаруживаются мутации в гене фермента Cu/Zn-супероксиддисмутазы. Показано, что мутации в гене SOD1 приводят к дестабилизации конформационной структуры фермента, сопровождающейся его агрегацией и преципитацией в мотонейронах. Обнаруживаемые у больных цитоплазматические включения в дегенерирующих нейронах наряду с супероксиддисмутазой содержат также нейрофиламентные белки, убиквитин, α-синуклеин и др. Причем такие включения наблюдаются не только при наследственных, но при спорадических формах бокового амиотрофического склероза. При двух других аутосомно-доминантных вариантах этого заболевания дефектными оказываются нейрофиламентные белки. Разнообразие генетических вариантов бокового амиотрофического склероза достаточно велико. 2.5.2.3.Наследственные факоматозы Говоря об аутосомно-доминантных болезнях нервной системы, необходимо упомянуть о наследственных факоматозах, относящихся к группе эктомезодермальных дисплазий. Факоматозы характеризуются сочетанным поражением нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Это название впервые предложил в 1923 году голландский офтальмолог J. van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке глаза при туберозном склерозе. Термин происходит от греческого слова “факон” – невус. Для многих факоматозов характерна варьирующая экспрессивность. Наряду с тяжелыми клиническими формами, отличающимися крайне неблагоприятным прогнозом, существуют стертые и олигосимптомные варианты. Наследуются факоматозы преимущественно по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, достигающей во многих случаях 75-90%. Факоматозы подразделяются на две большие группы: бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангиоматозы (цереброретинальный ангиоматоз (Гиппеля–Линдау синдром), атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.). Все факоматозы обусловлены мутациями в генах, относящихся к классу супрессоров опухолей. Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона - наиболее распространенная форма факоматоза с частотой среди населения 1:2500-3000. Клинически нейрофиброматоз I типа характеризуется тетрадой симптомов, описанных еще в 1930 F. J. Darier: а) наличием на коже туловища и конечностей разнокалиберных “кофейных” пятен, в динамике имеющих тенденцию к нарастанию по количеству и размеру. Кожные изменения могут также проявляться в виде участков депигментации, телеангиэктазий, гипертрихоза; б) доброкачественными опухолями кожи и подкожной клетчатки – нейрофибромами, состоящими из смеси клеток Шванна и фибробластов; в) опухолями нервных стволов и окончаний, значительно варьирующими по форме, величине, количеству и не связанными с другими тканями; г) отставанием в физическом и умственном развитии различной степени выраженности. Ген NF1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций. Более 50% пациентов имеют вновь возникшие мутации, причем в подавляющем проценте спорадических случаев (90%) мутации имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом этой мутационной нестабильности, выражающейся в форме геномного импринтинга, является нарушения процесса метилирования гена NF1. Белок, дефектный при нейрофиброматозе I типа получил название нейрофибромин. Он активно экспрессируется в эндотелии сосудов и в гладко-мышечных клетках. В 80% случаев мутации в гене NF1 приводят к преждевременному окончанию синтеза белка. Большая часть из них представлена протяженными внутригенными перестройками. Соматические мутации в гене NF1 идентифицированы в опухолевых клетках злокачественных меланом, нейробластом, анапластических астроцитом, спорадических карцином кишечника и других тканей. Нейрофиброматоз II типа встречается с частотой 1 на 33-40 тысяч новорожденных. Болезнь дебютирует, в среднем, в возрасте 21-22 лет. Выделяют центральную и спинальную формы заболевания. Клиническая картина определяется локализацией опухолей в веществе головного и спинного мозга. Опухоли мозга могут сопровождаться повышением внутричерепного давления, в результате которого появляется головная боль, рвота. Очаговая симптоматика зависит от места расположения опухоли и вовлечения в процесс черепно-мозговых нервов. Наиболее часто поражается слуховой нерв: невринома слухового нерва может быть одно- или двусторонней, причем в последнем случае может отмечаться грубая деформация продолговатого мозга. У больных с центральным нейрофиброматозом II типа, наряду с типичными двусторонними мультифокальными акустическими невриномами (опухолями восьмого краниального нерва, производными от клеток Шванна), могут развиваться менингиомы, билатеральные вестибулярные шваниомы, шваниомы дорзальных корешков спинного мозга и presenile lens opacities. Также как и при нейрофиброматозе I типа частыми являются изменения со стороны костной системы (задержка роста, сколиоз, кифоз, псевдоартроз, локальный гигантизм). У большинства пациентов с нейрофиброматозом II типа кофейные пятна и периферические нейрофибромы либо полностью отсутствуют, либо их число не превышает шести. Наследование нейрофиброматоза II типа имеет те же особенности, что и при заболевании I типа, хотя и менее выраженные. Геномный импринтинг выражается в более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания при получении мутантного аллеля от матери, по сравнению с теми пациентами, которые унаследовали свою мутацию от отца. Потеря и/или аберрантное состояние локуса NF2 является важным элементом развития не связанных с нейрофиброматозом II спорадических шваниом и менингиом, которые вместе составляют около 30% всех первичных опухолей мозга. Так что продукт гена NF2 также относится к супрессорам опухолей. Туберозный склероз, описанный французским неврологом Bourneville D.-M. (1880) и английским дерматологом J. J. Pringle (1890), представляет собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Популяционная частота заболевания различна в разных возрастных группах – 1 на 30 000 среди взрослых и вдвое больше – 1 на 15 000 – среди детей в возрасте до 5 лет. Туберозный склероз или эпилойя (эпилепсия плюс анойя - умственная отсталость) характеризуется триадой симптомов: а) кожными изменениями б) судорожными припадками; в) психическими расстройствами со значительным снижением интеллекта. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (в виде разрастания глии и появления атипичных мультиполярных клеток в области бугорков), либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде "шагреневой кожи". Возможно проявление фиброзного ангиоматоза в области крыльев носа и подбородка. Типичны ахромичные листовидные пятна, околоногтевые фибромы, аденоматозные разрастания сальных желез в виде "adenoma sebaceum" на спинке носа и в виде бабочки на щеках. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Умственная отсталость встречается примерно у 70% больных и усугубляется вследствие деструкции мозга. Возможны изменения со стороны глаз в виде застойных сосков или атрофии зрительных нервов, эндокринные нарушения, пороки развития внутренних органов. Первыми признаками заболевания у детей в возрасте 3-4-х месяцев могут явиться судорожные припадки тонического характера, затем они становятся полиморфными, плохо поддаются лечению. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название "тутовая ягода". Для младенческой формы заболевания характерны кардиальные и глазные гамартомы. Неврологические и психические нарушения являются результатом гамартомных туберозных образований по ходу мозговых оболочек, извилин коры головного мозга. Чаще они появляются в области базальных ганглиев, стенок желудочков мозга, реже в области мозжечка, продолговатого мозга. Гамартомы представляют собой скопления атипичных гигантских ганглиозных клеток, а в стенках желудочков содержат, кроме того, ангиоматозную ткань. Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов - почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации. Туберозный склероз представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний со сходной клинической картиной. Примерно 40% семей с туберозным склерозом имеют I тип заболевания, обусловленный мутациями в гене TSC1, локализованном в области 9q32-34. В подавляющем большинстве оставшихся семей болезнь обусловлена мутациями в гене TSC2, расположенным в области 16p13.3. Это II тип туберозного склероза. Белки, кодируемые генами TSC1 и TSC2, были названы гамартином и туберином соответственно. Эти два белка взаимодействуют друг с другом с образованием туберин-гамартинового комплекса, участвующего в негативной регуляции инсулинового сигнального пути. Гиперэкспрессия в системе in vitro каждого из генов TSC подавляет рост и пролиферацию клеток, а также изменяет их морфологию. В гене TSC2 обнаружено несколько сотен различных мутаций, значительная часть которых составляют протяженные внутригенные делеции. Подавляющее большинство мутаций гене TSC1 приводит к образованию укороченных форм белка - это небольшие делеции, инсерции и нонсенс мутации. Для туберозного склероза характерна высокая частота возникновения новых мутаций, достигающая по разным оценкам 60-65%. В целом, мутации в генах TSC1 и TSC2 объясняют подавляющее большинство семейных и примерно половину спорадических вариантов туберозного склероза с превалирующим вкладом гена TSC2 во втором случае. Клиническая диагностика двух генетических форм заболевания, обусловленных мутациями в генах TSC1 и TSC2, практически невозможна, хотя очевидно, что умственная отсталость значительно чаще встречается у носителей мутаций в гене TSC2. Молекулярная диагностика туберозного склероза достаточно трудоемка из-за генетической гетерогенности заболевания, большого количества экзонов и разнообразия мутаций в каждом из двух генов. Список аутосомно-доминантных заболеваний может быть значительно расширен. |