Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
Глава 2.13. Врожденные пороки развития Среди врожденных заболеваний значительный процент составляют пороки развития, представляющие собой стойкие структурные и морфологические дефекты органа или его части, возникающие в периоде внутриутробного развития ребенка и нарушающие функцию пораженного органа. В соответствии с литературными данными в 2-3% случаев новорожденные имеют различные пороки развития. Не все врожденные пороки развития (ВПР) могут быть диагностированы сразу после рождения, но большинство из них выявляются в первые годы жизни ребенка. В результате более поздней диагностики некоторых ВПР частота этой патологии среди детей первого года жизни возрастает до 5-7%. ВПР нервной, мочеполовой эндокринной систем, органов чувств и т.д. могут быть выявлены еще позже. Таким образом, по подсчетам разных исследователей истинная частота ВПР достигает 7-10%. По мнению известного белорусского генетика академика Г. И. Лазюка врожденными обычно называют пороки, возникшие в период внутриутробного развития плода под влиянием тератогенных или других вредных внешних воздействий. На долю подобной патологии приходится более половины ВПР. В остальных случаях причиной развития ВПР являются структурные нарушения генетического материала в половых клетках родителей, то есть эти ВПР являются наследственными. Деление патологии ребенка на наследственную и врожденную чрезвычайно важно для прогноза заболевания и выработки тактики ведения больного. Это также имеет большое значение для медико- генетического консультирования семьи в отношении здоровья будущих братьев-сестер ( сибсов ) и собственного потомства больного. Внутриутробное развитие будущего ребенка от оплодотворения до рождения исследователи разделяют на два периода: эмбриональный и фетальный или плодный. Эмбриональный (embrion – по греч. зародыш) период составляет первые 8 недель. Весь остальной период, отсчет которого начинается с 9-й недели гестации, – фетальный (fetus – по лат. плод). Важно отметить, что первые 14-15 дней эмбрионального периода, называемого преэмбриональным или периодом бластогенеза, в оплодотворенной яйцеклетке происходят очень важные морфогенетические процессы, детерминирующие будущее развитие организма. Происходит активация генов зиготы, начинает осуществляться дифференцировка клеток, формируются зародышевые листки будущих внутренних органов и внезародышевых тканей амниона, амниотических ножек (будущей пуповины) и др. Эти две недели являются первым критическим периодом внутриутробного развития человека – время, при котором крохотный организм в высшей степени чувствителен к различного рода «посторонним» воздействиям. Ответная реакция реализуется по принципу «все или ничего». Зародыш или погибает, или, благодаря большой репаративной способности, продолжает развиваться без формирования пороков. Максимальная чувствительность (ранимость) зародыша наблюдается на 3-8 неделе – второй критический период. В это период продолжается дифференцировка («специализация») клеток и тканей (гистогенез), происходит закладка и формирован6ие органов. Этот процесс в основном заканчивается к 10-й неделе, когда плод принимает облик человека. ВПР, такие как дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ), пороки сердца и сосудистой системы (ВПС), расщелины губы и/или неба и многие другие, формируются в этом периоде, и потому они называются эмбриопатиями. Из 100 зарегистрированных беременностей в 13 (13%) наблюдаются эмбриопатии у зародыша; в 10% эти беременности завершаются самопроизвольными абортами; 60% замерших беременностей и выкидышей составляют зародыши с хромосомными аномалиями. ВПР, формирующиеся после 9-й недели гестации и далее в фетальном периоде, называются фетопатиями. В этом периоде возможна гипоплазия отдельных органов или плода в целом, обусловленная различными воспалительными процессами, которые могут развиваться, в частности, при наличии у беременной генитальных инфекций. Чаще всего результатом этого процесса будет самопроизвольное прерывание беременности. Но в отдельных случаях беременность продолжится, но при этом у плода произойдет формирование фетопатии. Структура, частоты и динамика ВПР по данным МГЦ ВПР чрезвычайно многообразны и многочисленны. Они различаются по этиологии, времени возникновения, локализации, объему поражения, тяжести и частоте. Наиболее значимыми с клинической точки зрения являются ДЗНТ, ВПС, а также расщелины губы и/или неба. Рассмотрим их более подробно. 2.13.1. Дефекты заращения нервной трубки Распространение ДЗНТ примерно составляет 1 на 1000 новорожденных. К этому виду ВПР центральной нервной системы относятся анэнцефалия и spina bifida – неполное закрытие позвоночного канала (spina по лат. ость, хребет; bifidus – по лат. разделенный на двое, расщепленный). Наиболее тяжелым ДЗНТ является анэнцефалия, при которой не закладывается зачаток будущего головного мозга. У плода отсутствует свод черепа и большая часть головного мозга. Пораженные плоды погибают внутриутробно или в первые часы постнатального развития. К тяжелым ДЗНТ относится энцефалоцеле – черепномозговая грыжа, содержащая оболочки и вещество головного мозга, но не включающая его желудочки. Самым безобидным дефектом является spina bifida occulta (по лат. occultus скрытый), при которой не происходит срастания одной или нескольких позвоночных дужек и не задействованы оболочки или ткани мозга. Spina bifida occulta относится к врожденным аномалиям позвоночника, а не к ВПР нервной системы. Скрытую spina bifida в пояснично-крестцовом отделе позвоночника можно рассматривать как вариант нормы, так как ее наличие не отражается на качестве жизни человека и не требует коррекции. При spina bifida aperta (aperta по лат. открытый) позвоночный канал имеет доступ к внешней среде, и у плода могут формироваться спинно- мозговые грыжи. В том случае, если в их состав входят только оболочки мозга, они называются менингоцеле, если же и спинной мозг – называются миеломенингоцеле. В спинном мозге, оказавшемся в грыжевом мешке, может скапливаться ликвор. Это приводит к образованию кистозной полости – гидроменингоцеле. Анэнцефалия формируется при сроке гестации 3,3 недели, а spina bifida – 3,7-4 недели. Большинство детей с тяжелыми ДЗНТ погибают в раннем неонатальном возрасте. Одной из причин ДЗНТ является дефицит фолиевой кислоты в организме женщины. Поэтому рекомендация, принятая в настоящее время во многих странах мира, предписывает женщинам за 2-3 месяца до предполагаемой беременности начинать прием фолиевой кислоты в дозе не менее 400 мкг в день. При этом отмечается значительное снижение рождения детей с ДЗНТ. Применение препаратов фолиевой кислоты показано также при беременности до срока 12 недель. ДЗНТ у плода чаще всего выявляется при ультразвуковом обследовании беременной, а так же при выполнении биохимического скрининга во втором триместре беременности. Этот скрининг основан на определении содержания альфафетопротеина в сыворотке крови беременной, которое увеличено в 3-6 раз при наличии у плода открытой spina bifida. Наследственных вариантов изолированных ДЗНТ не описано, хотя некоторые синдромы сочетаются с мягкими проявлениями ДЗНТ. К ним относятся, в частности, синдром Кноблоха (редкая аутосомно-рецессивная форма дегенерации сетчатки), диссегментальная дисплазия Сильвермана- Хандмакера (летальная форма неонатальной карликовости с диспропорциональным укорочением конечностей), синдром Ваарденбурга I типа (мягкая скелетная дисплазия, сочетающаяся с нарушением пигментации и дефектами слуха). Последний синдром обусловлен мутациями в гене транскрипционного фактора PAX3. В связи с этим был предпринят целенаправленный поиск мутаций в гене PAX3 у больных с семейными формами ДЗНТ. При этом у одного больного с люмбосакральным миеломенингоцеле была выявлена гетерозиготная делеция в гене PAX3. Однако это единичное наблюдение, имеющее скорее теоретическое, чем практическое значение. Клинически значимым является тот факт, что присутствие у беременной женщины полиморфной замены C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) достоверно коррелирует с более высоким риском развития ДЗНТ у плода. Патогенетической основой для этой ассоциации служит то, что полиморфный аллель 677T способствует повышению уровня гомоцистеина в сыворотке крови, а высокий уровень гомоцистеина, в свою очередь, оказывает повреждающее действие на эндотелиальные ткани, увеличивая их проницаемость. 2.13.2. Врожденные пороки сердца ВПС относятся к наиболее распространенным ВПР у человека. В среднем их частота равна 8-12 на 1000 новорожденных. При отсутствии хирургического лечения около 50% детей с пороками сердца умирают в течение первого года и чаще всего в первые недели жизни. В некоторых случаях ВПС являются частью наследственных синдромов. Примерами являются синдром Марфана, при котором у больных часто наблюдается пролапс митрального клапана и аневризма аорты; синдром Ди Джоржди, сопутствующими клиническими проявлениями которого являются перерыв дуги аорты и общий артериальный ствол; или синдром Вильямса-Бурена, при котором у больных в 50% случаев выявляются надклапанный стеноз аорты и стеноз лѐгочной артерии. Различные ВПС сопровождают многие хромосомные аномалии, как числовые (синдромы Патау, Эдвардса, Дауна), так и структурные (делеции 4p- – синдром Вольфа-Хишхорна – и 5p- – синдром «кошачьего крика»). Однако в подавляющем большинстве случаев ВПС относятся к классу мультифакториальных болезней неясного генеза. В четверти этих случаев у больных выявляются и другие ВПР, однако чаше ВПС сердца является изолированным. Наиболее частыми ВПС являются дефект межжелудочковой перегородки (30% от всех ВПС) и дефект межпредсердной перегородки (5-10%). Вероятность повторного рождения в семье ребенка с ВПС, в среднем, составляет 2-4%. Она возрастает до 6-10% при наличии в семье двух больных сибсов (табл.14). Частота ВПС повышена и в тех случаях, когда один из родителей имеет подобный порок, особенно когда ВПС присутствует у матери. Таблица 14. Вероятность повторного рождения в семье ребенка с ВПС (цит. по В.Г. Любомудрову, 2007) Врожденный порок сердца Вероятность повторного рождения в семье ребенка с ВПС при наличии ВПС у сибсов матери отца одного двух Дефект межжелудочковой перегородки 3 10 - - Дефект межпредсердной перегородки 2,5 8 4-4,5 1,5 Открытый артериальный проток 3 10 3,5-4 2,5 Тетрада Фалло 2,5 8 2,5 1,5 Коарктация аорты 2 6 4 2 Стеноз аорты 2 6 13-18 3 2.13.3. Расщелина губы и неба До настоящего времени некоторые врачи используют термин «заячья губа» и «волчья пасть» при наличии у ребенка расщелины губы и/или неба– heilopalatoschisis. Такие термины крайне отрицательно воспринимаются родителями и больными с этим дефектом. Поэтому указанные названия порока челюсти, по нашему мнению, должны быть исключены, и тогда они навсегда уйдут из медицинского и бытового разговорного словаря. Расщелина губы и неба составляет от 12% до 30% всех ВПР, популяционная частота равна 1 на 1000 новорожденных, причем преобладают мальчики. Однако изолированные расщелины неба у мальчиков бывают в 2-3 раза реже, чем у девочек. Описаны, по крайней мере, 5 редких наследственных форм изолированной расщелины губы и/или неба. Этот порок может также входить в структуру наследственных синдромов, сочетаясь с хондродисплазиями, краниосиностозами, аномалиями зубов, неспецифической умственной отсталостью и некоторыми другими наследственными нарушениями. Однако чаще всего расщелина губы и/или неба формируется под действием тератогенных факторов, причем характер порока зависит от времени воздействия, нарушающего развитие верхней губы и неба. Одним из тератогенных действий на зародыш с формированием обсуждаемого дефекта является применение беременной противосудорожных препаратов (фенобарбитала, дифенина, вальпроатов: конвулекса, депакина). Выявление этого ВПР у плода при ультразвуковом обследовании не является рекомендацией для прерывания беременности. В настоящее время применяется комплексное (хирургическое, терапевтическое и логопедические) лечение детей с расщелиной губы и/или неба с первых дней жизни больного. При этом можно во многих случаях получать хорошие эстетические и функциональные результаты, даже при тяжелых вариантах порока, и обеспечить высокое качество жизни больных. Глава 2.14. Медико-генетическое консультирование 2.14.1. Цели и задачи медико-генетического консультирования Медико-генетическое консультирование семей, отягощенных наследственной патологией, представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи, которая может квалифицировано осуществляться лишь врачом – специалистом в области медицинской генетики. Его главная цель – предупреждение рождения больного ребенка. Прежде всего, это касается тяжелых, трудно поддающихся лечению наследственных болезней и врожденных пороков развития, приводящих к физической или психической неполноценности. В задачи медико- генетического консультирования входят: (1) помощь врачам в постановке диагноза наследственного заболевания с привлечением методов медицинской генетики; (2) информирование в доступной форме больного и его родителей о причинах, характере и прогнозе заболевания, возможностях лечения и социальной адаптации, существующих государственных и спонсорских организациях, оказывающих помощь семьям больных, родительских комитетах; (3) определение прогноза здоровья будущего потомства в семьях с наследственной патологией и объяснение родителям смысла генетического риска, опасности повторного рождения в семье больного ребенка и возможностях рождения здорового ребенка; (4) помощь родителям в принятии решения по поводу деторождения, планирования беременности, здоровья будущего ребенка и возможности проведения пренатальной диагностики; (5) пропаганда знаний в области медицинской генетики среди врачей и населения. Прогноз здоровья будущего потомства может осуществляться проспективно или ретроспективно. При проспективном консультировании риск рождения больного ребенка определяется до наступления беременности или на ее ранних сроках. Это наиболее эффективный вид консультирования, но он возможен лишь в ограниченном числе семей: при наличии кровного родства между супругами, неблагоприятном семейном анамнизе, воздействии вредных средовых факторов (производственных вредностей). Значительно чаще проводится ретроспективное консультирование в тех семьях, где уже родился ребенок с наследственной или врожденной патологией. Его целью является предупреждение повторного рождения больного ребенка. В связи с успехами в области молекулярной диагностики, позволяющей выявлять носителей мутаций среди родственников больного не только первой, но и более дальней степени родства, число семей высокого риска, в которых можно проводить проспективное консультирование, неуклонно возрастает. Успех медико-генетического консультирования определяется правильной постановкой диагноза. Уточнение диагноза консультируемого проходит в тесном контакте между генетиком и врачом, специализирующимся в той области патологии, которая явилась предметом консультирования (педиатром, невропатологом, эндокринологом и др.). Основой служит клинический диагноз. Для его уточнения врач-генетик может использовать весь арсенал методов медицинской генетики, которые редко используются в обычной клинической практике. Обязательным является клинико-генеалогический метод, часто проводится цитогенетический анализ. Во многих медико-генетических центрах применяются методы биохимический генетики, специально разработанные для диагностики различных наследственных болезней обмена. Наиболее точными являются молекулярные методы диагностики, которые, зачастую, вытесняют биохимические методы. Молекулярно-генетическая диагностика чаще всего проводится в специализированных лабораториях и центрах. Напомним, что ДНК-диагностика принципиально возможна для всех наследственных заболеваний, для которых открыты мутантные гены. Однако на практике она осуществляется лишь для ограниченного круга наиболее частых наследственных заболеваний. В таблице 15 представлен список наследственных болезней, для которых в нашей стране проводится молекулярная диагностика, а также указаны соответствующие медицинские центры и учреждения. Таблица 15. Моногенные болезни, диагностируемые в России молекулярно- генетическими методами и доступные для пренатальной диагностики (с указанием молекулярно-диагностических центров) Название синдрома, болезни Медицинские центры Агаммаглобулинемия МГНЦ Адреногенитальный синдром ИАГ, ГНЦ, МГНЦ, ЦОЗМиР Альбинизм (тип 1) МГНЦ Альпорта синдром ГНОКДЦ, МГНЦ Альфа-1-антитрипсина дефицит ИЭМ Амиотрофия невральная Шарко-Мари-Тута МГНЦ,ТИМГ,УНЦ Амиотрофия спинальная, Х- сцепленная МГНЦ Ангельмана синдром МГНЦ, ММА, ТИМГ Апера синдром МГНЦ Атаксия Фридрейха МГНЦ Ахондроплазия МГНЦ Беквита-Видемана синдром МГНЦ, ММА Бета-талассемия ГНЦ Виллебранда болезнь ГНЦ, ИАГ Вильямса синдром ММА Вольфрама синдром ММА Врожденная контрактурная арахнодактилия МГНЦ Врожденная мышечная дистрофия, тип Фукуяма МГНЦ Гемофилия А ГНОКДЦ, ГНЦ, ИАГ, ТИМГ Гемофилия В Там же Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова) МГНЦ Гиперхолестеринемия семейная ГНОКДЦ, ИЭМ Гипофизарный нанизм (дефицит гормона роста) МГНЦ Гликогенозы МГНЦ Глухота сенсоневральная, несиндромальная МГНЦ Грейга синдром МГНЦ Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы МГНЦ Ди-Джорджи синдром ММА Жильбера синдром МГНЦ Катаракта зонулярная МГНЦ Коффина-Лоури синдром МГНЦ Криглера-Найяра синдром МГНЦ Лимфедема наследственная, тип 1 (болезнь Нонне-Милроя) МГНЦ Луи-Бар синдром (телеангиоэктазия) МГНЦ Леш-Нихана синдром МГНЦ Мартина-Белл синдром (ломкой Х-хромосомы синдром) МГНЦ, ММА, ТИМГ Марфана синдром МГНЦ Миллера-Дикера синдром МГНЦ Милроя синдром МГНЦ Миодистрофия Дюшенна/Беккера ГНОКДЦ, ИАГ, МГНЦ, ТИМГ, УНЦ Миодистрофия Эмери-Дрейфуса МГНЦ Миодистрофия окулофарингеальная МГНЦ Миотоническая дистрофия ИАГ, МГНЦ Муковисцидоз ГНОКДЦ, ИАГ, ИЭМ МГНЦ, РНИИА и П, ТИМГ, УНЦ Мукополисахаридозы МГНЦ Нейробластома ММА Нейрофиброматоз ММА Ниймегена синдром МГНЦ Норри болезнь МГНЦ Периодическая болезнь МГНЦ Поликистоз почек рецессивный МГНЦ Прадера-Вилли синдром ИАГ, МГНЦ, ТИМГ Проксимальная спинальная мышечная атрофия (тип 1 – болезнь Верднига- Гоффмана, тип 2, тип 3 – болезнь Кугельберга-Веландер) ИАГ, МГНЦ, РНИИА и П, ТИМГ Псевдоахондропластическая дисплазия МГНЦ Ретинобластома МГНЦ Ретта синдром ММА Смита-Лемли-Опитца синдром МГНЦ Спастическая параплегия Штрюмпеля МГНЦ Спино-бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди) ИАГ, МГНЦ, НИИН, ТИМГ Тестикулярной феминизации синдром ИАГ, МГНЦ, ТИМГ, УНЦ Тугоухость несиндромальная, нейросенсорная МГНЦ, ТИМГ, УНЦ Унферрихта-Лундберга болезнь МГНЦ Фенилкетонурия ГНОКДЦ, ГНЦ, ИАГ, МГНЦ, РНИИА и П, ТИМГ Фибрилляция желудочков на фоне удлинения интервала QT (Уорда-Романо синдром) МГНЦ. ТИМГ. УНЦ Хантера болезнь ИАГ Холт-Орама синдром (руки-сердца синдром) МГНЦ Хорея Гентингтона ИАГ, МГНЦ, НИИН Эктодермальная ангидротическая дисплазия МГНЦ Элерса-Данло синдром (классический тип) МГНЦ Обозначения Названия учреждений ГНОКДЦ Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр, г. Новосибирск ГНЦ Гематологический научный центр МЗ РФ, г. Москва ИАГ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, г. Санкт-Петербург ИЭМ НИИ экспериментальной медицины РАМН, г. Санкт- Петербург МГНЦ Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва ММА НИИ Молекулярной медицины ММА им. И.М. Сеченова, г. Москва НИИН НИИ неврологии РАМН, г. Москва РНИИА и П Ростовский НИИ акушерства и педиатрии, г. Ростов-на- Дону ТИМГ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, г. Томск УНЦ Уфимский научный центр АН РФ, г. Уфа ЦОЗМ и Р Центр охраны здоровья матери и ребенка МЗ РФ, г. Москва Молекулярная идентификация мутации в определенном гене у больного и его родителей во многих случаях является необходимой предпосылкой для проведения пренатальной диагностики заболевания при последующих беременностях с целью предупреждения повторного рождения больного ребенка. Самым ответственным этапом медико-генетического консультирования является помощь родителям в принятии решения по поводу планирования беременности и проведения пренатальной диагностики. При этом врач-генетик должен предоставить семье объективную информацию о возможных рисках на всех этапах подготовки и проведения пренатальной диагностики. В случае неблагоприятного прогноза решение о прерывании или продолжении беременности семья должна принимать самостоятельно, основываясь на полученных результатах. Подчеркнем еще раз, что медико-генетическое консультирование может быть эффективным лишь при тесном творческом и профессиональном взаимодействии специалистов всех уровней, участвующих в оказании медицинской помощи семье. Большая ответственность, во многих случаях определяющая результативность медико-генетической службы, лежит на специалистах первого, то есть поликлинического, звена. 2.14.2. Кто «виноват» в рождении детей с моногенной патологией? Застрахованы ли мы от рождения детей с тяжелыми наследственными заболеваниями? К сожалению нет! Во-первых, возникновение новых мутаций в наших половых клетках событие, хотя и редкое, но все же возможное. Здесь уместно вспомнить, что многие неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как общее ухудшение экологической обстановки, облучение, воздействие вредных химических веществ и токсических соединений могут привести к увеличению частоты возникновения мутаций. Это уже в первом поколении приведет к нарастанию частоты хромосомных и доминантных заболеваний с одновременным увеличением числа бесплодных браков, спонтанных выкидышей и мертворождений. Однако вредные воздействия окружающей среды не приведут сразу к скачку рецессивной патологии. Их последствия могут сказаться лишь в будущих поколениях, по мере накопления подобного генетического груза среди населения. Еще более существенно второе обстоятельство, которое необходимо учитывать, говоря о риске рождения детей с моногенной патологией. По некоторым оценкам каждый человек является гетерозиготным носителем 10 - 12 рецессивных мутаций, способных в гомозиготном состоянии приводить к тяжелым наследственным заболеваниям. Но мы помним, что больные дети рождаются с вероятностью 25% в браке тех родителей, у каждого из которых присутствует гетерозиготная рецессивная мутация в одном и том же гене. Вот почему так опасны близкородственные браки. При таком браке повышается вероятность присутствия у родителей мутации в одном и том же гене и вследствие этого повышается вероятность рождения детей с тяжелой моногенной патологией. Очень часто у родственников больного ребенка и, прежде всего, у его родителей возникает вопрос, кто «виноват» в том, что родился ребенок с тяжелым наследственным заболеванием? В данном случае совершенно исключено вести разговор о «виновности» кого-либо из родителей. Конечно, это не вина, а абсолютно случайная их беда. Она заключается в некотором сходстве между ними, в том, что у каждого из них в половых клетках мутантным оказывается один и тот же ген. Все люди ответственны за рождение детей с моногенной патологией, так как в равной степени несут и распространяют патологические аллели. Поэтому больные дети и их семьи ни в коем случае не должны оказываться изгоями, и помощь им должна оказываться всем обществом. Осознание этого положения чрезвычайно важно для нравственного здоровья самого общества. 2.14.3. Показания для направления на консультацию к врачу-генетику Основной целью профилактики наследственных заболеваний является предупреждение рождения больных детей. Первым шагом на этом пути, без которого невозможны все другие мероприятия, является диагностика наследственных болезней, которая включает несколько этапов. Первый и один из самых главных этапов – это первичная диагностика, основная роль в которой принадлежит участковому врачу и, прежде всего, педиатру. При подозрении на наследственное или врожденное заболевание врач должен провести обследование членов семьи больного с целью выявления у них сходной патологии, а затем направить больного и его семью на консультацию не только к соответствующему специалисту, но и к врачу- генетику. Для этого участковый врач должен быть хорошо знаком с показаниями для направления пациента на медико-генетическое консультирование. Поэтому мы еще раз остановимся на этих показаниях. Всем супругам, независимо от возраста, планирующим расширение семьи (рождение ребенка), показана консультация врача-генетика, Это необходимо для оценки прогноза здоровья будущего потомства и составления плана всех необходимых мероприятий, способствующих благоприятному конечному результату – рождению здорового ребенка. В особенности такая консультация необходима при наличии наследственных или тяжелых хронических заболеваний у одного из супругов, при кровно- родственном браке, при возрасте супругов, превышающих 35 и более лет или при их физиологической незрелости, при систематическом приеме лекарственных препаратов незадолго до беременности или в ее процессе, а также в том случае, если будущие родители подвергались действию облучения или агрессивных токсических веществ (например, на производстве). Консультация специалиста по вопросам генетики нужна членам семьи, в которой есть или были больные с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями центральной нервной, опорно-двигательной и других систем организма, хромосомными или моногенными заболеваниями, врожденными пороками развития. Сказанное справедливо и в тех случаях, когда при предыдущих беременностях у плода были выявлены различные дефекты развития, которые, возможно, и стали причиной спонтанного или индуцированного аборта. Предположение о возможности у ребенка наследственного заболевания, то есть генетически обусловленного нарушения углеводного, жирового или водно-солевого обмена, вероятности наличия хромосомной болезни является основанием для обращения за помощью к врачу-генетику. Наличие малых генетических аномалий (дизморфий, дисгенетических стигм), врожденная умственная отсталость, рецидивирующие пневмопатии, поражения кожи в сочетании с эпилептиформными пароксизмами и отставанием психического развития, сочетание врожденного порока сердца с поражением опорно-двигательного аппарата, детский аутизм – может быть основанием для исключения наследственно обусловленной патологии. По мнению Г. Р. Мутовина особенно значимыми показаниями для обращения к врачу-генетику и проведения лабораторной диагностики на первом году жизни ребенка является задержка психомоторного и физического развития в сочетании с: (1) прогредиентным течением и эпилептическими припадками в первые месяцы жизни; (2) рвотой, дегидратацией, желтухой, мышечной гипотонией, нарушением дыхания, судорогами, летаргией, комой, асцитом; (3) необычным цветом и запахом мочи и/или тела; (4) диареей, не связанной с экзогенными причинами; (5) гепатомегалией и/или спленомегалией неясного генеза. Выявленные при лабораторном исследовании метаболический ацидоз; алкалоз; присутствие в моче сахара, белка, ацетона; лейкоцитопения и/или тромбоцитопения; нарушения иммунологических показателей являются дополнительными указаниями на возможность наследственного заболевания. В последующие годы жизни ребенка значимыми показаниями являются: (1) прогредиентное течение умственной отсталости и неврологической симптоматики после периода нормального развития; (2) умственная отсталость в сочетании с задержкой физического развития, черепно-лицевым дисморфизмом, дефектами органов зрения и слуха, дистрофией ногтей, волос и зубов, гепато- и/или спленомегалией, эпилептическими припадками, интоксикацией, летаргией, комой, привычной рвотой, диареей, алалией, дизлексией; (3) скелетная дисплазия, умственная отсталость и мышечная гипотрофия неясной этиологии, нефролитиаз. Настораживающим симптомом являются непереносимость отдельных продуктов питания, проявляющаяся анорексией, диареей, задержкой развития. Основанием для обращения к врачу-генетику является наличие среди братьев-сестер похожей по симптомам болезни. В частности, это относится к клинике детского церебрального паралича, так как примерно в 3% случаев у таких больных выявляются моногенные мутации. Показанием для консультации врача-генетика является бесплодие супругов, два и более выкидышей или замершие беременности в первом ее триместре, так как примерно в 2-3% случаев в основе этих состояний лежат генетические нарушения у кого-либо из супругов, в частности, носительство сбалансированных хромосомных перестроек. Зарегистрированное носительство хромосомных аномалий у кого-либо из супругов так же является основанием для консультации врачом-генетиком. Все беременные в возрасте 35 лет и старше при первом же обращении к врачу по поводу беременности должны быть направлены в медико-генетический кабинет (отделение, центр). Известно, что в этом возрасте риск рождения больного синдромом Дауна и другими хромосомными болезнями значительно выше, чем у беременных до 35 лет. 2.14.4. Организация медико-генетической службы В настоящее время медицинская генетика должна иметь такое же значение среди медицинских дисциплин, какое имеют акушерство и гинекология, педиатрия, хирургия, онкология и т.д. Проблемы профилактики, ранней диагностики и терапии практически всех заболеваний человека не могут быть решены без развитой специализированной медико- генетической службы. Первым прообразом медицинской генетической службы в России можно считать Бюро по евгенике при Комитете по изучению естественных производительных сил в России РАН, открытие в марте 1921 года в Санкт- Петербурге (тогда Петрограде). Руководителем Бюро был заведующий кафедрой генетики Петроградского университета профессор Ю. А. Филипченко (1882-1930). Бюро ставило перед собой следующие задачи: 1. «Изучение вопросов наследственности специально в приложении к человеку путем устройства анкет, обследований, экспедиций и т.д. 2. Распространение в широких народных массах сведений о законах наследственности у человека и о целях и задачах евгеники путем издания популярных книг, брошюр, устройства публичных лекций и т.п. 3. Подача советов евгенического характера желающим вступить в брак и вообще всем интересующимся собственной наследственностью». Ю. А. Филипченко писал о всемерном поощрении рождаемости и выплате премий за рождение и воспитание 3-го и 4-го ребенка, но при этом был сторонником ограничения рождаемости в семьях с наследственными заболеваниями, разумеется, на основе добровольного согласия супругов. В 1929 году основоположник классической медицинской генетики в России профессор С. Н. Давиденков (1880-1961) организовал первую в мире медико- генетическую консультацию. В клинике С. Н. Давиденкова были собраны и детально описаны десятки больных с различными наследственными болезнями нервной системы. В 1935 году московский Медико-биологический институт в день своего пятилетия был переименован в Медико-генетический. Его директором в те годы был профессор С. Г. Левит Основная тематика института – «разработка с точки зрения генетики и смежных с нею наук … проблем медицины, антропологии и психологии». Для решения поставленной задачи институт использовал три основных метода: клинико-генеалогический, близнецовый и цитологический. В этом институте клиницисты работали в тесном контакте с генетиками. Результаты проведенных исследований были обобщены в объемном сборнике Трудов Медико-генетического института, вышедшем в 1936 году. В этом сборнике в статье С. Г. Левита обсуждались проблемы доминантности у человека. Были представлены результаты клинико- генетических исследований таких широко распространенных заболеваний человека, как бронхиальная астма, злокачественное малокровие, пароксизмальная тахикардия, диабет, рак молочной железы, язвенная болезнь. Целая серия работ была посвящена анализу роли наследственности и среды в изменчивости нормальных параметров человека, таких как рост и вес, размеры сердца, структура кожных капилляров, папиллярных узоров пальцев и др. Каждое из этих исследований выполнено на большом статистическом материале, и выводы, полученные на основании этих работ, звучат вполне современно. Очень интересные работы выполнены на более чем 1300 близнецовых парах, находившихся под наблюдением в институте. Кроме того, в статье А. Г. Андреса и М. С. Навашина впервые в мире был представлен детальный морфологический анализ хромосом человека. Несмотря на высокий мировой уровень проводимых в институте исследований, он вскоре практически прекратил свое существование, и развитие медицинской генетики в нашей стране было заторможено на несколько десятилетий. С середины 30-х до начала 60-х годов прошлого столетия генетика как наука у нас в стране была фактически под запретом, в том числе это касалось и ее медицинских аспектов. В 60-е годы, по выражению академика П. М. Жуковского, «стали раздвигаться темные тучи». Был организован Институт медицинской генетики АМН СССР, прекративший свое существование в 30-е реакционные для генетики годы. Институт возглавил видный ученый генетик академик Н. П. Бочков, его сменил в последующем академик В. И. Иванов. В настоящее время научные идеи и практические разработки по развитию медицинской генетики, заложенные в Институте медицинской генетики, успешно развивают Московский генетический научный центр РАМН (директор - академик Е. К. Гинтер) и другие научно- исследовательские центры страны. По инициативе чл.-корр. АМН СССР, профессора Е. Ф. Давиденковой был издан приказ МЗ СССР № 261 от 30 марта 1967 года, ставший историческим, «Об образовании опытных медико-генетических отделений в городах Москве и Ленинграде» В Москве научное руководство таких отделений было возложено на чл.-корр. АМН СССР А. А. Прокофьеву- Бельговскую, а в Ленинграде на Е. Ф. Давиденкову. Непосредственным организатором и руководителем медико-генетического центра в Ленинграде была назначена Л. И. Кротова, доктор медицинских наук, блестящий и опытный организатор, высоко профессиональный акушер-гинеколог- онколог. Одновременно со своими молодыми сотрудниками и коллегами Лидия Ивановна осваивала совершенно новую для нее область медицины – медицинскую генетику. Сотрудники медико-генетического центра не только осваивали, но и отстаивали «гражданство» медицинской генетики среди замшелых чиновников от здравоохранения, разрабатывали и внедряли в жизнь методы медико-генетического обследования больных детей, выявления хромосомных и моногенных патологий, внедряли медико- генетическое консультирование в практику отделения. В настоящее время медико-генетическая служба страны разделена на 4 уровня. Каждый уровень соответствует своим задачам и клинико- лабораторным возможностям. Первый уровень – лечебно-профилактические учреждения всех профилей. Основная задача специалистов на этом уровне заключается в выявлении наследственных и врожденных заболеваний с выраженным фенотипом. К таковым относятся хромосомные синдромы (синдромы Дауна, Шерешевского - Тернера, Клайфелтера), состояния, при которых показано проведение дифференциального диагноза с моногенными заболеваниями (муковисцидоз, фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром, гепатолентикулярная дегенерация и многие другие), ВПР – расщелина губы и неба, врожденные дефекты опорно-двигательной системы, детский церебральный паралич, сложные симптомокомплексы с включением врожденного порока сердца и многие др. В предыдущем параграфе нами рассмотрены показания для направления пациента к врачу-генетику, загруженность которого целиком и полностью зависит от врачей первого звена – участковых и семейных, врачей первичного поликлинического уровня, неврологов, хирургов и т.д. Ответственная роль в отборе женщин высокого риска по рождению больных детей с наследственной и врожденной патологией принадлежит врачам женских консультаций, своевременно направляющих беременных на консультацию к врачу-генетику для решения вопроса о проведении пренатальной диагностики. Второй уровень – областные и республиканские лечебно- профилактические учреждения, в задачу которых входит все сказанное выше. Однако на этом уровне имеются больше возможностей проведения широкого спектра лабораторно-биохимических и функциональных методов исследования. Третий уровень – областные (республиканские, краевые) медико- генетические консультации (МГК). Основными задачами МГК являются: - медико-генетическое консультирование семей; - диагностики хромосомных и моногенных заболеваний; - внедрение массового забора образцов крови у новорожденных в родильных домах для выполнения скрининга по выявлению муковисцидоза, фенилкетонурии, адрено-генитального синдрома, галактоземии и гипотиреоза; - внедрение и проведение скрининга у беременных на сывороточные маркеры, с включением ультразвукового сканирования, в 1-м триместре и при необходимости во 2-м триместре беременности для выделения группы риска по рождению детей с хромосомными аномалиями, моногенными заболеваниями и ВПР; - внедрение и проведение методов селективного скрининга и диагностика моногенных заболеваний углеводного и других обменов; - осуществление ультразвуковой и инвазивной пренатальной диагностики хромосомных, моногенных заболеваний и ВПР у плода; - развитие и осуществление медико-социальной реабилитации семей, имеющих больных детей; - пропаганда медико-генетических знаний как среди врачей, так и среди населения. Четвертый уровень – федеральный. К этому уровню относятся специализированные медико-генетические центры (МГЦ), в штат которых входят высоко профессиональные, эрудированные, опытные специалисты. МГЦ располагает высокопрецизионным дорогостоящим оборудованием, как для проведения лабораторно-биохимических, цито- и молекулярно- генетических исследований, так и инструментальных исследований. Функциональная задача МГЦ соответствует выполнению всех перечисленных ниже программ, но с более широкими возможностями как со стороны врачебного персонала, так и с технической стороны. МГК и особенно МГЦ тесно взаимодействуют с научными клиническими и медико-генетическими подразделениями (медицинские и биологические институты, кафедры, специализированные центры) как в городе, где находится МГК и МГЦ, так и с научно-исследовательскими центрами федерального значения: в Москве – НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Научный медико-генетический центр РАМН, Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Научно-практический центр медико-социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией (при Стоматологическом институте); в Санкт- Петербурге – НИИ экспериментальной медицины РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Петербургский институт ядерной физики АН РФ; в Томске: НИИ медицинской генетики СО РАМН; в Уфе – Уфимский научный центр АН РФ. |