технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
??? ?????????? ?????????? ????????? ???????????????? ??????? ? ?????? ????????????? ??????? ?? ?? ????????????? ?????????? ??????????? ???????. 1.4. Принципы классификации лекарственных форм Лекарственные формы как один из необходимых элементов врачевания прошли сложный и длительный путь развития, в течение которого одни исчезали или видоизменялись, другие — появлялись. Рационально подобранные лекарственные формы позволяют максимально использовать лечебное действие препара- тов при минимальных побочных эффектах. Существует несколько общепринятых классификаций лекарственных форм, в основу которых положены различные принципы: агрегатное состояние веществ, пути введения, способы применения и др. Например, в зависимости от путей введения, различают лекарственные формы: — пероральные — растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, эликсиры, настои, настойки, отвары, порошки, таблетки, драже, пилюли, желе, гранулы, капсулы, микрокапсулы; 12 — инъекционные — растворы, суспензии, эмульсии, порошки и таблетки для растворения, таблетки и капсулы для имплантации; — ингаляционные — газы, пары, аэрозоли; — сублингвальные — порошки, драже, таблетки, капсулы, растворы, таблетки для жевания; — перкутанные — мази, растворы, кремы, пластыри, линименты, пасты, гели, аэрозоли обычные, пенные и пленко- образующие; — ректальные — суппозитории, мази, капсулы, аэрозоли, пены, растворы, суспензии, эмульсии, микроклизмы; — вагинальные — суппозитории, шарики, таблетки, растворы, эмульсии, суспензии; — глазные — растворы, мази, пленки, гели. В практической деятельности большое распространение получила классификация на лекарственные формы общего дейст- вия (пероральные, сублингвальные, инъекционные и некоторые виды аэрозолей, перкутанных и ректальных форм) и местного дейст- вия (накожные, некоторые виды ректальных форм и аэрозолей). Однако рассмотрение принадлежности лекарственной формы к той или иной группе только по одному классификационному признаку не дает полного представления о всех ее особенностях и терапевтических возможностях. Развитие биофармацевтических исследований и прогресс в области фармацевтической технологии, особенно во второй половине ХХ ст., а также требования медицины к повышению эффективности лекарств вносят свои коррективы в распределение их по классификационным группам. Наиболее приемлемая в настоящее время классификация лекарственных форм должна учитывать 3 основных фактора: физико-химические свойства, особенности методов изготовления и биологическую функцию (назначение) лекарственных форм. Назначение лекарственных форм имеет особо важное значение, поскольку выбор наиболее оптимальной и использование соответствующего пути введения лекарства в организм больного во многом предопределяют химическую эффективность лечения. Поэтому с медицинской, потребительской точки зрения, распределение лекарственных форм по группам в зависимости от пути введения является предпочтительным. Я. И. Хаджай на основе отечественных лекарственных форм предложил классификацию, объединяющую пути введения и принадлежность к классам лекарственных форм. Классификация представлена в виде двухфакторной таблицы (табл. 1.1), в которой автор определил 5 путей введения лекарственных форм: 1) в желудок (внутри); 2) инъекции, вливания, имплантации; 3) ингаляции; 13 14 4) введение в полости тела, сообщающиеся с внешней средой (полости рта, носа, уха, прямой кишки, уретры и влагалища); 5) нанесение на кожу и слизистые, в том числе в глаз. В данной таблице также обозначены 6 классов лекарственных форм: 1) порошки и сборы; 2) таблетки, драже, гранулы; 3) капсулы; 4) жидкости; 5) системы с пластинчатой или твердой дисперсионной средой; 6) макромолекулярные терапевтические системы. Эта классификация, вследствие применения двух признаков, дает лекарственной форме более полную характеристику, однако она не лишена недостатков, так как недостаточно учитывает последние достижения фармации в области создания систем доставки лекарств. Рациональность подхода к классификации лекарственных форм в зависимости от пути введения и терапевтического назначения подтверждается появлением новых лекарственных форм, которые по традиционным принципам трудно отнести к какой-либо определенной группе. 1.5. Перспективы развития фармацевтической технологии Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции. Технологии оказывают значительное влияние на будущие экономические показатели производства, требуют разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их автоматизации, максимальной механизации и компьютеризации. Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологические режимы. Таким образом, технология получила современные методы нахождения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является примером того, как наука превращается в непосредственную производительную силу. 15 В результате возросшей роли и возможностей технологий необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых результатов научных исследований до их реализации в промыш- ленном производстве. Развитие фармацевтической технологии определяется требованиями современной фармакотерапии, настоятельно предлагающей создание таких лекарственных препаратов, которые были бы максимально эффективны с лечебной точки зрения при содержании минимума лекарственной субстанции и не обладали побочным действием. В основе решения задач — положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использование оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах. Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение «судьбы» лекарственных средств в организме — это лишь первый шаг выше сформулированной задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения лекарственных препаратов с целью ликвидации их недостатков: короткий срок действия; неравномерное поступление лекарственных веществ в патологи- ческий очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др. К первоочередным проблемам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами. Здесь же уместно отметить необходимость изучения и использования в фармацевтической технологии последних достижений коллоидной химии и химической технологии: новые способы диспергирования, успехи физико-химической механики, коллоидной химии и химии полимеров, применение нестехио- метрических соединений, микрокапсулирование, новые способы сушки, экстракции и многое другое. Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацевтической технологией, потребует разработки новых способов производства и анализа эффективности лекарственных препаратов, использования новых критериев ее оценки, а также изучения возможностей внедрения полученных результатов в практическую фармацию и медицину. 16 Глава 2. ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВ Промышленное производство предусматривает серийный массовый выпуск готовых лекарственных препаратов по стандартным прописям. В основе фармацевтического производства лежит широкое использование машин, аппаратов, поточных механизированных и автоматизированных линий. Готовые лекарственные препараты в Украине выпускаются предприятиями концерна «Укрмедбиопром», фармацевтическими фабриками, аптеками, предприятиями Минагропрома, Министерств химической, мясо-молочной, пищевой промышленности и др. Особенностью производства лекарств является профилизация его в рамках отрасли, т. е. создание специализированных предприятий по выпуску ограниченного числа типов продукции. Так, фирма «Здоровье» (Харьков) специализируется на выпуске таблетированных и инъекционных препаратов, «Галичфарм» производит мази, суппозитории и таблетки; на других химико- фармацевтических предприятиях изготавливаются мягкие лекарственные формы и т. д. Специализация предприятий позволяет сконцентрировать внимание на разработке и внедрении в производство новейших достижений науки и практики и совершенствовать качество выпускаемой продукции. Производство готовых лекарственных средств во всем мире постоянно развивается и ежегодно возрастает более чем на 10%. Ежегодно на мировой рынок поступает от 35 до 61 новых препаратов. Это обеспечивается большими затратами на научно- исследовательские и опытно-конструкторские работы — в среднем они составляют 12,6—19,2% от стоимости выпускаемой продукции. Развитие фармацевтической промышленности стимулируется следующими мероприятиями государства и фирм: — государственным финансированием административных мероприятий по оказанию медицинской помощи населению (в США они составляют 12% валового национального продукта); — созданием крупных фирм, объединяющих производство и научные исследования; организацией совместных предприятий с другими фирмами разных стран; — выпуском высокоэффективных препаратов, необходимых для лечения заболеваний, существующих на данный момент; — созданием значительного ассортимента строго стандартизи- рованных вспомогательных веществ; 17 — наличием мобильной машиностроительной промышлен- ности, производящей современное высокопроизводительное оборудование; — проведением социальных исследований и информированием о новых препаратах врачей и потребителей. 2.1. Условия промышленного выпуска лекарственных препаратов Для бесперебойного выпуска фармацевтической продукции необходимы следующие условия: 1. Высокий спрос на данную продукцию, обеспечивающий рентабельность производства. 2. Хорошая сохранность исходных веществ и конечного продукта. Это обусловлено тем, что сырье и вспомогательные вещества включаются в производство не сразу, конечный продукт поступает к потребителю тоже через определенный промежуток времени. Кроме того, на складе готовой продукции необходимо иметь запас лекарственных препаратов для обеспечения бесперебойного удовлетворения спроса на них. Во время хранения препарат не должен терять терапевтические свойства. Эту проблему решают с помощью стабилизации, лиофилизации, микрокапсулирования, нанесения защитных оболочек, исполь- зования специальных видов упаковки и других методов. 3. Для выпуска однородной продукции проводят стандартиза- цию исходного сырья и конечного продукта, с целью его соответствия нормативно-технической документации. В фармацевтической промышленности используется несколько стандартов на один и тот же вид лекарственной формы, содержащей необходимый компонент в различной дозировке для индивидуального применения. Производство лекарств может быть: крупносерийным (на химико-фармацевтических заводах, фармацевтических фирмах и фабриках) и мелкосерийным (больничные, межбольничные и другие типы аптек). Промежуточное положение может занимать производство лекарственных препаратов на малых предприятиях. Мелкосерийное производство характеризуется тем, что выпуск одноименной продукции систематически повторяется (через месяц, квартал). Работы ведутся по плану, учитывая сложность изготавливаемого препарата, в специальных помещениях, где оборудование имеет групповое расположение. Для мелкосерийного производства лекарственных препаратов характерно большое разнообразие номенклатуры производимой продукции, многоком- понентность составов, широкое использование аптечной заготовки, 18 номенклатура которой базируется на изучении часто повторяю- щихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок хранения. Крупносерийное производство лекарств характеризуется высокой механизацией технологических процессов, оснащенностью современным оборудованием, узкой специализацией производства и ограниченной номенклатурой лекарственных препаратов, имеющих длительный срок хранения. Крупносерийное производство отличается тем, что одноимен- ная продукция выпускается постоянно чередующимися партиями или идет непрерывно и носит постоянный характер. Машины и аппараты располагаются по групповому признаку. Производственный процесс рассчитывается с большой точностью, и изготавливаемая продукция движется непрерывно и последовательно через равные промежутки времени, от одного рабочего места к другому. Готовая продукция выходит также непрерывно и ритмично. Оборудование для крупносерийного производства специализи- ровано и располагается по ходу технологического процесса. При массовом производстве лекарств можно использовать автоматизи- рованные линии. Ввиду сложности машин необходима высокая квалификация рабочих, обслуживающих их. Полная автомати- зация предприятия — высшая степень производства. 2.2. Общие принципы организации фармацевтического ???????????? Организация производства на химико-фармацевтических предприятиях имеет свои специфические особенности. Производство лекарств на фармацевтических предприятиях организуется по цеховому принципу и состоит из специализиро- ванных цехов, связанных друг с другом. Цех — основное производственное подразделение, предназна- ченное для выполнения однородных процессов (экстракционный, фасовочный и т. д.) или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). В свою очередь, каждый цех имеет несколько участков, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс. Например, таблеточный цех может иметь следующие участки: смешения ингредиентов, гранулирования, сушки гранулята, прессования и др. В зависимости от характера выполняемой работы цеха делятся на основные, вспомогательные и подсобные. В основных цехах занимаются изготовлением основной продукции завода (таблеточный, фитохимический, мазевой и др.). 19 Вспомогательные цеха участвуют в производственной программе предприятия и обслуживают основные цеха (ремонтные мастерские, паросиловой цех, лаборатории и др.). Подсобные цеха (предприятия) не имеют прямой связи с производством, но их продукция полностью или частично используется производством (картонажно-типографический цех). Типы расположения машин и аппаратов в цехе: — цеховое расположение; — расположение по ходу технологического процесса; — смешанное расположение. Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных препаратов был максимальным и осуществлялся в короткие сроки. Для этого необходимо соблюдать следующие условия: — движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий должно быть наикратчайшим и переходить в одном направлении (встречных потоков в технологическом процессе не допускается); — производственные потоки не должны мешать друг другу. При цеховом расположении производства однородное оборудование размещается в одном цехе. Например, все дробильные машины располагаются в дробильном цехе, фасовочные машины — в фасовочном и т. д. Такое расположение аппаратуры особенно неудобно при перевозке из одного цеха в другой и затягивает производственный цикл, что ведет к удорожанию стоимости готового продукта. Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса является наиболее выгодным и удобным. Расстояние между ними таково, что работа одного аппарата не мешает другому, путь движения продукции организован, продукция выпускается стандартной, качественной и в короткие сроки. При производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается наиболее часто. В последние годы широкой популярностью пользуются поточные автоматизированные линии, которые представляют собой совмещенные друг с другом группы машин и аппаратов, выполняющих последовательно технологические операции. Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку ампул, наполнение их раствором, запайку ампул, проверку: качества запайки, чистоты раствора в ампулах и т. д. 2.3. Основные термины и понятия Для успешной работы в области производства лекарств необходимо правильно использовать и понимать термины, которые 20 должны точно отражать смысл и не допускать двоякого толкования. В данном разделе приведены смысловые понятия основных (базовых) терминов, наиболее широко используемых в учебной, справочной и специальной литературе, а также в производственной деятельности (при составлении нормативно- технической документации и пр.). Лекарственное средство (лекарственная субстанция) — вещество (смесь веществ) синтетического или природного происхождения, имеющее определенную биологическую активность и разрешенное к медицинскому применению, производству и импорту с целью диагностики, профилактики или лечения человека или животных. Очень часто вместо термина «лекарственное средство», «лекарственная субстанция» или «лекарственное вещество» употребляют термин-синоним — «действующее вещество», который имеет то же определение и используется в производстве готовых лекарственных препаратов. Следует заметить, что в законе Украины «О лекарственных средствах» термин «лекарственное средство» употребляется как обобщающий и синоним таких понятий, как лекарство, лекарст- венный препарат, лекарственная форма, медикамент, действующее вещество (субстанция), готовое лекарственное средство, гомеопа- тическое, диагностическое и косметическое средства, контрацеп- тивы, лекарственные добавки к пищевым продуктам и др. Однако такой подход к терминам малоприемлем для использования их в профессиональной, учебной и справочной литературе, а также в практической деятельности. Указанные выше базовые понятия не могут заменять друг друга, так как для каждого из терминов должно быть четкое определение, отражающее специфику производственных (технологических) признаков. Так, например, термин «субстанция» при приготовлении лекарства выступает в качестве исходного сырья, а «лекарственный препарат» — готового продукта, поэтому они не могут использоваться в фарма- цевтическом производстве как термины-синонимы (рис. 2.1). В связи с этим дефиниции отдельных терминов приводятся в несколько расширенном и детализированном виде с целью придать им большую ясность. Действующие вещества (субстанции, лекарственные вещества) (Закон Украины «Про лікарські засоби») — биологически активные вещества, которые могут изменять состояние и функции организма или имеют профилактическое, диагностическое или лечебное действие и используются для производства готовых лекарственных средств. Вспомогательное вещество — относительно индифферент- ное в химическом и биологическом отношении вещество, разрешенное для медицинского применения с целью получения 21 лекарственной формы, придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата. Рис. 2.1. Взаимосвязь базовых терминов в фармацевтической технологии (в производстве лекарств) Лекарственное (фармацевтическое) сырье — лекарствен- ные средства, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению с целью производства лекарственных препаратов или другой фармацевти- ческой продукции или полуфабрикатов. Фактически к сырью относят все исходные материалы, поступающие в производство для переработки с целью получения готового продукта или полуфабриката, за исключением упаковочных материалов. Лекарственная форма — форма, придаваемая лекарствен- ному средству или лекарственному растительному сырью, удобная для употребления и обеспечивающая необходимый лечебный эффект. Лекарственный препарат (лекарство, медикамент) — лекарственная форма в расфасованном, упакованном и маркированном виде в соответствии с требованиями нормативно- технической документации, которая имеет определенный срок хранения и является удобной для медицинского применения, транспортировки и хранения. Готовая продукция — продукция, прошедшая все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку. 22 Готовый лекарственный препарат (лекарство, медикамент) — дозированная лекарственная форма в том виде и состоянии, в котором применяется. Таким образом, используя лекарственное средство и вспомогательное вещество, после определенных технологических операций можно получить лекарственную форму (раствор, мазь, таблетки и т. д.). Конечным продуктом технологического процесса является лекарственный препарат. Взаимосвязь основных терминов и понятий, представленных на рис 2.1, отражает наиболее характерные показатели технологических процессов производства лекарств. Показатели уровня производства фармацевтического препарата отражаются в технологическом регламенте — нормативном документе, устанавливающем требования к технологическим процессам, технологическому оборудованию и помещениям, связанным с качественным изготовлением продукции при соблюдении условий охраны труда и окружающей среды. Производственная инструкция — нормативный документ, имеющий статус стандарта предприятия, который регламентирует определенную часть производственного процесса. Процесс — совокупность последовательных действий с целью создания продукта. Технологический процесс — часть производственного процесса, содержащая научно обоснованные целенаправленные действия, необходимые для получения готового продукта. Технологический процесс состоит из отдельных, следующих одна за другой стадий производства. Стадия производства — совокупность технологических операций, приводящих к получению промежуточного продукта- полуфабриката (на конечной стадии — готового продукта), определяемого количественно и характеризуемого качественно. Например, процесс получения таблеток включает следующие производственные стадии: смешивание, гранулирование, прессование. Каждая стадия, в свою очередь, представляет собой сочетание ряда последовательных технологических операций. Технологическая операция — часть технологического процесса, связанная с обслуживанием одного из основных видов оборудования. Например, в производстве таблеток такими опе- рациями являются: измельчение ингредиентов, взвешивание, про- сеивание, увлажнение смеси, подлежащей гранулированию, и т. д. Технические средства — совокупность орудий производства, необходимых для осуществления технологического процесса. Норма расхода — максимально допустимое количество сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимое для приготовле- ния единицы продукции. 23 Промежуточная продукция — частично обработанная продукция, полученная на любой стадии технологического про- цесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для даль- нейшей обработки, прежде чем она станет готовой продукцией. Переработка — повторная обработка на определенной стадии производства всей серии или части серии продукции ненадлежа- щего качества путем осуществления одной или нескольких технологических операций с целью получения продукции, соответствующей требованиям нормативной документации. Полупродукт — продукция, получаемая предприятием- производителем от поставщика, которая прошла одну или несколько стадий обработки (у поставщика), необходимых для производства готовой продукции (у потребителя). Полупродукт для поставщика является готовой продукцией. Сырье, которое используется в процессе производства, принято подразделять на основное сырье — входящее в состав готового продукта, и вспомогательное сырье — не входящее в состав готового продукта, которое называют также о т х о д а м и производства. Отходы — это модифицированный или некондиционный остаток исходного сырья, материалов или полуфабрикатов, который без соответствующей переработки не может быть использован для приготовления готового продукта. Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготовления готового продукта, называют возвратными отходами. Если отходы производства представляют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны, их называют побочными продуктами. Отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потреби- тельской стоимости, называются отбросами. При современном производстве все отходы желательно превращать в побочные продукты, а количество отбросов сокращать до минимума. В процессе производства всегда имеют место материальные потери, образующиеся вследствие распыления, испарения, прилипания материала к стенкам аппаратуры. Вышеуказанные понятия, связанные с переработкой фармацевтического сырья, используются при составлении материального баланса. Серия готового лекарственного средства — совокупность единиц лекарственного препарата, которая изготовлена из одних и тех же серий исходного сырья, материалов и полупродуктов в одном технологическом процессе, включающем одну и ту же стадию стерилизации. Государственный реестр лекарственных средств Украины (закон Украины «Про лікарські засоби») — нормативный документ, содержащий сведения о лекарственных средствах, разрешенных для производства и применения в медицинской практике. 24 Качество лекарственного препарата — совокупность свойств, которые придают лекарственному препарату способность удовлетворять потребителей в соответствии со своим назначением и отвечают требованиям, установленным законодательством. Качество лекарственного препарата нормируется фармако- пейной статьей — нормативным документом, который определяет состав, упаковку, срок годности и требования к качеству лекарственного препарата (лекарственной субстанции или вспомогательному веществу) и имеет статус государственного стандарта. Валидация — оценка и документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям. Сертификат — письменное свидетельство (гарантия) о том, что качество лекарства (эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спецификации, а производственный процесс — правилам надлежащей производственной практики (GМР). Стабильность — способность лекарственного средства (препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологи- ческие свойства в течение определенного времени с момента его выпуска. Срок годности — утвержденное законодательным органом, на основании результатов специальных исследований, время хранения лекарственного средства (препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или в установленных для них пределах, при условии соблюдения условий хранения. Смысловое содержание других терминов приводится в отдельных главах, при рассмотрении конкретного материала. 2.4. Нормативно-техническая документация в промышленном производстве лекарств Промышленное производство лекарств регламентируется соответствующей нормативно-технической документацией (НТД), утвержденной в установленном порядке. НТД должна обеспечивать повышение качества и эффектив- ности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе достижений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения, населения, обороны страны и экспорта. В Украине существуют единые требования к содержанию, порядку разработки, согласования и утверждения НТД химико- фармацевтической продукции медицинского назначения, а также 25 продукции ветеринарного назначения и пищевых добавок, производимых химико-фармацевтическими предприятиями и фармацевтическими фабриками. Нормативная документация — это документы, устанавли- вающие правила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов. НТД на лекарственные препараты, лекарственное растительное сырье и изделия медицинской техники подразделяются на следующие категории: 1. Технологические и технические регламенты. 2. Государственная фармакопея (ГФ). 3. Фармакопейные статьи (ФС). 4. Временные фармакопейные статьи (ВФС). 5. Государственные стандарты (ГОСТ). 6. Отраслевые стандарты (ОСТ), Галузевий стандарт України (ГСТУ). 7. Технические условия (ТУ). 8. Руководящий нормативный документ (РД) — инструкции, методические указания и т. д. 9. Производственные и технологические инструкции. Фармакопейная статья — нормативно-технический документ, устанавливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям и сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается на лекарственный препарат или лекарственное растительное сырье серийного производства, разрешенные МЗ Украины для медицинского применения и промышленного выпуска. Фармакопейные статьи разрабатываются взамен ВФС на серийно выпускаемый лекарственный препарат. Срок действия ФС — не более 5-ти лет. ФС всех видов и изменения к ним имеют силу государствен- ных стандартов и утверждаются председателем Фармакопейного комитета Министерства здравоохранения Украины. Фармакопейные статьи на препараты, имеющие наибольшую терапевтическую ценность, широко вошедшие в медицинскую практику и имеющие высокие качественные показатели, включаются в Государственную фармакопею. Кроме фармакопей- ных статей на лекарственные препараты, ГФ содержит общие методы физико-химического, химического и биологического анализа и сведения о применяемых реактивах, индикаторах, а также другие материалы, содержащие общие требования и нормы к лекарственным препаратам. Требования ГФ, предъявляемые к лекарственным препаратам, обязательны для всех предприятий и учреждений, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих их. Таким образом, ГФ является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарств. 26 Временная фармакопейная статья — нормативно-технический документ, утвержденный на ограниченный срок, устанавливающий требования к качеству лекарственного препарата или лекарствен- ного растительного сырья и носящий характер государственного стандарта. ВФС на лекарственные препараты и лекарственное растительное сырье утверждается на первые промышленные (установочные) серии новых лекарственных препаратов, рекомендованных для медицинского применения Фармакологи- ческим комитетом МЗ Украины и намеченных к серийному производству. ВФС утверждается на ограниченный срок, устанавливаемый в зависимости от степени обработки препарата в производственных условиях, — не более чем на 3 года. Стандарт — нормативный документ, в котором установлены для общего и многократного использования правила, требования, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов для достижения оптимальной степени упорядочения в определенной области. Государственный и отраслевой стандарты (ГОСТ, ОСТ) устанавливаются на дополнительные технические требования и групповые характеристики, необходимые для изготовления и поставки лекарственных препаратов (технические термины и обозначения, общетехническая документация, технологические нормы и т. д.). ОСТы утверждаются Министерством здравоохране- ния Украины или Министерством медицинской и микробиологи- ческой промышленности Украины по согласованию с МЗ Украины. Некоторые виды сырья, вспомогательные вещества, тара и упаковка нормируются техническими условиями (ТУ) или временными техническими условиями (ВТУ). Подобно статьям в фармакопее ТУ и ВТУ носят характер государственного стандарта. Технические условия — нормативный документ, устанавлива- ющий требования к конкретной продукции, услугам и регулирую- щий отношения между поставщиком и потребителем продукции. Вся работа фармацевтических предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производства. Технологический процесс производства лекарственных препаратов осуществляется на основании нормативно-технической документации, представленной в виде двух регламентов — технологического, имеющего отношение к производству конкретного наименования продукции, и технического, содержащего требования к комплексу оборудования и его безопасной эксплуатации на данном производственном участке в данном цехе. Технологический регламент — это нормативный документ, в котором для конкретного комплекса технологического оборудования изложены условия, обеспечивающие выпуск полупродуктов или лекарственных средств определенной 27 лекарственной формы заданного качества, эффективную безопасность эксплуатации оборудования и требования по охране окружающей среды. Требования данных регламентов гарантируют качество выпускаемой продукции, рациональное безопасное проведение технических процессов, сохранение оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды. Таким образом, действие технологического регламента распространяется на производство конкретного лекарственного препарата при условии наличия технического регламента. Действие технического регламента охватывает подготовку производственных (лабораторных, опытно-промышленных и промышленных) помещений и персонала к работе; создание необходимых санитарно-гигиенических условий производства; выполнение требований, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды; квалифицированную эффективную эксплуатацию оборудования, гарантирующую получение лекарственных средств согласно требованиям НТД. Регламент производства химико-фармацевтической продукции используют в качестве основного технологического документа при: — наработке разрабатываемой химико-фармацевтической продукции для доклинического и клинического изучения и постановке новой продукции на производство; — серийном производстве химико-фармацевтической продукции и полупродуктов для нее; — составлении производственных инструкций по технике безопасности, промышленной санитарии и противопожарным мероприятиям; — разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу; — установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов; — проектировании промышленного производства. В зависимости от стадий разработки продукции, степени освоения технологии ее производства или целей осуществляемых работ, регламенты подразделяются на следующие категории: — технологические временные регламенты (ТВР); — технологические промышленные регламенты (ТПР). Согласно временным технологическим регламентам выполняются лабораторные и опытно-промышленные работы, изготовление опытных партий лекарственных средств для проведения доклинических и клинических исследований. Они являются документом на право получения разрешения к медицин- 28 скому применению лекарственных препаратов и утверждения временной фармакопейной статьи. В соответствии с ТВР разрешается регистрировать и производить разовые и промышленные серии лекарственных препаратов для оптовой реализации в торговой сети при небольших объемах изготовления продукции, которые устанавливаются отдельным решением Технологической комиссии Госкоммедбио- прома. Срок действия ТВР — до 3-х лет. Согласно технологическим промышленным регламентам осуществляется серийное производство химико-фармацевтической продукции; ТПР является основным документом для регистрации лекарственного препарата в Украине. Срок действия ТПР — не более 5-ти лет. Технологический регламент , независимо от его типа, должен содержать следующие разделы: 1. Характеристика готовой продукции. 2. Схемы производства и технологический процесс: — блок-схема производства; — характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов; — описание стадий технологического процесса; — материальный баланс. 3. Контроль производства. 4. Приложения: — перечень технологических инструкций изготовления; — перечень форм протоколов. Технический регламент содержит следующие разделы: 1. Общая характеристика производства. 2. Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП. 3. Эксплуатация технологического оборудования и КИП. 4. Общая схема системы контроля качества. 5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды. 6. Общий перечень производственных инструкций. 7. Информационные материалы: — приложение о техническом состоянии производства; — информационное приложение о лекарственном средстве; — протоколы валидации производства. Соблюдение всех требований технологического регламента обязательно. Регламент является законом производства и отступле- ние от него недопустимо. 2.5. Материальный баланс При производстве готовых лекарственных средств количество готового продукта, с учетом побочных продуктов и отходов, всегда меньше количества исходных материалов. Объясняется это 29 имеющимися на каждом производстве материальными потерями, которых тем больше, чем менее совершенен технологический процесс. Это положение можно выразить следующим равенством: C ) C C (C C 5 4 3 2 1 + + + = Приведенное уравнение называется уравнением материаль- ного баланса. Материальный баланс — соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной продукции (С 1 ), использованных в производстве, и количеством фактически полученной готовой продукции (С 2 ), побочных продуктов (С 3 ), отходов или отбросов (С 4 ) и потерь (С 5 ), т. е. сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции. В случае, если отходы и побочные продукты производства отсутствуют, уравнение материального баланса примет более простой вид: C C C 5 2 1 + = Материальные потери при производстве лекарственных препаратов имеют различное происхождение, вследствие чего их подразделяют на несколько групп: 1) механические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или недостаточной механизации перемещения перерабатываемых материалов (пролив жидкости, распыл, утруска, бой и т. д.); 2) физико-химические, наблюдаемые в случае проведения технологического процесса без учета физико-химических свойств лекарственных веществ (неполнота экстрагирования действующих веществ из лекарственного растительного сырья, потеря легколетучих растворителей при фильтрации, потеря эфирного масла при выпаривании и т. д.); 3) химические, наблюдаемые в результате несоблюдения или неправильного выбора параметров проведения химических реакций (синтеза). Материальный баланс имеет большое практическое значение, так как он отражает степень совершенства технологического процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее осуществляется процесс производства. Наоборот, чем больше в балансе материальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок. Материальный баланс лежит в основе регламента производства, дает возможность оценить правильность организации технологи- ческого процесса, сравнить эффективность его проведения на раз- личных производствах, выпускающих одноименную продукцию. 30 Материальный баланс составляется на основе проведенного эксперимента на единицу выпускаемой продукции, на один производственный поток или мощность производства в целом. Для новых производств составляется по данным проекта, для действующих — по достигнутым показателям работы производства в последний год перед утверждением регламента. Его пересмат- ривают только в случае включения (исключения) в технологи- ческий процесс операций или стадий, значительно влияющих на расход сырья или количество отходов. Материальный баланс может быть представлен как в виде алгебраического уравнения, так и в форме таблиц прихода и расхода материалов, что характерно для технологических регламентов производства готовых лекарственных средств. В приходной части баланса приводится количество материалов, введенных в производство, а в расходной части — количество полученных материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса должны составлять одну и ту же сумму. Составляется материальный баланс как в отношении всего технологического процесса в целом, так и в каждой отдельной стадии или технологической операции (постадийный материаль- ный баланс). Он может охватывать все материалы (общий, суммарный баланс) или каждый отдельный компонент. Материальный баланс составляется на одну серию продукции по объективным результатам предложенного уровня технологии изготовления лекарственных средств. В регламентах производства приводятся две таблицы материального баланса для каждой серии продукции. В первой таблице для каждой стадии технологического процесса приводятся сведения о видах и количестве (масса, объем, кг-моль, штуки) сырья, полупродуктов, материалов, отходов и готового продукта, израсходованных и полученных в процессе производства. Последовательность изложения стадий производств определяется блоком-схемой технологического процесса. Таблица составляется для одной серии готовой продукции (полупродукта). Определение серии представлено в соответствую- щей нормативной документации. Постадийный материальный баланс можно представить в виде табл. 2.1 (рассмотрим пример производства настойки зверобоя). В зависимости от особенностей сырья баланс на некоторые стадии производства ведут не только по технической массе мате- риалов (графа 3), но и по количеству основного вещества (графа 4). Например, для спирта — по абсолютному спирту, для таблеток, капсул, мазей и т. д. — по содержанию действующих веществ, для растительного сырья — по экстрактивным веществам, влаге или действующим веществам. Приводим пример по расчету спирта 96% для получения настойки. 31 Расчет ведут следующим образом: Техническая масса 96% спирта этилового на одну серию составляет 389,48 кг. Объем 96% спирта этилового составит 482,33 л (V = m / ?, 389,48/0,8075). Таблица 2.1 Производство настойки зверобоя 32 Находим количество абсолютного спирта в литрах, содержащееся в 389,48 кг 96% спирта. По алкоголеметрической таблице № 1 ГФ ХI издания вып. 1 находим, что в 100 г 96% спирта содержится 119,04 мл абсолютного спирта, следовательно, в 389,48 кг содержится 463,63 л абсолютного спирта. В таблицу записываем полученные результаты: Объемы растворов различных концентраций (графа 6) чаще всего не суммируют, в связи с возможным явлением контракции. Под наименованиями отходов и потерь указывают сырье, материалы и полупродукты, которые содержатся в них. При наличии в отходах и потерях большого количества ингредиентов допускается не перечислять их, а лишь привести их суммарное количество. Графа 5 заполняется для производств, связанных с химическими преобразованиями, а графа 7 — для производств готовых лекарственных средств. Указание объема жидкостей в графе 6 не исключает указания их массы в графах 3—5. Материальный баланс составляется из допустимых показате- лей качества сырья, а при загрузке проводится перерасчет на их содержание согласно данным анализа. Фактические данные отображаются в операционном листке (протоколе изготовления). Указанные в материальном балансе потери — это величина, которую нельзя превышать. Сводный материальный баланс серии продукции излагается также в виде таблицы, где приводятся сведения о видах и количестве израсходованного сырья и полупродуктов (колонка «Израсходовано») и полученных продуктов в процессе работы (колонка «Получено»). Общий материальный баланс можно представить в виде приведенной ниже таблицы (табл. 2.2). При составлении таблицы возможны варианты с использова- нием единиц измерения, введением дополнительных колонок (количество в штуках, масса в килограммах и т. п.). В графах 3 и 4 после наименования конечного продукта и указания его количества указывают наименование и суммарное содержимое отходов. После каждой из этих позиций приводят наименование и количество веществ, которые содержатся соответственно в отходах. Из материального баланса рассчитывают основные технико- экономические показатели производства, такие, как регламентиро- ванные нормы траты сырья, материалов, полупродуктов и энергоресурсов на единицу продукции. 33 Таблица 2.2 Материальный баланс серии настойки зверобоя для фасовки во флаконы по 100 мл Расчет норм траты сырья проводится по фактическим данным необходимого статистического набора экспериментов, с учетом использованного оборудования, неизбежных производст- венных отходов и потерь при строгом соблюдении технологи- ческого процесса по следующей формуле: |