технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
5.5. Требования к экстрагентам Экстpагент в пpоцессе экстpакции БАВ игpает особо важную pоль. Он должен обладать способностью пpоникать чеpез стенки клетки, избиpательно pаствоpять внутpи клетки биологически активные вещества, после чего последним необходимо пpойти чеpез pазличные твеpдые оболочки и выйти за пpеделы pаститель- ного матеpиала. К экстрагентам предъявляются определенные требования, вытекающие из специфических особенностей фарма- цевтического производства. Экстрагент должен обладать: 82 — избиpательностью, т. е. максимально pаствоpять лекаpствен- ные вещества, и минимально — балластные вещества; — высокой смачивающей способностью, обеспечивающей хорошее проникновение его через поры материала и стенки клеток; — способностью препятствовать развитию в вытяжке микрофлоры; — летучестью, возможно низкой температурой кипения, легкой регенерируемостью; — минимальной токсичностью и огнеопасностью; — доступностью по стоимости. Из двух pавноценных экстpагентов выбиpают менее огне- опасный, доступный по цене, фармакологически менее вpедный и т. д. Если же экстpагент не удовлетвоpяет указанным тpебова- ниям, то пpименяют смеси, например, подкисленную воду, спирт с водой, эфир со спиртом и т. п. Одним из наиболее часто пpименяемых экстpагентов является вода, котоpая обладает следующими пpеимуществами: — хоpошо пpоникает чеpез клеточные оболочки, не пpопитанные гидpофобными веществами; — pаствоpяет и извлекает многие вещества лучше дpугих жидкостей; — фаpмакологически индиффеpентна; — повсеместно pаспpостpанена; — негоpюча и невзpывоопасна; — доступна по стоимости. Однако как экстpагент имеет pяд отpицательных стоpон, напpимеp: — не pаствоpяет и не извлекает гидpофобные вещества; — не обладает антисептическими свойствами, вследствие чего в водных извлечениях могут pазвиться микpооpганизмы, способ- ные вызвать поpчу получаемого извлечения; — за счет воды пpоисходит гидpолитическое pасщепление многих веществ, особенно пpи высокой темпеpатуpе; — в водной сpеде феpменты могут pасщеплять лекаpственные вещества и т. д. Этиловый спирт — наиболее часто пpименяемый экстpагент после воды. Качество спирта-ректификата регламентируется ГФ Х и ГОСТом 5962–51. Спирт как экстрагент: — является хорошим pаствоpителем многих соединений, которые не извлекаются водой, например жиры, алкалоиды, хлорофилл, гликозиды, эфирные масла, смолы и др; — обладает антисептическими свойствами (в спиpтоводных pаствоpах более 20% не pазвиваются микpооpганизмы и плесени); — чем крепче спирт, чем менее возможны в его средах гидролитические процессы. Спирт инактивирует ферменты; 83 — достаточно летуч, поэтому спиртовые извлечения легко сгущаются и высушиваются до порошкообразных веществ. Для сохранения термолабильных веществ выпаривание и сушка проводятся под вакуумом; — является лимитированным продуктом, отпускается фарма- цевтическим производством в установленном порядке; — значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток, отнимая воду у белков и слизистых веществ, превращая их в осадки, закупоривающие поры клеток и тем самым ухудша- ющие диффузию. Чем ниже концентрация спирта, тем легче он проникает внутрь клеток; — фармакологически неиндифферентен; он оказывает как местное, так и общее действие, что необходимо учитывать при производстве извлечений; — горюч и огнеопасен. Итак, спирт-экстрагент имеет более широкий диапазон извлечения БАВ, чем вода, причем его извлекающая способность зависит от концентрации. При экстрагировании этанолом в концентрации не менее 70% получают вытяжки, свободные от биополимеров (белков, слизей, пектинов). Ацетон (СН 3 СОСН 3 ). Бесцветная жидкость с характерным запахом. Относительная плотность 0,798. Кипит при 56,2 °С. С водой и органическими растворителями смешивается во всех отношениях. Применяют как экстрагент для алкалоидов, смол, масел и др. Этиловый эфир (СН 2 Н 5 ОС 2 Н 5 ). Бесцветная, легкоподвижная жидкость с чрезвычайной летучестью, темпеpатуpа кипения — от 34 до 36 °С. Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с ацетоном, спиpтом, петpолейным эфиpом, жиpными и эфиpными маслами. Удельный вес 0,714 (при 20 °С). Паpы эфиpа имеют большой удельный вес (2,56 по отношению к воздуху), они стелются по полу, ядовиты, могут перемещаться и накапливаться далеко от источника испарения эфира. Пpи сопpикосновении с огнем или гоpячими пpедметами могут дать взpыв большой силы (темпеpатуpа вспышки эфиpа 40 °С). Поэтому пpи pаботе с эфиpом необходимо соблюдение особых меp безопасности, что ограничивает его применение как экстрагента. Этилацетат в смеси с этанолом в соотношении 9:1 используют при жидкостной экстракции флавоноидов в производстве фламина. Хлороформ (СНСl 3 ). Бесцветная, прозрачная, легколетучая жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях со спиртом, эфиром, бензином, со многими жирными и эфирными маслами, в воде растворима (1:200) и не смешивается с глицерином. Удельный вес 1,52, кипит при 59,5—62 °С. Пары хлороформа ядовиты, но не горючи и не взрывоопасны. Является хорошим pаствоpителем для многих лекаpственных веществ: алкалоидов, гликозидов, масел и т. д. 84 Дихлорэтан (СlСН 2 CH 2 Cl). Бесцветная, прозрачная жидкость, несмешивающаяся с водой. Имеет запах, напоминающий хлороформ. Плотность 1,252—1,235. Температура кипения 83,0— 84,0 °С. Смешивается со спиртом и эфиром, жирами, минераль- ными маслами, смолами. Дихлорэтан малоогнеопасен (температура воспламенения 21,1 °С). При вдыхании паров вызывает отравле- ние. Дихлорэтан в смеси с хлороформом (при плотности 1,315) применяется для экстрагирования гликозидов. Хлористый метилен (СН 2 Сl 2 ). Экстрагент с высокой относи- тельной плотностью — 3,33 и температурой кипения 41 °С. Приме- няется для экстрагирования гидрофобных веществ (гликозидов, алкалоидов и др.). Метанол, метиловый, или древесный спирт (СН 3 ОН). В настоящее время получается синтетически. Прозрачная, бесцветная жидкость со слабым запахом, напоминающим этиловый спирт. Смешивается с водой во всех отношениях, образуя прозрачные растворы без следов помутнения и опалесценции. Плотность не более 0,793. Температура кипения 64—67 °С. Сильный яд. Прием внутрь 10 мл вызывает атрофию зрительного нерва, дозы 15— 20 мл смертельны. К работе с метиловым спиртом допускаются лишь после специального инструктажа. Хранят в опломбиро- ванной таре. Применяется при экстрагировании кумаринов. Для разделения смеси гликозидов используют смесь метанола и воды (плотность 0,9464). Масла растительные. Применяют масла растительные холодного прессования, хорошо отстоявшиеся; желтого цвета. Чаще всего применяют персиковое, миндальное и подсолнечное масла. Жирные масла смешиваются с эфиром, хлороформом, бен- зином, эфирными маслами и минеральными маслами. Все масла, кроме касторового, не смешиваются со спиртом и водой. Прогор- кают, что влечет за собой повышение кислотного числа. Жирные масла обладают избирательной способностью как экстрагенты. Сжиженные газы. Перспективными для экстрагирования являются предлагаемые в последнее время сжиженные газы: углерода диоксид, пропан, бутан, жидкий аммиак, хладоны (хлорфторпроизводные углеводородов) и др. Сжиженный углерода диоксид хорошо извлекает эфирные, жирные масла и другие гидрофобные вещества. Гидрофильные вещества хорошо экстраги- руются сжиженными газами с высокой диэлектрической прони- цаемостью (аммиак, метил хлористый, метиленоксид и др.) Исследованиями, проведенными в ГНЦЛС, показано, что наиболее селективным растворителем в отношении эфирных масел является хладон-С318 (ц-С 4 F 8 ), практически не извлекающий жирных масел. Хладон-11 (CCl 3 F), хладон-12 (CCl 2 F 2 ) и хладон- 22 (CHClF 2 ) извлекают эфирные и жирные масла, каротиноиды, терпеноиды и другие природные вещества. 85 Экстрагирование сжиженными газами проводится под давлением, при снятии которого экстрагент улетучивается, а экстрактивные вещества остаются в чистом виде. 5.6. Настойки Настойки (Tincturae) представляют собой окрашенные жидкие спиртовые или водноспиртовые извлечения из лекарственного растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента. Настойки — лекарственная форма, введенная в медицинскую практику Парацельсом (1493—1541), не утратившая своего значения до настоящего времени. Они официнальны по ГФ ХI. При изготовлении настоек из одной весовой части растительного сырья получают 5 объемных частей готового продукта, сильнодействующего сырья — 10 частей. В отдельных случаях настойки готовят (1:10) из сырья, не содержащего сильнодействующих веществ (настойка арники, календулы, боярышника) и в других соотношениях. Настойки могут быть простыми, получаемыми из одного вида сырья, и сложными, представляющими смесь извлечений из нескольких растений, иногда с добавлением лекарственных веществ. Для получения настоек чаще используют высушенный растительный материал, в некоторых случаях — свежее сырье. 5.6.1. Способы приготовления Для приготовления настоек используют способы: — мацерация и ее разновидности; — перколяция; — растворение густых и сухих экстрактов. 5.6.1.1. Мацерация Раньше метод мацерации, или настаивания, (от лат. maceratio — вымачивание) был широко распространен для получения настоек. В настоящее время его применение постепенно сокращается, потому что при экстрагировании этим методом трудно достигнуть полноты извлечения лекарственных веществ из растительного материала. Мацерация проводится следующим образом. Измельченное сырье с предписанным количеством экстрагента загружают в мацерационный бак и настаивают при температуре 15—20 °С, периодически перемешивая. Если специально не оговорены сроки, то настаивание проводят в течение 7 сут. После чего вытяжку сливают, остаток отжимают, отжатую вытяжку промывают небольшим количеством экстрагента, снова отжимают, отжатую 86 вытяжку добавляют к слитой первоначально, после чего объеди- ненную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого объема. Данный метод малоэффективен — протекает медленно, сырье полностью не истощается. С целью интенсификации экстраги- рования материала процесс проводят с использованием дробной мацерации (ремацерации), мацерации с принудительной цирку- ляцией экстрагента, вихревой экстракции (турбоэкстракции), ультразвука и др. Ремацерация, или дробная мацерация с делением на части экстрагента, или сырья и экстрагента. Общее количество экстрагента делят на 3—4 части и последовательно настаивают сырье с первой частью экстрагента, затем со второй, третьей и четвертой, каждый раз сливая вытяжку. Время настаивания зависит от свойств растительного материала. Такое проведение процесса экстрагирования позволяет при меньших затратах времени полнее истощить сырье, так как постоянно поддержива- ется высокая разность концентраций в сырье и экстрагенте. Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента. Проводится в мацерационном баке 1 (рис. 5.2), с ложным (перфорированным) дном 2, на которое укладывают фильтрую- щий материал 3. Экстрагент, отделенный от сырья ложным дном, с помощью насоса 4 прокачивается через сырье до достижения равновесной концентрации. При этом время настаивания сокращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией экстрагента проводят также дробную мацерацию. В данном случае достигается более полное истощение сырья при том же расходе экстрагента. Рис. 5.2. Мацерационный бак с циркуляцией экстрагента Вихревая экстракция, или турбоэкстракция, основана на вихревом, очень интенсивном перемешивании сырья и экстрагента при одновременном измельчении сырья. Турбинная мешалка 87 вращается со скоростью 8000—13 000 об/мин. Время экстракции сокращается до 10 мин, настойки получаются стандартными. Ультразвуковая экстракция. Для интенсификации мацера- ционного процесса эффективно применение ультразвуковых колебаний. При этом ускоряется экстрагирование и достигается полнота извлечения действующих веществ. Источник ультразвука помещают в обрабатываемую среду или крепят к корпусу мацерационного бака в месте, заполненном экстрагентом и сырьем. Наибольший эффект от воздействия ультразвука проявляется тогда, когда клетка экстрагируемого материала хорошо пропитана проводящим ультразвук экстрагентом. Возникающие ультразвуко- вые волны создают закономерное давление, кавитацию и «звуковой ветер». В результате ускоряется пропитка материала и растворение содержимого клетки, увеличивается скорость обтекания частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента возникают турбулентные и вихревые потоки. Молекулярная диффузия внутри клеток материала и в диффузионном слое сменяется на конвективную, что приводит к интенсификации массообмена. Возникновение кавитации вызывает разрушение клеток. При этом экстрагирование ускоряется за счет вымывания экстрактивных веществ из разрушенных клеток и ткани. При озвучивании вытяжку можно получить в течение нескольких минут. К другим видам динамизации мацерации относятся: размол сырья в среде экстрагента, например в шаровой мельнице; ремацерация, сопровождающаяся прессованием на гидравлических прессах или вальцах . В последнем случае процесс повторяется до достижения равновесных концентраций. Метод позволяет сократить потери действующих веществ и экстрагента, так как в шроте остается небольшой объем вытяжки. В готовой настойке содержится высокое количество экстрактивных веществ. 5.6.1.2. Перколяция Перколяция (от лат. рercolatio — процеживание через…), т. е. процеживание экстрагента через растительный материал с целью извлечения растворимых в экстрагенте веществ. Процесс проводится в емкостях различной конструкции, называемых перколяторами- экстракторами. Они могут быть цилиндрической а, в или конической б формы (рис. 5.3), с паровой рубашкой в или без нее, опрокидывающиеся и саморазгружающиеся, изготовленные из нержавеющей стали, алюминия, луженой меди и других материалов. В нижней части перколятора имеется ложное дно (перфорированная сетка) 1, на которое помещают фильтрующий материал 2 (мешковина, полотно и др.), и загружают сырье. Ци- линдрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья, конические — обеспечивают более равномерное экстрагирование. 88 Метод перколяции включает три последовательно протекаю- щие стадии: намачивание сырья (набухание сырья), настаивание, собственно перколяция. Рис. 5.3. Перколяторы-экстракторы Намачивание (набухание) проводится вне перколятора. Чаще для этого используют мацерационные баки или другие емкости, из которых удобно выгружать замоченное сырье. Для намачивания используют от 50 до 100% экстрагента по отношению к массе сырья. После перемешивания сырье оставляют на 4—5 ч в закрытой емкости. За это время экстрагент проникает между частичками растительного материала и внутрь клеток, сырье набухает, увеличиваясь в объеме. При этом происходит растворение действующих веществ внутри клетки. В производственных условиях намачивание может быть совмещено с настаиванием, но если сырье способно сильно набухать, стадию намачивания обязательно проводят в отдельной емкости, так как вследствие большого увеличения объема материала в перколяторе оно может сильно спрессовываться и вообще не пропустить экстрагент. Настаивание — вторая стадия процесса перколяции. Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ложное дно с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим материалом, прижимают перфорированным диском и заливают экстрагентом так, чтобы максимально вытеснить воздух. Возможна загрузка материала в мешок из фильтрующего материала, заполняющего весь объем перколятора. В верхней части мешок завязывают и кладут груз. Сырье заливают экстрагентом до образования «зеркала», высота слоя которого над сырьем должна быть около 30—40 мм, и проводят настаивание 24—48 ч, в течение которых будет достигнута равновесная концентрация. Для многих видов сырья время настаивания может быть сокращено. 89 Собственно перколяция — непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. При этом слив перколята и одновременная подача сверху экстрагента проводится со скоростью, не превышающей 1/24 или 1/48 (для крупных производств) части используемого объема перколятора за 1 ч. При этом насыщенная вытяжка вытесняется из растительного материала током свежего экстрагента и создается разность концентраций экстрагируемых веществ в сырье и экстрагенте. Скорость перколяции должна быть такой, чтобы успевала произойти диффузия экстрагируемых веществ в вытяжку. При приготовлении настоек перколирование заканчивают получением пяти или десяти объемов (в зависимости от свойств сырья) вытяжки по отношению к массе загруженного сырья. При получении настоек в промышленности с целью максимальной интенсификации экстрагирования в процесс перколяции вносят изменения. Часто вместо типичного перколиро- вания используют настаивание, циркуляцию и их сочетание. В одном из вариантов перколяции первую, достаточно концентрированную вытяжку, сливают отдельно, целиком спуская ее из перколятора. Затем перколятор заполняют свежим экстрагентом, который после настаивания в течение 3—6 ч сливают полностью. Полученную вторую вытяжку присоединяют к первой, а с сырьем проводят еще 1—2 подобные операции, пока не соберут требуемое количество вытяжки. В другом случае в процессе настаивания проводят циркуляцию экстрагента в перколяторе-экстракторе с помощью насоса, который подает вытяжку из нижней части в верхнюю. Такая циркуляция экстрагента проводится до равновесной концентрации. Время настаивания сокращается многократно. Далее проводят перколирование путем вытеснения чистым экстрагентом так, как описано в стадии «собственно перколяция». Полученные извлечения представляют собой мутные жидкости, содержащие значительное количество взвешенных частиц. Очистку извлечений проводят отстаиванием при температуре не выше 10 |