Мед. Генетика Горбунова. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
Глава 2.9. Примеры биохимической классификации моногенных заболеваний Конец XX века и начало нового тысячелетия ознаменовались бурным развитием молекулярной генетики человека, важнейшие достижения которой нашли практическое воплощение во многих областях медицины. Были созданы предпосылки для перехода от классической систематизации наследственных болезней, основанной, главным образом, на клинико- патологических критериях, к молекулярно-генетической, а точнее, биохимической классификации. В это время были открыты сотни новых генетических вариантов наследственных заболеваний и выявлен огромный клинический полиморфизм. Достаточно сказать, что для более чем половины моногенных заболеваний найдены аллельные варианты, которые ранее по своим клиническим проявлениям трактовались как самостоятельные нозологические формы. При этом количество болезней, составляющих единую аллельную серию, может колебаться в диапазоне от 2 до 10 и более. С другой стороны, не редкими являются примеры удивительной генетической гетерогенности, когда клинически однородное заболевание на самом деле представляет собой группу генетически гетерогенных болезней, обусловленных мутациями в разных генах, причем количество этих генов в некоторых случаях может достигать одного или даже двух десятков. Диагностика таких заболеваний возможна только на молекулярной основе. Чаще всего моногенные болезни делят по типам наследования, как это сделано в настоящем издании. Но с клинической точки зрения такое деление мало информативно. Более удобной представляется классификация болезней по системам, несмотря на то, что для многих моногенных болезней характерен плейотропизм, не позволяющий отнести их к какой-то одной системе. Дальнейшее деление болезней, принадлежащих к одной системе, проводят в соответствии с их ведущими клиническими проявлениями. Однако очевидно, что наиболее полезной для понимания молекулярных основ этиологии и патогенеза заболевания является биохимическая классификация, основанная на знании первичных биохимических дефектов. Идентификация огромного числа генов, ассоциированных с наследственными заболеваниями, позволяет уже сейчас проводить подобную классификацию в пределах определенных четко очерченных клинических групп болезней. Мы приведем лишь два примеры подобной систематизации: для наследственных болезней мышц и кардиомиопатий, часто ассоциированных с высоким риском внезапной смерти. Общим свойством генов, дефектных при мышечных дистрофиях и кардиомиопатиях, является их экспрессия в скелетных и сердечной мышцах соответственно. Поскольку многие из них экспрессируются в каждой из этих тканей, наборы генов, мутантных при различных наследственных вариантах кардиомиопатии и скелетной миопатии, в значительной степени перекрываются. Кроме того, многие формы наследственной кардиомиопатии сопровождаются слабостью скелетных мышц, и, наоборот, многие наследственные варианты миодистрофии и миопатии сопровождаются кардиомиопатиями. 2.9.1. Наследственные болезни мышц Ведущими клиническими проявлениями наследственных болезней мышц – миодистрофий и миопатий – являются атрофия мышц, мышечная слабость, снижение глубоких рефлексов. Вовлечение в патологический процесс мышц тазового и плечевого пояса, проксимальных отделов конечностей, туловища определяет сходство клинических проявлений миопатий, касающееся особенностей передвижения больных, их походки, моторики верхних конечностей. Типичны системность поражения поперечно-полосатых мышц и прогрессирующий характер течения заболеваний. Особенно опасны для жизни больного поражения сердечной мышцы и мускулатуры, участвующей в процессе дыхания. При этом каждое из нозологически самостоятельных заболеваний имеет клинические особенности, позволяющие с достаточной точностью установить диагноз. Сарколеммные миопатии. Белковые продукты многих генов, связанных с наследственными болезнями мышц, ассоциированы с мембранами мышечных волокон. Основными функциями подобных белков является стабилизация сарколеммы мышечного волокна за счет связывания цитоскелета с внеклеточным матриксом, обеспечение трансмембранного информационного потока, формирование нейромышечного синапса. Подобными функциями обладает располагающийся под сарколеммой мышечного волокна стрежневидный белок дистрофин, дефектный при аллельных миодистрофиях Дюшенна и Беккера, получивших общее название - дистрофинопатии. Связь дистрофина с внеклеточным матриксом осуществляется через трансмембранный комплекс дистрофин- ассоциированных белков (рис. ). Мы уже писали, что в основе патогенеза миодистрофии Дюшенна/Беккера лежит разрушение дистрофин- ассоциированного комплекса белков. Рис. 1. Дистрофин-ассоциированный комплекс белков Однако сходный патогенетический механизм лежит в основе аутосомно- рецессивных дюшенно-подобных и некоторых конечностно-поясных миодистрофий. В этих случаях мутантными оказываются гены саркогликанового субкомплекса. В настоящее время гомозиготные инактивирующие мутации у больных с различными формами аутосомно- рецессивных конечностно-поясных миодистрофий – 2C, 2D, 2E и 2F – найдены в каждом из генов γ-, α-, β- и δ-саркогликанов соответственно. Конечностно-поясные миодистрофии – это гетерогенная группа заболеваний с преимущественной локализацией дистрофического процесса в мышцах плечевого и тазового пояса. Заболевание обычно начинается в подростковом или юношеском возрасте. Мышечная слабость и утомляемость в сочетании с симметричными атрофиями мышц тазового пояса развиваются постепенно. Больные начинают испытывать затруднения при беге, быстрой ходьбе, прыжках. Затем мышечная слабость распространяется на плечевой пояс и туловище. Меняется осанка, опускаются надплечья, появляются «крыловидные» лопатки, усиливается поясничный лордоз. Больной ходит, раскачиваясь, с трудом отрывая стопы от пола. Течение заболевания медленно прогрессирующее. Генетическое разнообразие наследственных конечностно-поясных миодистрофий очень велико. В настоящее время идентифицированы мутантные гены для трех аутосомно- доминантных и десяти аутосомно-рецессивных вариантов этих заболеваний. Больные с аутосомно-рецессивными формами имеют более мягкий фенотип и клинически могут быть отнесены к типу Эрба. Две тяжелые формы конечностно-поясных миодистрофий – 1C и 2B – обусловлены наследственными дефектами связанных с дистрофином белков – кавеолина 3 и взаимодействующего с ним дисферлина. Эти мембранные белки участвуют в сигнальной трансдукции. Каждое из заболеваний представлено в нескольких аллельных вариантах. В частности, аллельным вариантом формы 2B является дистальная миопатия Миоши. Первичным звеном в патогенезе тяжелой врожденной аутосомно- рецессивной миодистрофии Фукуяма с прогрессирующей умственной отсталостью также является частичное или полное разрушение дистрофин- ассоциированного комплекса белков. В данном случае причиной для этого служат мутации в гене фермента, участвующего в гликозилировании α- дистрогликана – центрального белка, осуществляющего через β- дистрогликан связь дистрофина с внеклеточным матриксом. Дистрогликаны служат коровыми белками для всего дистрофинового комплекса. Большой экстраклеточный белок α-дистрогликан непосредственно связан с компонентом базальной мембраны ламинином 2 (или мерозином). Взаимодействующий с α-дистрогликаном β-дистрогликан является трансмембранным белком, обеспечивающим заякоревание дистрофина на внутренней поверхности сарколеммы. α- и β-дистрогликаны являются продуктами альтернативного сплайсинга одного гена (DGG), и их функции настолько важны, что в самом гене DGG мутаций не обнаружено. По- видимому, такие мутации не совместимы с жизнью. По крайней мере, еще три миодистрофии обусловлены мутациями в генах, участвующих в регуляции посттрансляционной модификации дистрогликанов. Это конечностно-поясная миодистрофия 2I, аллельный ей вариант врожденной миодистрофии с неврологическими аномалиями 1С, и врождѐнная миодистрофия, сочетающаяся с умственной отсталостью 1D. В первых двух случаях дефектным является фукутин-родственная гликозилтрансфераза, а во втором - ацетилглюкозаминилтрансфераза- подобный белок. При этих миодистрофиях также как при миодистрофии Фукуяма, наблюдается вторичное снижение экспрессии α-дисрогликана и частичное или полное разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса белков. По этому признаку заболевания могут быть объединены в группу дисрогликанопатий. В скелетных мышцах и в кератиноцитах в реализации связи цитоскелета с мембраной участвует большой структурный якорный белок плектин. Инактивирующие мутации в гене плектина приводят к необычной форме миодистрофии, сочетающейся с буллезным эпидермолизом. Все перечисленные выше болезни мышц, обусловленные дефектами белков, непосредственно связанных с сарколеммой мышечного волокна, могут быть объединены в одну группу сарколеммных миопатий. В табл. 10 представлена их биохимическая классификация. Таблица 10. Биохимическая классификация сарколеммных миопатий Классификация Нозологическая форма, ген, белок Биохимический дефект Дистрофинопатии Миодистрофия Дюшенна, Х-сцепленная; DMD; дистрофин дистрофин – ассоциированный с сарколеммой белок цитоскелета Миодистрофия Беккера; DMD; дистрофин Саркогликанопатии Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2С; SGG; γ-саркогликан γ-, α-, β- и δ- саркогликаны – трансмембранные дистрофин- ассоциированные Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2D; SGА; α -саркогликан белки Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2E; SGB; β -саркогликан Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2F; SGD; δ -саркогликан Дистрогликанопатии Миодистрофия врождѐнная, прогрессирующая с умственной отсталостью, тип Фукуяма, аутосомно-рецессивная; FCMD; фукутин – гликозилтрансфераза ферменты посттрансляционного процессинга дисрогликанов – коровых белков дистрофин- ассоциированного комплекса Уолкера-Варбурга синдром; FCMD; фукутин – гликозилтрансфераза Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2I; FKRP; фукутин-родственный белок Миодистрофия врождѐнная, 1С, с неврологическими аномалиями; FKRP; фукутин-родственный белок Миодистрофия врождѐнная, 1D; LARGE; ацетилглюкозаминилтрансфераза Кавеолинопатии и дисферлинопатии Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-доминантная, 1C; CAV3; кавеолин-3 ассоциированные с мебранами белки, участвующие в сигнальной трансдукции Болезнь пульсирующих мышц; CAV3; кавеолин-3 Изолированное повышение уровня креатинфосфокиназы; CAV3; кавеолин-3 Миопатия дистальная, недифференцированная; CAV3; кавеолин-3 Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2B; DYSF; дисферлин Миопатия дистальная, Миоши; DYSF; дисферлин Плектинопатия Миодистрофия плечевого и тазового пояса с буллезным эпидермолизом, аутосомно- рецессивная; PLEC1; плектин плектин - структурный белок, соединяющий цитоскелет с мембраной Матриксные миопатии. В группу матриксных миопатий могут быть выделены заболевания, обусловленные наследственными дефектами структурных белков внеклеточного матрикса. Это основной структурный белок базальной ламины – мерозин или ламинин 2, непосредственно взаимодействующий с α-дистрогликаном, и его рецептор -интегрин α7 β1D. Мутации в генах, кодирующих эти белки, являются причиной развития двух аутосомно-рецессивных миопатий, одна из которых – мерозин-дефицитная – является наиболее частой среди врожденных миопатий. Врожденные непрогрессирующие миопатии традиционно выделяют в самостоятельную клиническую группу. В классическом варианте клинические проявления ограничиваются только скелетными мышцами. Болезнь проявляется мышечной слабостью гипотонией, задержкой моторного развития. Дети поздно начинают садиться и ходить, при этом оказываются неспособны передвигаться по неровной местности и на большие расстояния. В сыворотке крови наблюдается повышенное содержание кретинкиназы. К матриксным миопатиям можно отнести генетически гетерогенные аутосомно-доминантные врожденные миопатии Бетлема и Ульриха, часто сочетающиеся с множественными контрактурами суставов и кардиомиопатией. Эти аллельные заболевания, как мы уже писали ранее, обусловлены дефектами трех разных α-субъединиц микрофибриллярного коллагена VI типа, выполняющего в мышцах роль моста между клетками и внеклеточным матриксом. Ламинопатии. Нарушения структуры белков ядерной ламины миофибрилл ассоциированы с другой группой мышечных дистрофий, получивших название ламинопатии. Это Х-сцепленная, аутосомно- доминантная и аутосомно-рецессивная формы мышечной дистрофии с контрактурами Эмери-Дрейфуса, которые клинически протекают сходным образом. Начальные признаки заболевания отмечаются в возрасте 4-5 лет. Поражаются мышцы тазового пояса при интактности дистальных сегментов. Рано развиваются ретракции ахилловых сухожилий, а в последующем контрактуры в локтевых суставах. Часто болезнь сопровождается кардиомиопатией с нарушением сердечной проводимости. Нередко причиной летального исхода является остановка сердечной мышцы. При наиболее частой Х-сцепленной форме заболевания дефектным оказывается ядерный ламина-ассоциированный белок, получивший название эмерин. Аутосомные формы миодистрофии Эмери-Дрейфуса обусловлены мутациями в гене LMNA, кодирующим два белка ядерной ламины, образующихся в результате альтернативного сплайсинга – ламины A и C. Оба эти белка, относящийся к классу промежуточных филамент ядерной ламины, взаимодействуют с эмерином. При этом они настолько полифункциональны, что различные мутации в кодирующем их гене LMNA приводят к широкому спектру аллельных заболеваний, включающих, наряду с мышечными дистрофиями, различные варианты липодистрофии, полинейропатии, мандибулоакральной дисплазии и целую серию прогерических синдромов – табл. 11. Таблица 11. Клинический полиморфизм ламинопатий Нозологическая форма, Ген, локализация Белок, функции Миодистрофия Эмери-Дрейфуса, Х-сцепленная, EMD Xq28 эмерин – ядерный ламина- ассоциированный белок Миодистрофия конечностно- поясная, аутосомно-доминантная, 1B LMNA, 1q21.2 ламин A/C – относящийся к классу промежуточных филамент структурный белок ядерной ламины - фиброзного слоя, выстилающего внутреннюю ядерную мембрану и служащего каркасом для ядерной оболочки Миодистрофия Эмери-Дрейфуса, аутосомно-доминантная Миодистрофия Эмери-Дрейфуса, аутосомно- рецессивная Липодистрофия, семейная, тип 2 Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 2B1 Мандибулоакральная дисплазия Прогерия Хутчинсона-Гильфорда Липоатрофия с инсулин- независимым диабетом Синдром Вернера, атипичный Миопатия, ранняя с прогерией Кардиомиопатия дилатационная, тип 1А Кардиомиопатия дилатационная, с миопатией квадрицепсов Саркомерные миопатии. Хорошо известная клиницистам немалиновая или нитчатая миопатия, характеризующаяся присутствием в мышечных клетках нитеобразных патологических фибриллярных образований, представляет собой генетически гетерогенную группу заболеваний, обусловленных дефектами основных структурных белков тонких и толстых нитей саркомера, таких как небулин, тропомиозин, α-актин и тропонин. Нередко немалиновая или нитчатая миопатия диагностируется благодаря ряду дизэмбриогенетических внешних признаков, таких как удлиненный лицевой череп, низко расположенные ушные раковины, готическое нѐбо, гипоплазия нижней челюсти, деформация грудной клетки по типу «куриной» и позвоночника по типу кифосколиоза. Мышечная слабость, более выраженная в проксимальных отделах конечностей, и гипотония проявляются с первых месяцев жизни. Характерны амимия, симптом «запрокидывания» головы при попытке поднять ребенка. Выражены симптомы «свободных» надплечий, «треножника» и др. Дети начинают ходить с полутора лет, не могут бегать, прыгать. В дальнейшем больные остаются инвалидами, но способность к самостоятельному передвижению сохраняется. Отчетливо преобладает слабость в руках. Глубокие рефлексы снижены и в течение жизни могут угасать. Течение заболевания относительно стационарное. Огромный по своим размерам саркомерный белок небулин составляет около 3-4% микрофибриллярного белка. Наряду с актином и титином он является интегральным компонентом тонких филамент поперечно-полосатых мышц. Множество изрформ небулина, образующихся в результате альтернативного сплайсинга гена NEB, определяют молекулярное разнообразие Z-дисков саркомера. Мутации в гене NEB, сопровождающиеся сдвигом рамки считывания и образованием укороченного белка, идентифицированы у больных с относительно мягкой аутосомно- рецессивной формой немалиновой миопатии. Тяжелая аутосомно- доминантная форма заболевания, часто заканчивающаяся летальным исходом в младенческом или раннем детском возрасте, обусловлена присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в гене α-актина (ACNA1). Более мягкие аутосомно-доминантные генетические варианты немалиновой миопатии обусловлены мутациями в генах тропомиозина 2 и 3 (TPM2 и TPM1) и тропонина T1 (TNNT1) соответственно. Тропомиозин 2 является основным белковым компонентом толстых филамент саркомера, а тропомиозин 3 – это главный белковый компонент латеральных Z-дисков. Тропонин T1 является членом Ca + -зависимых комплексов, взаимодействующих с тропомиозиновым димером саркомера. Таким образом, все генетические варианты немалиновой миопатии входят в группу саркомерных миопатий – табл.12. К этой же группе относятся аутосомно-доминантная (1А) и две аутосомно-рецессивные (2J и 2G) формы конечностно-поясной миодистрофии, обусловленные наследственными дефектами в генах миотилина (TTID), титина (TTN) и телетонина (TCAP) соответственно. Миотилин и титин – это гигантские белки саркомера, содержащие многочисленные Ig-подобные домены и выполняющие не только структурную, но и регуляторную роль. Они управляют образованием ансамблей саркомеров. Миотилин в комплексе с альфа-актинином ассоциирован с актиновыми филаментами. Титин или коннектин занимает половину саркомера между Z- и M-слоями и играет сигнальную роль в ориентации небулина. Телетонин – это небольшой белок, располагающийся в Z-дисках саркомера. Он служит субстратом для титина. Неожиданным в свое время оказалось обнаружение при мягкой форме аутосомно-рецессивной конечностно-поясной миодистрофии 2А не структурного, а энзиматического дефекта в специфической мышечной протеазе - калпаине-3. Предполагалась возможность участия этой протеазы в деградации или дестабилизации структурных компонентов цитоскелета, внеклеточного матрикса или дистрофинового комплекса. Оказалось, что одним из субстратов для калпаина-3 служит титин, причем идентифицируемые у некоторых больных мутации в гене CAPN3 часто затрагивают высоко-консервативный сайт взаимодействия калпаина-3 с титином. Калпаиновая миодистрофия 2А, которую более привычно называют формой Эрба-Ротта, является у нас в стране наиболее частой среди конечностно-поясных миодистрофий. В таблице 12 представлена биохимическая классификация саркомерных миопатий. Таблица 12 Биохимическая классификация саркомерных миопатий Классификация Нозологическая форма, ген, белок Биохимический дефект Немалиновые миопатии Миопатия немалиновая 1, аутосомно-доминантная; TPM3; тропомиозин 3 филаментные белки саркомера Миопатия немалиновая 2, аутосомно-рецессивная; NEB; небулин Миопатия немалиновая 3; миопатия актиновая; ACTA1; α-актин Миопатия немалиновая 4, аутосомно-доминантная; TPM2; тропомиозин 2 Миопатия немалиновая 5, аутосомно-доминантная; TNNT1; тропонин 1 Титиновые миопатии Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2J; TTN; титин или коннектин структурно- регуляторные белки саркомера Миодистрофия тибиальная, дистальная; TTN; титин или коннектин Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2G; TCAP; телетонин Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-рецессивная, 2А; CAPN3; калпаин-3 Миотилиновые миопатии Миодистрофия конечностно-поясная, аутосомно-доминантная, 1А; TTID; миотилин Миотилинопатия; TTID; миотилин При целом ряде миопатий причиной дистрофических процессов является накопление в цитоплазме и/или в ядрах мышечных клеток гистологических включений, молекулярные механизмы формирования которых могут быть совершенно различными. Так, при немалиновой миопатии причиной образования в мышечных клетках нитеобразных фибриллярных структур является латеральная экспансия Z-дисков. Определенные гистологические аномалии характерны для пациентов с болезнью центрального стержня и миотубулярной миопатией. В обоих случаях дефектными оказываются белки, участвующие в контроле дифференцировки мышечных волокон. Нерастворимые цитоплазматические и ядерные включения в мышечных клетках характерны и для других форм миопатий, дебютирующих в гораздо более позднем возрасте. Примерами являются десминовая миопатия, миопатия с инклюзионными тельцами и локальная окулофарингеальная миопатия. Наследственные дефекты различных мышечных ферментов являются причиной развития относительно доброкачественных метаболических миопатий, таких как мышечный гликогеноз – болезнь Мак-Ардла, миопатия напряжения и другие. В предыдущей главе мы уже рассматривали митохондриальные миопатии. 2.9.2. Наследственные кардиомиопатии Однако особое значение в кардиологической практике имеет ранняя диагностика тех наследственных болезней, которые, часто, не имея выраженных клинических проявлений в молодом возрасте, могут явиться причиной внезапной смерти при повышенных эмоциональных или физических нагрузках. Прежде всего, это моногенные формы гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии. Каждое из этих заболеваний характеризуется высокой генетической гетерогенностью и выраженным клиническим полиморфизмом. В связи с идентификацией в последние годы большого числа генов, ассоциированных с наследственными кардиомиопатиями, произошел огромный прогресс в понимании молекулярных механизмов их этиологии и патогенеза. Появилась возможность систематизации этих болезней не только на базе их клинических проявлений, но и на биохимической основе. Разнообразие моногенных кардиомиопатий очень велико, однако их клиническая классификация достаточно проста. Они делятся на две основные формы – гипертрофическую и дилатационную. Генетических вариантов кардиомиопатий гораздо больше. В настоящее время идентифицированы гены для 13 наследственных форм гипертрофической кардиомиопатии и 21 формы дилатационной кардиомиопатии, причем 5 из них аллельны некоторым генетическим вариантам гипертрофической кардиомиопатии. 2.9.2.1. Гипертрофическая кардиомиопатия Первичными проявлениями гипертрофической кардиомиопатии являются пресистолический ритм галлопа и признаки гипертрофии левого желудочка на электрокардиограмме (ЭКГ). Прогрессирующая обструкция оттока крови из полости левого желудочка может привести к трепетанию предсердий и остановке сердца. Выделяют четыре морфологических типа заболевания: гипертрофия (I) переднего или (II) заднего сегмента межжелудочковой перегородки, с (III) прилегающей частью стенки левого желудочка, (IV) переднее-латерального отдела стенки или апикальной части желудочка. По некоторым оценкам ежегодный риск внезапной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией составляет 4-6%. Основной причиной летального исхода является тахикардия или фибрилляция желудочков. В качестве факторов, увеличивающих риск острых кардиоваскулярных осложнений при гипертрофической кардиомиопатии, выделяют семейную историю внезапной смерти, рекуррентные обмороки, выявляемую при мониторировании тахикардию желудочков, гипертрофию левого желудочка (более чем на 3 см) и падение давления при физических нагрузках. В 45% случаев гипертрофическая кардиомиопатия носит идиопатический характер. Моногенные формы заболевания, представленные в таблице 12, наследуются, главным образом, по аутосомно-доминантному типу. Таблица 12 Моногенные формы гипертрофической кардиомиопатии Нозологическая форма Ген, локус Белок, функция Кардиомиопатия, гипертрофическая, 1 MYH7 14q12 β-миозин, тяжелая цепь, кардиальный, преимущественно экспрессируется в мышечных волокнах I типа с медленной проводимостью Кардиомиопатия, дилатационная 1S Кардиомиопатия, гипертрофическая, дигенная MYH7 + MYLK2 20q13.3 тяжелая цепь кардиального β-миозина + пептид-киназа легкой цепи миозина, кардиальная Кардиомиопатия, гипертрофическая, с поздним дебютом MYH6 14q12 α-миозин, тяжелая цепь, кардиальный Перегородочный септальный дефект, 3 Кардиомиопатия, гипертрофическая, 8 MYL3, 3p; MYL2 2q32.1-qter легкие цепи кардиально-скелетного миозина, (1) щелочная, вентрикулярная, 1 и 3 типа и (2) регуляторная, 2 типа Кардиомиопатия, гипертрофическая, 4 MYBPC3 11p11.2 миозин-связывающий белок С, кардиальный Кардиомиопатия, гипертрофическая, с поздним дебютом Кардиомиопатия, дилатационная Кардиомиопатия, гипертрофическая, 9 TTN 2q24.3 титин или коннектин – гигантский белок, занимающий половину саркомера между Z- и M-слоями Кардиомиопатия, дилатационная, 1G Кардиомиопатия, гипертрофическая, 3 TPM1 15q22.1 тропомиозин 1 – главный белковый компонент латеральных Z-дисков Кардиомиопатия, гипертрофическая, 2 TNNT2 1q32 тропонин T2 - член Ca + -зависимого тропонинового комплекса, взаимодействующего с тропомиозиновым димером саркомера Кардиомиопатия, дилатационная, 1D Кардиомиопатия, гипертрофическая, 7 TNNI3 тропонин I, изоформа 3, экспрессирующаяся в сердечной мышце Кардиомиопатия, семейная, рестриктивная 19q13.4 Кардиомиопатия, гипертрофическая ACTC 15q14 α-актин, гладкомышечный, кардиальный, основной белковый компонент тонких филамент саркомера Кардиомиопатия, дилатационная, идиопатическая, 1R Кардиомиопатия, гипертрофическая MTTG мтДНК митохондриальная глициновая тРНК Кардиомиопатия, гипертрофическая MTTI мтДНК митохондриальная изолейциновая тРНК Не менее шести наследственных форм заболевания обусловлены мутациями в генах тяжелых и легких цепей миозина, а также миозин- связывающего белка С. У позвоночных миозины состоят из двух тяжелых цепей с м. в. около 200 кД и четырех легких цепей с м. в. около 20кД. Тяжелые цепи подразделяются на альфа- и бета- типы, легкие цепи – на регуляторные или фосфорилируемые (MLC2-типа) и щелочные или нефосфорилируемые (типа MLC1 и MLC3). Все типы тяжелых и легких цепей миозинов представлены в виде изоформ, избирательно экспрессирующихся в специфических тканях. Наиболее частой является гипертрофическая кардиомиопатия 1 типа, и почти в половине этих случаев у больных обнаруживаются гетерозиготные мутации в структурном гене тяжелой цепи кардиального бета-миозина - MYH7. Ген MYH7 активно экспрессируется в сердечной и скелетных мышцах в позднем эмбриогенезе, а у взрослых – в ответ на физические стрессы или под воздействием тиреоидного гормона. Показано, что характер мутаций влияет на риск кардиоваскулярных осложнений и продолжительность жизни пациентов. Так, у больных с миссенс-мутацией V606M продолжительность жизни сохраняется в пределах нормы, тогда как около половины пациентов с мутацией R453C погибают в возрасте до 40 лет. При одной из форм гипертрофической кардиомиопатии, получившей название дигенной, одновременно были выявлены мутации в генах MYH7 и MYLK2 - кардиальной пептид-киназы, участвующей в фосфорилировании легкой регуляторной цепи миозина Мутации в гене тяжелой цепи кардиального альфа-миозина MYH6, преимущественно экспрессирующегося у взрослых, обнаружены у больных гипертрофической кардиомиопатией, дебютирующей в позднем возрасте. Аллельным вариантом заболевания является одна из наиболее частых форм врожденного порока сердца – перегородочный септальный дефект. У пациентов с необычной формой гипертрофической кардиомиопатии, затрагивающей среднюю часть левого желудочка, найдены гетерозиготные миссенс-мутации в генах легких цепей кардиально-скелетного миозина – MYL2 и MYL3. Апикальная гипертрофическая кардиомиопатия 4 типа (японская), характеризующаяся гигантской негативной Т-волной на ЭКГ и локализованной в апексе гипертрофией левого желудочка, связана с присутствием мутаций в гене миозин-связывающего белка С - MYBPC3. Этот белок занимает поперечное положение в А-дисках кардиальных саркамеров, связывая тяжелые цепи миозина в толстых филаментах и титин в эластических волокнах. Фосфорилирование миозин-связывающего белка С оказывает модулирующее влияние на функцию сокращения. Не менее пяти других генетических вариантов гипертрофической кардиомиопатии ассоциированы с мутациями в генах структурных белков саркомера - титина (TTN), тропомиозина 1 (TPM1), тропонинов T2 (TNNT2 ) и I (TNNI3), а также α-актина (ACTC). В предыдущем параграфе мы уже давали краткую характеристику белков, кодируемых этими генами, так как мутации в этих генах обнаруживаются при различных формах миопатий. Однако в отличие от миопатий, при кардиомиопатиях мутации, как правило, затрагивают кардио-специфические домены соответствующих белков. Идентифицированы также две митохондриальные формы гипертрофической кардиомиопатии, обусловленные мутациями в генах тРНК. 2.9.2.2. Дилатационная кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия, характеризующаяся дилатацией сердца и снижением систолической функции, представляет собой гетерогенную группу заболеваний, включающую как наследственные, так и приобретенные варианты. Заболевание протекает настолько тяжело, что часто служит первичным показанием для трансплантации сердца. Частота дилатационной кардиомиопатии, в среднем, составляет 3-4 случая на 10 000 населения. Болезнь может развиться вследствие перенесенных миокардитов, нарушения функции коронарных артерий, некоторых системных заболеваний, действия сердечных токсинов. Энтеровирусы, в частности вирусы Коксаки, также способны индуцировать дилатационную кардиомиопатию. Около половины всех случаев заболевания это идиопатические варианты, при которых перечисленные выше этиологические факторы исключены. Среди них семейные формы составляют от 20% до 25%. Чаще всего, моногенные формы заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, зависящей от возраста. В более редких случаях наблюдается Х-сцепленный характер наследования. Описаны также очень редкие аутосомно-рецессивные варианты. Моногенные формы дилатационной кардиомиопатии характеризуются ранним дебютом, обычно во второй-третьей декаде жизни, и тяжелым течением, часто заканчивающимся внезапным летальным исходом. Наиболее тяжелыми являются врожденные и детские формы болезни. Разнообразие генетических вариантов дилатационной кардиомиопатии более велико по сравнению с гипертрофической кардиомиопатией. Некоторые варианты дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии аллельны друг другу. Это относится, в частности, к тяжелой форме дилатационной кардиомиопатии 1S, часто сопровождающейся сердечной недостаточностью с тромбозом коронарных артерий и внезапной смертью, обусловленной специфическими мутациями в гене MYH7. У некоторых пациентов с дилатационной кардиомиопатией найдены мутации в гене кардиального миозин-связывающего белка С. Мутации в гене титина чаще приводят к клинике не гипертрофической, а дилатационной кардиомиопатии 1G, характеризующейся ранним дебютом, расширением полости желудочка в подростковом возрасте и остановкой сердца в третьей декаде жизни. В каждом из генов тропонинов T2 и I соответственно найдены мутации у больных дилатационной кардиомиопатией 1D с синдромом внезапной смерти и рестриктивной формой с диастолической дисфункцией, расширением предсердий без дилатации желудочков. У больных изолированной дилатационной кардиомиопатией 1R найдены мутации в гене α-актина. В таблице 13 представлена краткая молекулярно-генетическая характеристика наследственных дилатационных кардиомиопатий, не являющихся аллельными вариантами гипертрофических кардиомиопатий. Таблица 13 Моногенные формы дилатационной кардиомиопатии Нозологическая форма Ген, локус Белок, функция Кардиомиопатия, дилатационная, 1N TCAP 17q12. телетонин – субстрат титина, саркомерный 19-кД белок, располагающийся в Z-дисках сердечной и поперечно-полосатых мышц Кардиомиопатия, дилатационная, 1M CSRP3 11p15.1 высоко консервативный белок Z-дисков саркомера сердечной мышцы, взаимодействующий с титином и телетонином Кардиомиопатия, дилатационная, 1I DES 2q35 десмин – белок цитоскелета семейства промежуточных филамент, экспрессирующийся в гладких и кардиальных мышцах Кардиомиопатия, дилатационная с некомпактизацией левого желудочка LDB3 10q22.2-q23.3 белок, экспрессирующийся в сердечной и скелетных мышцах и взаимодействущий с белками цитоскелета, в частности, с альфа- актинином-2 Кардиомиопатия, дилатационная, Х-сцепленная DMD Xp21.2 дистрофин – один из членов спектрин/α- актининового суперсемейства белков цитоскелета, связывающий F-актин с внеклеточным матриксом через дистрофин- ассоциированный комплекс белков Кардиомиопатия, дилатационная, 1L SGCD 5q33 δ-саркогликан – трансмембранный белок дистрофин-ассоциированного комплекса Кардиомиопатия, дилатационная, с кератодермой, аутосомно- рецессивная DSP 6p24 десмоплакин – мажорный белок десмосом – мембранных структур, участвующих в клеточной адгезии Аритмогенная дисплазия правого желудочка, семейная, 8 Кардиомиопатия, дилатационная, с дефектом проводимости 1, 1А LMNA 1p11-q11 ламин A/C – относящийся к классу промежуточных филамент структурный белок ядерной ламины - фиброзного слоя, выстилающего внутреннюю ядерную мембрану и служащего каркасом для ядерной оболочки Кардиомиопатия, дилатационная, с миопатией квадрицепсов Кардиомиопатия, дилатационная, 1T TMPO 12q22 ламина-ассоциированный тимопоетин, взаимодействующий с ламином A/C Кардиомиопатия, дилатационная 1U PSEN1 14q24.3 пресинелины - белки ядерной мембраны, участвующие в организации и сегрегации хромосом; мутации в генах пресинелинов ассоциированы с ранними формами болезни Альцгеймера Кардиомиопатия, дилатационная 1V PSEN2 1q31-q42 Кардиомиопатия, дилатационная и сердечная недостаточность, 1P PLN 6q22.1 фосфоламбан – главный субстрат для цАМФ-зависимой протеинкиназы, ингибитор Ca(2+)-АТФазы саркоплазматического ретикулума сердечной мышцы Кардиомиопатия, дилатационная, 1O, с тахикардией желудочков ABCC9 12p12.1 рецептор 2 сульфунилуразы (вещества, широко используемого при лечении инсулин-независимого диабета), SUR2A – субъединица АТФ-чувствительного К + - канала Кардиомиопатия, дилатационная с сенсоневральной тугоухостью, 1J EYA4 6q23-q24 транскрипционный ко-активатор, экспрессирующийся в сердечной мышце и в улитке, гомолог продукта гена безглазия дрозофилы Кардиомиопатия, дилатационная, 3А, Х-сцепленная TAZ Xq28 тафаззин – альтернативно сплайсирующийся мембранно- ассоциированный белок с высоким уровнем экспрессии в сердечной и скелетных мышцах Синдром Барса Некомпактизация левого желудочка, семейная, изолированная, Х-сцепленная Дефектная работа еще двух саркомерных белков, взаимодействующих с титином, также приводит к клинике дилатационной кардиомиопатии 1N и 1M типов соответственно. В последнем случае у больных наблюдается дилатация полостей желудочков, истончение и снижение сократительной способности миокарда без видимых проявлений гипертрофической кардиомиопатии. Один из вариантов идиопатической дилатационной кардиомиопатии - 1I, вызван мутациями в гене десмина - белка цитоскелета, экспрессирующийся в гладких и кардиальных мышцах. Другая форма дилатационной кардиомиопатии – 1С, часто сочетающаяся с некомпактизацией левого желудочка, обусловлена генетическими дефектами другого белка цитоскелета, взаимодействующего, в частности, с альфа- актинином-2. Тяжелая Х-сцепленная форма дилатационной кардиомиопатии, дебютирующая в первой или во второй декаде жизни, обусловлена мутациями, затрагивающими промоторную область или первый интрон гена миодистрофии Дюшенна – DMD. При этом продукт гена DMD – дистрофин, в сердечной мышце полностью отсутствует, в то время как в скелетных мышцах он присутствует и вполне функционален. Это и приводит к клинике дилатационной кардиомиопатии без проявления признаков скелетной мышечной слабости. При отсутствии дистрофина разрушается трансмембранный комплекс дистрофин-ассоциированных белков, соединяющий цитоскелет клетки с внеклеточным матриксом. Мутации в гене, кодирующем один из белков этого комплекса - δ-саркогликан, также являются причиной развития дилатационной кардиомиопатии типа 1L. Заметим попутно, что разрушение дистрофинового комплекса, по-видимому, является одним из центральных звеньев в этиологии инфекционной дилатационной кардиомиопатии, вызванной заражением вирусом Коксаки. Это предположение основано на том факте, что дистрофин является пока единственным идентифицированным субстратом для протеазы 2А этого вируса. В отличие от гипертрофической дилатационная кардиомиопатия связана не только с дефектами саркомерных или цитоскелетных белков. Два аллельных варианта дилатационной кардиомиопатии ассоциированы с мутациями в гене ламина A/C – структурного белка ядерной ламины, относящегося к классу промежуточных филамент. Это форма дилатационной кардиомиопатии 1А с дефектами проводимости, включающими синусовую брадикардию, нарушение атриовентрикулярной проводимости или атриальные аритмии и более тяжелый вариант с предсердно-желудочковыми аритмиями, предшествующими развитию специфической миопатии квадрицепсов. Интересно отметить, что та же самая мутация, которая вызывает последнее заболевание, ранее была обнаружена у пациента с медленно прогрессирующей конечностно-поясной миодистрофией 1B типа без контрактур, но с развивающимися с возрастом нарушениями внутрижелудочковой проводимости. По-видимому, какие-то другие факторы определяют различия в фенотипическом проявлении этой мутации. Причиной развития еще одной тяжелой и достаточно редкой генетической формы дилатационной кардиомиопатии, получившей обозначение 1T, являются мутации в гене ламина-ассоциированного тимопоетина – TMPO. Одна из сплайсинговых изоформ этого белка взаимодействует с ламином A/C. Оказались, что все идентифицированные у пациентов мутации затрагивают область контакта между двумя белками. Очень тяжелая форма дилатационной кардиомиопатии с выраженной сердечной недостаточностью обусловлена мутациями в гене фосфоламбана - ключевого регулятора диастолической функции сердца. При этой форме заболевания средняя продолжительность жизни пациентов составляет 25 +/- 13 лет. У больных в третьей декаде жизни нарастает увеличение размеров полости сердца, снижается сократительная функция миокарда и развивается прогрессирующая сердечная недостаточность в течение последующих 5-10 лет после появления первых симптомов. Еще одна тяжелая форма дилатационной кардиомиопатии - 1O, сопровождающаяся тахикардией желудочков, снижением сократительной способности миокарда и нарушением ритма сердца, обусловлена мутациями в гене одной из субъединиц АТФ-чувствительного К + - канала. Причиной развития дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности, сочетающаяся с сенсоневральной тугоухостью (тип 1J), являются мутации в гене транскрипционного фактора, экспрессирующегося одновременно в сердечной мышце и в улитке уха. Дефектная работа мембранно-ассоциированного белка, избирательно экспрессирующегося в сердечной и скелетных мышцах – тафаззина, ассоциирована с врожденной Х-сцепленной дилатационной кардиомиопатией, часто заканчивающейся внезапным летальным исходом в раннем детском возрасте (тип 3А), а также двумя аллельными заболеваниями – синдромом Барса и семейной изолированной некомпактизацией левого желудочка. Клиническими проявлениями синдрома Барса являются миопатия, нанизм, органическая ацидурия, митохондриальная дисфункция в сочетании с дилатационной кардиомиопатией. Некомпактизация левого желудочка проявляется функциональной недостаточностью и аритмиями, ассоциированными с патогномичными ЭКГ-находками. Редкая аутосомно-рецессивная форма дилатационной кардиомиопатии, сочетающейся с эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией, шерстистостью волос и изменениями мышечной сократимости , обусловлена мутациями в гене десмоплакина – мажорного белка десмосом. При этой форме дилатационной кардиомиопатии также повышен риск развития застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти. Аллельным вариантом заболевания является одна из генетических форм семейной аритмогенной дисплазии правого желудочка. И, наконец, описаны две новые формы дилатационной кардиомиопатии - 1U и 1V, обусловленные присутствием гетерозиготных миссенс-мутаций в генах пресинелинов - PSEN1 и PSEN2. Интерес к этим генам возник в связи с обнаружением их связи с аутосомно-доминантными формами болезни Альцгеймера 3 и 4 типа, дебютирующими в относительно раннем возрасте, обычно до 60 лет. Продукты этих генов, по-видимому, являются белками ядерной мембраны и участвуют в организации и сегрегации хромосом. Подводя итог, мы хотели бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на огромное разнообразие генетических вариантов в каждой из групп моногенных кардиомиопатий, существуют общие черты в молекулярных основах их этиологии и патогенеза. Так, при гипертрофической кардиомиопатии дефектными чаще всего оказываются саркомерные белки или белки цитоскелета кардиомиоцитов. Множество дилатационных кардиомиопатий в некотором смысле перекрывается с множеством гипертрофических кардиомиопатий, так как некоторые формы этих заболеваний являются аллельными вариантами. Однако дилатационную кардиомиопатию отличает гораздо большее разнообразие генетических форм, в основе развития которых могут лежать дефекты многих других структурных белков кардиомиоцитов, включая дистрофин-ассоциированный комплекс, белки ядерной мембраны и ламины, а также некоторые другие белки с высоким уровнем экспрессии в сердечной мышце. Представленные данные можно рассматривать лишь как определенный этап на пути исследования моногенных кардиомиопатий. Очевидно, что в самое ближайшее время следует ожидать расширения списка мутантных генов и специфических мутаций, ассоциированных с подобными болезнями. Для всех перечисленных выше генетических форм кардиомиопатии уже сейчас принципиально возможна молекулярная диагностика. Однако реально она проводится в передовых диагностических центрах нашей страны, таких, прежде всего, как Медико-генетический и Кардиологический научные центры РАМН, только для некоторых заболеваний. В первую очередь это относится к гипертрофической кардиомиопатии 1 типа, обусловленной мутациями в гене MYH7. Однако все мы являемся свидетелями огромного прогресса в области совершенствования и автоматизации методов молекулярной диагностики, и не за горами то время, когда диагноз любого наследственного заболевания будет дополняться молекулярным описанием соответствующих мутаций. А значит, лечение этих заболеваний и профилактика тяжелых кардиологических |