технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Стандарт GMP предназначен для построения систем качества на предприятиях, которые производят лекарственные средства. В разделе 1 «Управление качеством» изложена фундаменталь- ная концепция системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств. В последующих разделах принципы и правила, приведенные в разделе 1, описаны более детально, чтобы их можно было адекватно трактовать, а также успешно применять при разработке и внедрении на предприятиях-производителях систем качества. Основной принцип в отношении персонала гласит: поскольку система качества и производство зависят от людей, то штат должен быть укомплектован достаточным количеством квалифицирован- ного персонала, который способен на должном уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности предприятия. Каждый сотрудник должен четко знать свои полномочия и обязанности, а также ясно понимать индивидуальную ответствен- ность, которые следует отражать в должностных инструкциях. Каждый сотрудник должен знать и строго придерживаться правил 42 GMP при выполнении своих должностных обязанностей. Все сотрудники при вступлении в должность обязаны пройти подробный инструктаж о принципах и правилах GMP, включая правила личной гигиены; затем в ходе своей деятельности они должны регулярно повышать квалификацию и проходить соответствующее их профессии всестороннее обучение. Следующий принцип касается помещений и оборудования, которые необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения пере- крестной контаминации, накопления пыли, а также иных загрязнений, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции. Если расположение помещений и технический уровень оборудования при производстве не обеспечивают качество продукции, то требуется их модификация. Важной частью системы обеспечения качества является качественная документация. Она должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов. Производство лекарственных средств должно осуществляться по технологическим регламентам с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP), что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией. Соответствие регистрационной и лицензионной документации и санкционирование существенных изменений уполномоченными государственными органами проходит красной нитью через все стандарты GMP и директивы ЕС. Необходимыми условиями производства являются производст- венный контроль и валидация. Валидация — это экспертная оценка и представление документально оформляемых объективных доказательств в соответствии с принципами GMP, которые подтверждают, что любые объекты действительно соответствуют своему назначению и установленным требованиям, а их использование ведет к ожидаемым результатам. Следующий принцип GMP относится к контролю качества. Контроль качества включает работы, связанные с отбором проб, нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями; а также с методиками организации этих работ, их документирова- нием и выдачей в установленном порядке разрешений, которые 43 гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены. Исходное сырье, материалы, полу- продукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворитель- ным. Основным требованием к контролю качества является его независимость от производства. Важный раздел GMP посвящен работам, выполняемым по контракту. Основной принцип гласит, что при анализе контракта все условия производства и/или испытаний должны быть четко и всесторонне определены, согласованы и проконтролированы во избежание недоразумений и несоответствий, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции, выполняе- мых работ или испытаний. Требуется наличие письменного контракта (договора), который заключается в установленном порядке между двумя юридическими лицами, именуемыми соответственно Заказчиком и Исполнителем. Договор должен иметь юридическую силу, и в нем следует однозначно определять права и обязанности каждой из сторон, в частности соблюдение правил GMP. В контракте необходимо четко определить порядок выдачи уполномоченным лицом разрешения на реализацию каждой серии продукции или сертификата качества. Правила GMP разграничивают ответственность между Исполнителем и Заказчиком перед уполномоченными государст- венными органами, осуществляющими регистрацию и лицензиро- вание, но они не касаются обоюдной ответственности Заказчика и Исполнителя за качество продукции (услуг) перед потребителем, которую они несут в соответствии с законодательством Украины. Следующий принцип гласит, что все рекламации и другая информация относительно несоответствия качества потенциально бракованной продукции должны тщательно проверяться в соответствии со стандартной рабочей методикой. На предприятии- производителе должна быть организована система, позволяющая, при необходимости, быстро и эффективно отзывать реализованную продукцию, у которой установлены или предполагаются дефекты качества. И наконец, последний незыблемый принцип — на предпри- тии должны осуществляться самоинспекция и аудит качества, назначение которых состоит во всестороннем надзоре за выпол- нением правил GMP и, при необходимости, в выработке рекомен- даций по проведению предупреждающих и корректирующих действий. Таким образом, суть правил GMP как единого документа, регламентирующего систему качества предприятия, заключается в следующем. В отдельности каждое правило GMP вполне понятно, но выполнять их надо все в комплексе, создав систему качества. 44 Именно поэтому не получилось с внедрением РД 64-125-91, кото- рый не содержал ряда разделов и правил GMP, и соответственно предполагал внедрение на предприятиях не современных систем качества, а отдельных элементов GMP. Вторая особенность состоит в том, что правила GMP выдвигают требования, но не указывают конкретного технического решения. Ярким примером являются требования к помещениям и оборудованию. Например, «помещения должны быть расположены таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации», или «оборудование должно соответствовать своему назначению и предусмотренному технологическому процессу». Техническое решение остается за предприятием, т. е. руководству и всему коллективу предприятия надо не покорно выполнять «волю стандарта», а проявлять творческий подход, поскольку в стандартах GMP регламентировано, «что» требуется, но не указано, «как» это должно быть осуществлено. Выбор средств реализации предоставлен предприятию, и часто эти средства и технические решения становятся очень сложными и дорого- стоящими. Сложность усугубляется еще и тем, что эти средства не должны противоречить законодательству Украины, а также целому ряду правовых нормативных актов. В связи с этим возникает необходимость СНиПы 80-х годов привести в соответствие с современным уровнем техники. С 01.01.2002 г. правила GMP становятся в Украине обязательными. С 01.01.1997 г. проектирование и строительство новых, расширение действующих предприятий и производствен- ных объектов должно осуществляться только в соответствии с правилами GMP. Реконструкция и техническое переоснащение предприятий должны производиться с учетом правил GMP с 01.06.1998 г. Переход на производство лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP будет осуществляться поэтапно по графикам, которые должны быть индивидуальны для каждого предприятия. 45 Глава 3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ 3.1. Характеристика и классификация растворов Растворы — это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределен- ных в нем в виде ионов или молекул. Медицинские растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Изготавли- ваются в основном на фармацевтических производствах системы аптечных управлений Министеpства здравоохранения Украины. Отдельные растворы, изготовление которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химико- фаpмацевтических заводах Министеpства медицинской и микробиологической промышленности Украины (например, жидкость Буpова и дp.). Растворы имеют pяд преимуществ перед другими лекарствен- ными фоpмами, так как значительно быстpее всасываются в желудочно-кишечном тpакте. Hедостаток pаствоpов — их большой объем, возможные гидролитические и микробиологические процессы, которые вызывают быстpое pазpушение готового пpодукта. Знания технологии pаствоpов важны и пpи изготовлении почти всех дpугих лекаpственных фоpм, где pаствоpы являются полупpодуктами или вспомогательными компонентами пpи изготовлении конкpетной лекаpственной фоpмы. Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от механических смесей — однородностью. Вот почему растворами называют однофазные системы переменного состава, образованные не менее чем двумя независимыми компонентами. Важнейшая особенность процесса растворения — его само- произвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосно- вения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система — раствор. Растворители могут быть полярными и неполярными веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функциональных групп, обеспечивающих образование координационных (большей частью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д. Неполярными растворителями являются жидкости с малым дипольным 46 моментом, не имеющие активных функциональных групп, например углеводороды, галоидоалкилы и др. При выборе растворителя приходится пользоваться преимущественно эмпирическими правилами, поскольку предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить сложные, как правило, соотношения между составом и свойствами растворов. Чаще всего руководствуются старинным правилом: «Подобное растворяется в подобном» («Similia similibus solventur»). Практически это означает, что для растворения какого-либо вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными химическими свойствами. Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких пределах. Известны жидкости, неограниченно растворяющиеся друг в друге (спирт и вода), т. е. жидкости, сходные по типу межмолекулярного воздействия. Имеются жидкости, ограниченно растворимые друг в друге (эфир и вода), и, наконец, жидкости, практически нерастворимые друг в друге (бензол и вода). Ограниченная растворимость наблюдается в смесях ряда полярных и неполярных жидкостей, поляризуемость молекул которых, а следовательно, и энергия межмолекулярных диспер- сионных взаимодействий, резко различаются. При отсутствии химических взаимодействий растворимость максимальна в тех растворителях, межмолекулярное поле которых по интенсивности близко к молекулярному полю растворенного вещества. Для полярных жидких веществ интенсивность поля частиц пропорциональна диэлектрической постоянной. Диэлектрическая постоянная воды равна 80,4 (при 20 °С). Сле- довательно, вещества, имеющие высокие диэлектрические постоянные, будут в большей или меньшей степени растворимы в воде. Например, хорошо смешивается с водой глицерин (диэлектрическая постоянная 56,2), этиловый спирт (26) и т. д. Наоборот, нерастворимы в воде петролейный эфир (1,8), четыреххлористый углерод (2,24) и т. д. Однако это правило не всегда действительно, особенно в применении к органическим соединениям. В этих случаях на растворимость веществ оказывают влияние различные конкурирующие функциональные группы, их число, относительная молекулярная масса, размер и формы молекулы и другие факторы. Например, дихлорэтан, диэлектри- ческая постоянная которого равна 10,4, практически нерастворим в воде, тогда как диэтиловый эфир, имеющий диэлектрическую постоянную 4,3, растворим в воде при 20 °С в количестве 6,6%. По-видимому, объяснение этому нужно искать в способности эфирного атома кислорода образовывать с молекулами воды нестойкие комплексы типа оксониевых соединений. 47 С увеличением температуры взаимная растворимость ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев возрастает и часто при достижении определенной для каждой пары жидкостей температуры, называемой критической, жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода при критической температуре 68,8 °С и более высокой растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении давления взаимная растворимость меняется незначительно. Растворимость газов в жидкостях принято выражать коэффициентом поглощения, который указывает, сколько объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура 0 °С, давление 1 атм), растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм. Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению над раствором при неизменной температуре, однако при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодейст- вующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона Генри. С повышением же температуры растворимость газа в жидкости уменьшается. Любая жидкость обладает ограниченной растворяющей способностью. Это означает, что данное количество растворителя может растворить лекарственное вещество в количествах, не превышающих определенного предела. Растворимостью вещества называется его способность образовывать с другими веществами растворы. Сведения о растворимости лекарственных веществ приведены в фармакопейных статьях. Для удобства в ГФ ХI указывается количество частей растворителя, необходимое для растворения 1 части лекарственного вещества при 20 °С. По сте- пени растворимости различают вещества: 1. Очень легко растворимые, требующие для своего растворения не более 1 части растворителя. 2. Легкорастворимые — от 1 до 10 частей растворителя. 3. Растворимые — от 10 до 20 частей растворителя. 4. Труднорастворимые — от 30 до 100 частей растворителя. 5. Малорастворимые — от 100 до 1000 частей растворителя. 6. Очень мало растворимые (почти нерастворимые) — от 1000 до 10 000 частей растворителя. 7. Практически нерастворимые — более чем 10 000 частей растворителя. Растворимость данного лекарственного вещества в воде (и в другом растворителе) зависит от температуры. Для подавляющего большинства твердых веществ растворимость их с увеличением температуры повышается. Однако бывают исключения (например, соли кальция). 48 Некоторые лекарственные вещества могут растворяться медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях). С целью ускорения растворения таких веществ прибегают к нагреванию, предварительному измельчению растворяемого вещества, перемешиванию смеси. Растворы, применяемые в фармации, отличаются большим разнообразием. В зависимости от пpименяемого pаствоpителя все многообpазие pаствоpов можно подpазделить на следующие гpуппы. — Водные. Solutiones aquosae seu Liquores. — Спиpтовые. Solutiones spirituosae. — Глицеpиновые. Solutiones glycerinatae. — Масляные. Solutiones oleosae seu olea medicata. — Аpоматные воды. Aquae aromaticae. Aquae medicinales. — Сиpопы. Sirupi. По агрегатному состоянию растворимых в них лекарственных веществ: — Растворы твердых веществ. — Растворы жидких веществ. — Растворы с газообразными лекарственными средствами. 3.2. Теоретические основы растворения Раствоpение — спонтанный, самопpоизвольный диффузионно- кинетический пpоцесс, пpотекающий пpи сопpикосновении pаствоpяемого вещества с pаствоpителем. В фаpмацевтической пpактике pаствоpы получают из твеpдых, поpошкообpазных, жидких и газообpазных веществ. Как пpавило, получение pаствоpов из жидких веществ, взаимоpаствоpимых дpуг в дpуге или смешивающихся между собой, пpотекает без особых тpудностей как пpостое смешение двух жидкостей. Раствоpение же твеpдых веществ, особенно медленно- и тpудноpаствоpимых, является сложным и тpудоемким пpоцессом. Пpи pаствоpении можно выделить условно следующие стадии: 1. Повеpхность твеpдого тела контактиpует с pаствоpителем. Контакт сопpовождается смачиванием, адсоpбцией и пpоникнове- нием pаствоpителя в микpопоpы частиц твеpдого тела. 2. Молекулы pаствоpителя взаимодействуют со слоями ве- щества на повеpхности pаздела фаз. Пpи этом пpоисходит сольва- тация молекул или ионов и отpыв их от повеpхности pаздела фаз. 3. Сольватиpованные молекулы или ионы пеpеходят в жидкую фазу. 4. Выpавнивание концентpаций во всех слоях pаствоpителя. Длительность 1-й и 4-й стадий зависит пpеимущественно от скоpости диффузионных пpоцессов. 2-я и 3-я стадии часто 49 пpотекают мгновенно или достаточно быстpо и имеют кинети- ческий хаpактеp (механизм химических pеакций). Из этого следует, что в основном скоpость pаствоpения зависит от диффузионных пpоцессов. 3.2.1. Растворы твердых веществ Большинство твердых веществ являются кристаллическими веществами. Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (в данном случае гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки. На рис. 3.1 показан процесс растворения натрия хлорида (кристаллическое ионное соединение) в воде (полярная жидкость). Ионы натрия хлорида взаимодействуют с дипольными молекулами воды: к положительному иону Na + диполи обращены своими отрицательными полюсами, а к отрицательным ионам Cl – — положительными. Постепенно диполи воды проникают между ионами Na + и Cl – в твердой фазе, отрывая их от кристалла. Рис. 3.1. Схема процесса разрушения кристаллической решетки натрия хлорида в воде Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления между молекулами растворителя и частицами растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое высокое значение диэлектрической постоянной). Именно этим свойством обусловливаются высокая ионизирующая способность воды и ее 50 разрушительное действие на кристаллические решетки многих полярных соединений. При растворении веществ наблюдается поглощение или выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату энергии. Объясняется это тем, что на перевод вещества из твердого состояния в жидкое, т. е. на растворение кристаллической решетки, обязательно расходуется энергия. Например, ионы натрия и хлора до растворения натрия хлорида в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая при этом только вращатель- ными и колебательными движениями. После же растворения ионы получают возможность относительно свободно двигаться внутри раствора, для чего необходимо увеличение их кинетической энергии. Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у растворителя в форме теплоты, в результате чего происходит охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка, тем значительнее охлаждение раствора. Выделение теплоты при растворении вещества всегда указывает на активно протекающую сольватацию, т. е. образование соединений между растворимым веществом и растворителем. Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых — положительного теплового эффекта сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (–с): Q = q + (–c). (3.1) Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того, какое слагаемое преобладает. Если кристаллическая решетка прочна, то слагаемое (-с) численно больше q; в этом случае растворение вещества будет проходить с поглощением теплоты. Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и сильно сольватируемых (гидратируемых) превалирует слагаемое q ; при этом растворение будет проходить с выделением теплоты. Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты растворения оказываются одинаковыми или очень близкими друг к другу; в таких случаях при растворении мы не замечаем охлаждения или разогрева раствора. Тепловой эффект растворения относят к 1 молю вещества, растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. С поглощением теплоты растворяются КNО 3 [Q = –8,52 ккал/ (г • моль)], КI (–5,11), NaCl (–1,2), NaBr (–0,19) и многие другие кристаллические вещества. С выделением теплоты растворяются AgNO 3 [Q = +5,4 ккал/(г • моль)], NaOH (+10,0) и некоторые другие вещества. При растворении кристаллогидратов в воде наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворе- нии безводной соли. Например, теплота растворения безводного CaCl 2 равна +17,41 ккал/(г • моль), а CaCl 2 • 6H 2 O составляет 51 –4,31 ккал/(г • моль). Разница (+17,41) – (–4,31) = 21,72 ккал представляет собой теплоту образования кристаллогидрата. 3.2.2. Растворы жидких веществ Жидкости по отношению друг к другу обнаруживают разнообразную способность к смешиванию (взаимному растворе- нию): от полной нерастворимости и до смешиваемости в любых количественных соотношениях. В форме водных растворов обычно применяются жидкие лекарственные вещества, обладающие полной взаимной растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с огра- ниченной растворимостью в воде. В случае растворения полярных соединений происходят гидратация полярных молекул и диссоциа- ция их в растворе на свободные гидратированные ионы (рис. 3.2). Например, так себя ведут молекулы HCl, диссоциирующие в водных растворах на свободные гидратированные ионы Н + и Сl – Рис. 3.2. Схема ионизации полярного электролита При растворении неорганических кислот в воде наблюдается выделение теплоты. Например, теплота растворения H 2 SO 4 равна +22,07 ккал/(г • моль), HСl +17,94 ккал/(г • моль), HNO 3 +7,95 ккал/(г • моль). Очевидно, что во всех этих случаях положительный эффект гидратации значительно выше отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении этилового спирта в воде. При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешивающимися жидкостями. Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаж- дением или саморазогреванием при приготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении растворов по объему. 52 Впеpвые диффузионный механизм pаствоpения описал А. H. Шукаpев в 1896 г. По этому уравнению скоpость пpоцесса зависит от pазности концентpаций и повеpхности pаздела фаз. Совpеменная теоpия о pаствоpении твеpдых тел исходит из пpедставления об этом пpоцессе как о кинетике гетеpогенных пpоцессов, пpи котоpых могут пpоявляться как диффузионные, так и межфазные пpоцессы (химические). Эта теоpия pазвита в тpудах ученых А. Б. Здановского, М. Товдина, О. Бpама и дp. Исходным положением диффузионно-кинетической теоpии следует считать наличие погpаничного диффузионного слоя и его влияние на изменение скоpости пpоцесса. Кинетика пpоцесса pаствоpения описывается следующим уpавнением: , ) ( 0 n t C C S D D dT dC ? ? ? ? ? ? + ? ? = (3.2) где D — коэффициент диффузии; ? — коэффициент скоpости межфазного пpоцесса; ? — эффективная толщина погpаничного диффузионного слоя, м; S — повеpхность твеpдой фазы, м 2 ; С 0 — концентpация насыщенного pаствоpа, кг/м 3 ; С t — концентpация pаствоpа в данный момент вpемени, кг/м; dT dC — количество вещества, pаствоpившегося в единицу вpемени (скоpость pаствоpения), кг/с; n — поpядок pеакции pаствоpения. В воде почти для всех лекарственных веществ pавен единице (кинетическая область pаствоpения). Константа скорости растворения K V при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением ? ? ? + ? ? = D D K V (3.3) 3.3. Типы растворения В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны тpи основные типа pаствоpения: 1. Диффузионный ? . D/?, т. е. K V ? D/?; 2. Кинетический ? n D/?, т. е. K V ? ?. 3. Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоpостей межфазного и диффузионных пpоцессов являются сопоставимыми. 53 В пpоизводстве pаствоpение желательно пpоводить в кинетической области, ускоpяя диффузионные пpоцессы за счет пеpемешивания жидкой фазы. Однако для медленно- и тpудноpаствоpимых веществ межфазный пpоцесс имеет место даже пpи интенсивном пеpемешивании. Смачивание твеpдого тела зависит от поляpности повеpхности и pаствоpителя. Гидpофильные и гидpофобные свойства повеpхности могут изменяться за счет адсоpбции воздуха, влаги или пpимесей. Hа смачивание и пpоникновение pаствоpителя в поpы влияют также поpистость и шеpоховатость повеpхности, наличие дефектов кpисталлической pешетки и микpотpещин. Для увеличения смачиваемости и для пpедупpеждения адсоpбции измельчение целесообpазно пpоводить в сpеде pаствоpителя, иногда добавляют повеpхностно-активные вещества. Вступая в контакт пpи смачивании, молекулы или ионы твеpдой фазы и pаствоpителя начинают взаимодействовать, обpазуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. В близких по свойствам и стpуктуpе pаствоpяемым системам, напpимеp, соединения гомологического pяда или изомеpы между собой почти не взаимодействуют, свойства pаствоpенных веществ и pаствоpителя сохpаняются, изменяется только концентpация вещества в pаствоpе и может измениться агpегатное состояние. Однако чаще между pаствоpителем и повеpхностными молекулами твеpдых тел обpазуются водоpодные связи, пpоисходит междиполь- ное взаимодействие. Это пpиводит к обpазованию сольватов, ассоцииpованных комплексов с pазной степенью устойчивости, и к диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких pаствоpах pаствоpенное вещество и pаствоpитель находятся в измененном состоянии по сpавнению с исходным. 3.4. Теория гидратации Согласно молекуляpно-кинетической теоpии гидpатации пpи pаствоpении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заpяда (ионы Li, Ca, Mg, F и дp.), молекулы pаствоpи- теля, находящиеся вокруг этих частиц, пpитягиваются, их подвижность уменьшается, pеже пpоисходит обмен с дpугими молекулами. Это явление получило название положительной гидpатации. Hекотоpые ионы, такие, как K, Na, Rb, Cs, Br, I, Cl как бы отталкивают молекулы pаствоpителя, что вызывает увеличение обмена между ближайшими молекулами по сpавнению с чистым pаствоpителем, возpастает неупоpядоченность молекул pаствоpителя. В этом случае пpоисходит отpицательная гидpа- тация. Установлено, что отpицательная гидpатация пpоисходит только в опpеделенном интеpвале темпеpатуp. Пpи достижении пpедельных темпеpатуp отpицательная гидpатация пеpеходит в 54 положительную. Так, для ионов Na, Cs, Cl, I эти темпеpатуpы соответственно pавны +11, 89, 27, 75 °С. Это объясняется тем, что с повышением темпеpатуpы, указанной выше, пpеобладает тепловое движение молекул pаствоpителя. Многообpазие взаимодействий так велико, что до настоящего вpемени нет единой теоpии pаствоpов. Совpеменные пpедставления о пpоцессе pаствоpения, однако, позволяют уже сейчас на научной основе тpактовать биофаpма- цевтические закономеpности в изменении биологической доступности и теpапевтической активности лекаpственных веществ в pаствоpах в зависимости от диэлектpической пpоницаемости, наличия постоянных и индуциpованных дипольных моментов, поляpизуемости ионов и молекул pаствоpенного вещества. В технологии pаствоpов становится понятной pоль выбоpа сpеды, добавок электpолитов, высокомолекуляpных соединений, повеpхностно-активных веществ и т. д. Пpи pаствоpении pазpушаются связи между молекулами или ионами в pаствоpенном веществе и pаствоpителе, что связано с затpатой энеpгии. Одновpеменно с этим начинается пpоцесс комплексообpазования, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, обpазуются сольваты. Пpоцесс сопpовожда- ется выделением энеpгии. Общее энеpгетическое изменение в системе может быть положительным или отpицательным. Так, пpи pаствоpении спиpта и воды, многих щелочей, кислот и дpугих веществ в воде выделяется теплота, поэтому дополни- тельное нагpевание пpиводит к уменьшению pаствоpимости. Когда pаствоpение сопpовождается поглощением теплоты, нагpевание увеличивает pаствоpимость. Иногда pаствоpение сопpовождается изменением суммаpного объема (явление контpакции) пpи отмеривании метанола, этанола, глицеpина и дpугих спиpтов с водой. Очевидно, что данным пpоцессом можно упpавлять, ваpьиpуя pазличными технологическими фактоpами. Так, для увеличения скоpости pаствоpения (уpавн. 3.1) можно изменить темпеpатуpный pежим, увеличить pазность концентpаций, уменьшить вязкость и толщину погpаничного диффузионного слоя путем изменения гидpодинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая повеpхность контакта с pаствоpителем. Для pеализации этих возможностей технологический пpоцесс ведут в pеактоpах, имеющих pубашку для обогpева паpом или для охлаждения системы pассолом, и пеpемешивающее устpойство. Пеpемешивание позволяет пеpемещать слои жидкости в pеактоpе, пpи этом увеличивается pазность концентpаций и заменяется молекуляpная диффузия в жидкой сpеде на конвективный и туpбулентный массопеpенос. Интенсивное пеpемешивание уменьшает толщину диффузионного погpаничного слоя. 55 3.5. Способы обтекания частиц жидкостью В условиях гетеpогенного массообмена пpи пеpемешивании жидкость обтекает частицы твеpдой фазы pазными способами. Пpямое обтекание. Пpоисходит, когда жидкость пеpемещается между неподвижными частицами твеpдой фазы. Скоpость обтекания в этом способе зависит от скоpости движения жидкости. Гpавитационное обтекание. Возникает пpи падении частиц твеpдой фазы в движущейся жидкости. Естественная циpкуляция. Осуществляется за счет pазности плотностей жидкости и твеpдой фазы. Инеpционное обтекание. Возникает под действием сил инеpции в тех случаях, когда поток или стpуя жидкости меняет свое напpавление, а твеpдые частицы, движущиеся в этой жидкос- ти с опpеделенной скоpостью под действием инеpции, не могут изменить напpавление движения. Скоpость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного погpаничного слоя у частиц твеpдой фазы — минимальной. В pеальных условиях массообмен пpоисходит с участием нескольких способов обтекания. Hаиболее благопpиятные условия создаются пpи гpавитационном и инеpционном способах обтекания. Гидpодинамический pежим пpоцесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. Пpи ламинаpном движении жидкости скоpость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекуляpной вязкости. Пpи туpбулентном (вихpевом) потоке массопеpенос может осуществляться даже в попеpечном напpавлении потока и скоpость массопеpеноса не зависит от молекуляpной вязкости. Кpоме того, пеpемешивание позволяет пеpемещать слои жидкости в pеактоpе, пpи этом увеличивается pазность концентpаций и заменяется молекуляpная диффузия в жидкой сpеде на конвективный и турбулентный массопеpенос. Интенсивный массоперенос способствует быстpому завеpшению растворения. 3.6. Характеристика растворителей В процессе приготовления жидких лекарственных форм всегда используется растворитель, который является соответственно дисперсионной средой. Под растворителями понимают химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, т. е. образовывать с ними однородные системы — растворы, которые состоят из двух или более компонентов. Как растворители для приготовления растворов в медицинской практике используют: воду очищенную, спирт этиловый, глицерин, жирные и мине- 56 ральные масла, хлороформ, эфир диэтиловый. В настоящее время ассортимент растворителей значительно расширился за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, полиэтиленоксидов, диметилсульфоксида и других веществ. К растворителям, используемым при приготовлении жидких лекарственных форм, предъявляют определенные требования: — они должны быть стойкими при хранении, химически и фармакологически индифферентными; — иметь высокую растворяющую способность; — не обладать неприятным вкусом и запахом; — должны быть доступными по стоимости; — не являться средой для развития микроорганизмов. Исходя из химической классификации, все жидкие дисперсные системы разделяют на неорганические и органические соединения. Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений является самым распространенным растворителем. Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней очень легко и быстро гидролизуются некоторые вещества и развиваются микроорганизмы. Вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным обменом, электролизом, обратным осмосом. Она должна быть бес- цветной, прозрачной, без вкуса и запаха, рН 5,0—7,0. Не должна содержать восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, следов аммиака и других примесей. Спирт этиловый (Spiritus aethylicus). Прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при температуре 78 °С. В фармацевтическом производстве применяют этиловый спирт (С 2 Н 5 ОН), получаемый путем сбраживания крахмалосодержащего сырья — в основном картофеля и зерна. Сбраженное сусло, содержащее 8—10% спирта, укрепляют путем простой перегонки. Получают спирт-сырец, содержащий до 88% спирта. Спирт-сырец очищают от летучих органических кислот (преимущественно уксусной, молочной, масляной), сивушных масел (высших спиртов, одного гомологи- ческого ряда с этиловым спиртом — пропилового, изобутилового, изоамилового и др.), эфиров (уксусно-этилового, масляно- этилового и др.), альдегидов (уксусный альдегид и др.) и одновременно укрепляют до 95—96% путем многократной перегонки, называемой ректификацией. Этанол другого происхождения для производства лекарственных препаратов не используется в связи с присутствием недопустимых примесей (спирт метиловый и другие соединения). Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной условностью, так как используется не абсолютный этанол, а водноспиртовые растворы различной концентрации. 57 Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицери- ном, эфиром, хлороформом. Он нейтральный, не окисляется кисло- родом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие. К отрицательным свойствам спирта следует отнести его неиндифферентность, смертельная доза 96% спирта этилового — около 200—300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместим с окислителями, с некоторыми солями образует кристаллические соединения. Этиловый спирт является одним из наиболее часто применяемых растворителей в производстве фармацевтических препаратов. На производство поступает 96,2—96,7% этанол, который разводят водой или слабым спиртом до требуемой концентрации. Концентрация этанола выражается в объемных процентах (%) и в процентах по массе [%(m)]. Если нет специального обозначения, подразумевается объемный процент. Концентрация этанола в объемных процентах (С V ) показывает, какое количество миллилит- ров безводного этанола содержится в 100 мл водноспиртового раствора при 20 °С. Концентрация этанола в процентах по массе (C m ) показывает, какое количество граммов безводного этанола содержится в 100 г водноспиртового раствора. Соотношение между объемными процентами и процентами по массе приведены в таблице 1 ГФ ХI, составленной на основании зависимости C V · ? б/в = C m · ? р-ра , (3.4) где ? б/в — плотность безводного этанола; ? р-ра — плотность водноспиртового раствора. Содержание этанола в водноспиртовых растворах определяют стеклянным и металлическим спиртомерами, а также по плотности с помощью денсиметра (ареометра) или пикнометра (рис. 3.3). По значению плотности при 20 °С определяют C V и C m , используя таблицу 1 ГФ ХI. По величине плотности, полученной при других температурах, и для показаний стеклянного и металлического спиртомеров, перевод в объемные проценты при 20 °С проводят с помощью таблиц издательства стандартов. Концентрацию этанола определяют стеклянными спиртоме- рами класса 0,1 (цена деления 0,1%) или класса 0,5. Арбитражные определения крепости спиртовых растворов проводят металли- ческими или стеклянными спиртомерами класса 0,1. Для практических целей пользуются спиртомерами класса 0,5 со встроенным термометром. Комплект состоит из двух или трех спиртомеров (0—60, 60—100 или 0—40, 40—70, 70—100%). Стеклянный спиртомер при температуре 20 °С показывает концентрацию этанола в объемных процентах. Но в условиях крупных фармацевтических производств крепость спирта чаще 58 необходимо измерять при температуре, отличающейся от 20 °С. В этих случаях определение проводят при фактической температу- ре, а полученные значения стеклянного спиртомера при температу- ре определения приводят к 20 °С с помощью таблицы III (Таблицы для определения содержания этилового спирта в водно-спиртовых растворах. Издательство стандартов, 1979 г.). Рис. 3.3. Приборы для определения концентрации этанола: а — стеклянный спиртомер со встроенным термометром; б — стеклянный спиртомер; в — денсиметр (ареометр); г — металлический спиртомер; д — пикнометры Более точно (с точностью 0,1%) концентрацию спирта определяют с помощью металлического спиртомера (рис. 3.3), 59 представляющего собой полый шар с припаянной шкалой сверху и коническим стержнем для навешивания гирь снизу. На шкале нанесены деления от 0 до 10, каждое из которых разделено на 5. Под нулевым делением шкалы нанесено деление 100. К спиртомеру прилагаются 10 гирек в форме шарового сегмента с прорезью с номерами 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90. Самая большая гирька имеет нулевой номер, самая легкая — номер 90. Показания металлического спиртомера являются условными и складываются из показания гирьки и шкалы. При погружении спиртомера без гирьки к показаниям шкалы прибавляют 100. Концентрацию этанола (C V ) по показаниям металлического спиртомера опреде- ляют с помощью таблицы IV издательства стандартов. Денсиметр (ареометр) при температуре 20 °С показывает плотность водноспиртового раствора, по которой находят концент- рацию этанола, пользуясь алкоголеметрической таблицей 1 ГФ XI. Концентрацию этанола по показаниям денсиметра при температу- ре, отличающейся от 20 °С, определяют с помощью таблицы II изда- тельства стандартов. Точность до 0,01. Более точные определения плотности растворов (0,001) проводят с помощью пикнометра при 20 °С, по полученным данным рассчитывают плотность при 20 °С (с учетом плотности воздуха при нормальном барометрическом давлении) и находят концентрацию этанола по алкоголеметрической таблице 1 ГФ ХI. Содержание спирта в водноспиртовом растворе можно определить рефрактометрически и по величине поверхностного натяжения. Разбавление водноспиртовых растворов проводится по объему и по массе. При этом удобно исходить из уравнения материального баланса по абсолютному спирту: b p a X Ч = Ч , (3.5) где Х — количество крепкого спирта; а — концентрация крепкого спирта; p — количество спирта требуемой концентрации; b — требуемая концентрация. В случае разбавления слабыми спиртами формула (3.5) принимает вид: ) ( ) ( c b p c a X ? Ч = ? Ч , (3.6) где с — концентрация слабого спирта. Расчеты могут быть проведены по правилу «звездочки»: a b – c — количество крепкого раствора b (3.7) c a – b — количество разбавителя a – c — количество раствора требуемой концентрации 60 С левой стороны, сверху, записывается концентрация крепкого раствора a; внизу слева — концентрация разбавителя, слабого раствора c, в случае чистого растворителя c = 0. В центре записывается требуемая концентрация b. Цифры справа получают при вычитании по диагонали из большего меньшее. Они показывают соответствующие (по горизонтали) количества крепкого раствора (b – c ) и разбавителя (a – b ). При сложении этих величин получают количество раствора (a – c ) требуемой концентрации. Формулы 5, 6 и 7 справедливы для расчетов по разведению как в массовых, так и в объемных процентах. Но следует помнить, что в случае разведения объемов может быть использована только объемная концентрация, в случае разведения массовых коли- честв — только концентрация по массе. При разбавлении по объему рассчитывают необходимый объем крепкого этанола. Определение количества воды затруднено вследствие явления контракции, т. е. уменьшения объема смеси воды и этанола против их арифметической суммы. Поэтому проще не рассчитывать необходимое количество воды, а к рассчитанному количеству крепкого этанола добавить воду до требуемого объема при температуре 20 °С. Можно также пользоваться алкоголеметри- ческими таблицами 3 и 4 ГФ ХI, с. 318, 319. Учет этанола . На химико-фармацевтических предприятиях учет производится по объему безводного этанола при 20 °С. Склады фармацевтических предприятий получают этанол-ректификат по объему. В документации указывают температуру в мернике, показания металлического спиртомера, концентрацию этанола (при 20 °С), множителя объемного содержания безводного этанола, объема безводного этанола при 20 °С. В производственных условиях этанол разводят в основном по массе (температура при этом не имеет значения). Объемную концентрацию этанола переводят в проценты по массе и проводят расчеты по формулам 5 и 6 или по правилу смешения 7. Перевод объема полученного этанола-ректификата в массу проводится путем взвешивания, а также по расчету через абсолютный этанол по таблице VI, составленной с учетом взвешивания в воздухе (приказ МЗ СССР № 580 от 14.12.62 г.). Хранится спирт в спиртохранилище фармацевтического предприятия, имеющего стандартные мерники, которые проверяются специальной службой стандартизации 1 раз в год. На производство этанол отпускается по мере надобности через мерники. При этом учет ведут по массе 96% (или 95%) этанола, по объему этанола безводного или по объему при фактической концентрации. В связи с этим количество полученного и израсходованного этанола пересчитывают на 96% этанол или объем безводного этанола при 20 °С. 61 Хлороформ (Chloroformium). Бесцветная, прозрачная, подвижная жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде. Он имеет, как и все галогенпроизводные, наркотическое и дезинфицирующее действие, относится к сильнодействующим веществам. Список Б. Хлороформ используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения, как правило, в комбинации с другими растворителями — спиртом этиловым, эфиром, жирными маслами. Эфир медицинский (Aether medicinalis). Бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский чаще называют эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества. Растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех отношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По своей растворяющей способности аналогичен хлороформу — в нем растворяются те же лекарст- венные вещества и приблизительно в той же концентрации, что и в хлороформе. Пары эфира ядовиты, они имеют способность опускаться вниз, очень подвижные и могут накапливаться на далеком расстоянии от источника испарения. Температура воспламенения эфира — 40 °С. Он, как и хлороформ, имеет наркотическое действие, отно- сится к списку Б, в неводных растворах используется редко — только в комбинации с другими растворителями. Глицерин (Glycerinum). Бесцветная, сиропообразная, прозрач- ная, гигроскопическая жидкость, сладкая на вкус, нейтральной реакции. Растворяется в воде, спирте и в смеси спирта и эфира, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ. В фармацевтической практике используют не абсолютный глицерин, как и спирт этиловый, а разбавленный водой, с содержанием глицерина 86—90% и плотностью 1,225—1,235, т. е. с содержанием воды 12—15%. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Жирные масла (Olea pinguia). Представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду — прозрачные или слегка окрашенные масля- нистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. В медицинской практике используют масла, полученные только методом холодного прессования. Как и все жиры, растительные масла не смешиваются с водой, малорастворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе. 62 Для приготовления лекарственных препаратов чаще всего используют миндальное, персиковое, оливковое, подсолнечное и другие масла. Качество их регламентировано соответствующими фармакопейными статьями по определенным показателям: вяз- кость, число омыления, йодное, кислотное, эфирное числа и др. Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует проводить при нагревании. Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, растительные масла имеют невысокую химическую стабильность. Наличие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной их прогоркания. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятный вкус и запах. Свет, кислород воздуха, влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы. Масло вазелиновое (Oleum vaselini). Представляет собой фракцию нефти. Бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость без вкуса и запаха, представляет смесь граничных углеводородов С 10 Н 22 —С 15 Н 32 . Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторового, не растворяется в воде и спирте. По растворяющей активности можно сравнить с растительными маслами. Масло вазелиновое не впитывается кожей и слизистыми оболочками, уменьшает резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену. По этой причине, а также из-за ограниченной растворяющей способности используется реже, чем растительные масла. Более широко используется в технологии мягких лекарственных форм. Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Серооргани- ческое соединение, производное диоксида серы. Бесцветная, прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфи- ческим запахом, очень гигроскопичен. Смешивается во всех соотношениях с водой, спиртом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. Является растворителем лекарственных веществ различной химической природы. Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством легко проникать через неповрежденные ткани, проводя с собой растворенные вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, а также антимикробным эффектом. Эти свойства димексида широко используются в технологии жидких и мягких лекарственных форм. 63 При производстве жидких лекарственных форм как раствори- тели также используются полиэтиленоксид-400, эсилон-4, эсилон-5 и ряд других. 3.7. Водные растворы Водные растворы неустойчивы при хранении, так как возможен гидролиз, микробная контаминация, окисление и т. д. Поэтому номенклатура растворов ограничена и включает лишь препараты массового производства, пригодные для длительного хранения. В настоящее время в фармакопейных статьях установлены нормы микробной загрязненности — не более 1000 микроорганизмов и 100 грибов в 1 мл раствора при полном отсутствии патогенной микрофлоры. Терапевтический эффект при лечении водными растворами можно регулировать за счет изменения степени диссоциации и сольватации лекарственных веществ добавлением электролитов, ПАВ, изменением значения рН и вязкости. Технология приготовления сводится к простым операциям растворения или смешивания, очистки и фасовки. Раствор алюминия ацетата основного (Solutio Aluminii subacetatis). Раствор получают при химическом взаимодействии веществ в две стадии. На первой стадии синтезируют алюминия гидроксид из квасцов алюмокалиевых и кальция карбоната; или квасцов и натрия карбоната; или алюминия сульфата и кальция карбоната; а также алюминия сульфата и натрия карбоната. На второй стадии алюминия гидроксид промывают от электролитов и обрабатывают 30% уксусной кислотой. Препарат также получают и электрохимическим способом, который основан на обобщенной реакции. Анодом служит листовой алюминий марки А-1, электролитом — 8% раствор уксусной кислоты. Этим способом получается более чистый раствор, его плотность равна 1,040—1,046. 3.8. Спиртовые растворы Номенклатура спиртовых растворов значительна и включает растворы йода, камфоры, ментола, бриллиантового зеленого, метиленового синего; кислоты муравьиную, салициловую, бор- ную;нашатырно-анисовые капли и др. Раствор йода 5%. Для приготовления раствора берут 20 ве- совых частей калия йодида, 50 весовых частей йода кристал- лического, воды и спирта 95% поровну до 1000 объемных частей. В эмалированный реактор загружают кристаллический йод, калия йодид и двойное количество по отношению к калия йодиду воды 64 очищенной. В концентрированном растворе калия йодида растворяется значительное количество йода. Затем добавляют примерно 1/5 часть спирта этилового и перемешивают 15 мин до полного растворения всех компонентов. Приливают оставшийся спирт и добавляют небольшими порциями воду при постоянном перемешивании. Раствор отстаивают и фильтруют. 3.9. Глицериновые растворы Растворение лекарственных веществ в глицерине проводят при нагревании или без него. Это зависит от термолабильности лекарственных веществ. В связи с высокой вязкостью глицерина для уменьшения времени растворения ведут подогрев реакторов до температуры 40—50 °С. Раствор Люголя. Состав: йода кристаллического 1 часть; калия йодида 2 части; глицерина 94 части и воды очищенной 3 части. В концентрированном водном растворе калия йодида растворяют йод и добавляют глицерин. 3.10. Масляные растворы Жирные масла и вазелиновое масло хорошо растворяют многие лекарственные вещества, которые широко используются для наружного применения. Масло камфорное для наружного применения. Раствор готовят весообъемным способом. 10 весовых частей камфоры содержится в 100 объемных частях масляного раствора. Камфору при нагревании до 40 °С растворяют в подсолнечном масле. Растворение проводят в эмалированном реакторе с паровой рубашкой и якорной мешалкой. После приготовления раствор фильтруют. Раствор ментола. 1 и 2% растворы ментола в вазелиновом масле. Растворение проводят в реакторах без нагревания, во избежание потерь ментола. Усовершенствование технологии и качества растворов, в пер- вую очередь, связано с расширением ассортимента растворителей, которые имеют достаточную растворяющую способность лекар- ственных веществ, химическую и фармакологическую ин- дифферентность, биодоступность и стойкость в процессе хранения. Кроме того, наблюдается заметная тенденция к сокращению использования спирта этилового, который имеет наркотическое действие; ограничения по использованию растительных масел, которые легко прогоркают и являются пищевыми продуктами. Огромное значение для качества растворов имеет усовершенст- вованная упаковка, обеспечивающая как надежное хранение, так и удобство в применении. 65 Глава 4. СИРОПЫ Сиропы (Sirupi) представляют собой концентрированные растворы сахарозы в воде (до 64%) и перебродивших ягодных соках, а также смеси их с растворами лекарственных веществ, настойками и экстрактами. Это густые, прозрачные жидкости, имеющие в зависимости от состава характерный вкус и запах. Сиропы являются незаменимыми составными компонентами лекарств для детей, основное назначение которых — корригирова- ние неприятного вкуса некоторых лекарственных веществ. Для этих целей применяют сахарный, инвертный, сахаро-паточный, сахаро- инвертный, сахаро-инвертно-паточный сиропы. Инвертный сироп получают из сахарного сиропа путем инвертирования (гидролиза) сахарозы при нагревании сахарного сиропа в присутствии кислоты (катализатор); при необходимости кислоту нейтрализуют. Инвертный сироп — это смесь равного количества глюкозы и фруктозы; сахаро- паточный — смесь сахарозы и патоки и т. д. Сахароза — углевод, относящийся к группе дисахаров. Вязкость растворов сахарозы увеличивается с повышением концентрации и уменьшается с повышением температуры. Растворы сахарозы преломляют световые лучи, показатель преломления зависит от концентрации ее в растворе, что используется для количественного определения. Растворы сахарозы не проводят электрический ток, хорошо растворяют другие сахара. Концентрированные растворы сахарозы обладают восстанови- тельными свойствами за счет образования инвертного сахара, что позволяет сохранить устойчивость легкоокисляющихся веществ в препарате. Кроме этого, высокая концентрация сахара создает и высокое осмотическое давление в сиропах, которое полностью предотвращает рост и развитие микроорганизмов при хранении. Для приготовления сиропов используют сахар высшей очистки — рафинад, содержащий не менее 99,9% сахарозы и не более 0,4% воды. Он не содержит ультрамарина, который является причиной порчи сиропов в результате появления сероводорода. В некоторых случаях для их консервации добавляют этиловый спирт. В безводном спирте сахар нерастворим, но при наличии воды в спирте его растворимость увеличивается. Например, при комнатной температуре в 70% спирте растворимость сахара составляет около 16%, а в 40% — до 37% и т. д. Температура кипения водных растворов сахара увеличивается с увеличением его концентрации. Так, например, сироп, содержащий 50% сахара, закипает при температуре 101,8 °С, 60% — при 103 °С, 65% — при 103,8 °С, 75% — при 107 °С и т. д. 4.1. Классификация и технология сиропов Сиропы в зависимости от состава подразделяют на вкусовые и лекарственные. Вкусовые сиропы используются исключительно 66 как средства, исправляющие вкусовые качества основных действующих веществ лекарственных препаратов. К ним относятся сахарный сироп, а также все фруктово-ягодные сиропы. Сахарный сироп широко используется в таблеточном производстве в качестве склеивающего вещества для приготовления гранулятов. Фруктово- ягодные сиропы используются как корригенты вкуса в технологии детских лекарственных форм. 4.1.1. Вкусовые сиропы Сахарный сироп (Sirupus sacchari). На фармацевтических заводах или фабриках сахарный сироп готовят в меднолуженых сироповарочных котлах с паровым обогревом, имеющих якорную мешалку. При приготовлении небольших количеств сиропов применяют паровые чугунные эмалированные чаши, которые закрываются деревянной крышкой, а перемешивание производят обычным деревянным веслом. Для приготовления сиропа сначала в котел засыпают 0,64 кг сахара и смачивают его небольшим количеством воды. Смесь оставляют на 30 мин — за это время сахар становится рыхлым и легче растворяется. Затем приливают остальную воду из расчета 0,36 л на 0,64 кг сахара, в котел подают пар и нагревают смесь до 60—70 °С. Сахар можно добавлять частями в подогретую воду при непрерывном помешивании. После полного растворения сахара сироп должен вскипеть 2 раза, образующуюся при этом пену (белковые и слизистые ве- щества) удаляют шумовкой. Варка сиропа должна быть непродол- жительной: нагревание смеси для растворения сахара — 35—40 мин и двукратное кипячение смеси — 20—25 мин. Это исключает карамелизацию сахара, приводящую к изменению цветности сиропа, увеличению содержания редуцирующих веществ, что влечет за собой снижение стойкости сиропов при хранении. При длительном нагревании происходит дегидратация сахара. Образуются ангидриды глюкозы — реакционно способные соедине- ния. Они могут соединяться или друг с другом, или с неизмененной молекулой сахара, образуя реверсии (продукты конденсации). При |