технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Министерство здравоохранения Украины Украинская фармацевтическая академия В. И. Чуешов, Н. Е. Чернов , Л. Н. Хохлова, Л. И. Богуславская, П. Д. Пашнев, О. А. Ляпунова, И. А. Егоров, Д. В. Рыбачук, Е. В. Гладух, И. В. Сайко, Г. Т. Сиренко, С. Т. Шебанова В 2-х т В 2-х т В 2-х т В 2-х т В 2-х томах омах омах омах омах Т Т Т Т Том 2 ом 2 ом 2 ом 2 ом 2 Под ред. проф. В. И. Чуешова Под ред. проф. В. И. Чуешова Под ред. проф. В. И. Чуешова Под ред. проф. В. И. Чуешова Под ред. проф. В. И. Чуешова Рекомендовано Научно-методической комиссией по фармации Министерства образования Украины в качестве учебника для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов Харьков «Основа» Издательство УкрФА 1999 ББК 52.82я73 Ч85 УДК 615.451.13:615.451.16:615.453.6:665.584.264 Р е ц е н з е н т ы : д-р фарм. наук проф. Е. Е. Борзунов; д-р фарм. наук проф. А. А. Цуркан Учебник написан с учетом последних достижений в области теории и практики технологии лекарственных форм (совершенствование способов производства, повышение качества, получение лекарственных веществ на основе биотехнологии), а также изменений в номенклатуре готовых лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов. Чуєшов В. І. та ін. Ч85 Промислова технологія ліків: [Підручник. У 2-х т. Том 2 / В. І. Чуєшов, М. Ю. Чернов , Л. М. Хохлова та ін.]; За ред. проф. В. І. Чуєшова. — Х.: Основа; Видавництво УкрФА, 1999. — 704 с. — Рос. мова. — (Навчальна література для студентів фармацевтичних вищих закладів освіти і факультетів). ISBN 5-7768-0629-1. ISBN 966-615-016-6(УкрФА). Підручник написано з урахуванням останніх досягнень у галузі теорії і практики технології лікарських форм (удосконалення способів виробництва, підвищення якості, одержання лікарських речовин на основі біотехнології), а також змін у номенклатурі готових лікарських препаратів, які виготовляє вітчизняна промисловість. Підручник відповідає навчальній програмі і призначений для сту- дентів фармацевтичних вищих закладів освіти і факультетів. Ч Замовне ББК 52.82я73 ISBN 5-7768-0629-1 ISBN 966-615-016-6(УкрФА) 4107030000—31 226-99 © В. І. Чуєшов, М. Ю. Чернов , Л. М. Хохлова та ін., 1999 ПРЕДИСЛОВИЕ Технология лекарств — основная профилирующая дисципли- на, определяющая содержание практической деятельности провизора и инженера-технолога фармацевтической промышлен- ности, главные задачи которой — изучение теории получения лекарственных препаратов и методов их производства, а также перспективы развития новых видов готовых лекарственных форм. Составляя настоящий учебник по промышленной технологии, авторы руководствовались необходимостью с достаточной полнотой изложить все разделы дисциплины. Учебник состоит из двух то- мов — первый рассматривает вопросы изучения процессов и аппа- ратов, применяющихся в фармацевтической промышленности, второй — технологию отдельных групп лекарственных препаратов. Второй том учебника содержит 26 глав, отражающих современное состояние технологии фитохимии лекарственных препаратов из культур клеток и тканей растений, растворов для инъекций, таблеток, мазей, лекарственных форм для детей и др. Авторы представили следующую последовательность изложения материала: выделение и очистка биологически активных веществ из сырья растительного и животного происхождения, затем — промышленное производство лекарств. Данная схема представле- ния материала наиболее приемлема для усвоения студентами и наиболее целесообразна, так как только предварительно ознакомившись со способами получения активных субстанций следует приступать к изучению технологии отдельных групп готовых лекарственных форм. Изучение технологии готовых лекарственных препаратов возможно лишь при рассмотрении их как дисперсных систем, что и пытались отразить авторы учебника, кратко ссылаясь на основные положения физической и коллоидной химии. Курс промышленного производства лекарств базируется также на знании студентом таких предметов, как неорганическая, органи- ческая, фармацевтическая химия, микробиология, фармакология, фармакогнозия и др. Учебник подготовлен с учетом многолетнего опыта преподавания кафедры заводской технологии лекарств Украинской фармацевтической академии. В отличие от ранее издававшейся учебной литературы по технологии лекарственных форм в нем нашли отражение новые достижения в фармации, обогатившие технологию промышленного производства более совершенными процессами, аппаратами и автоматическими линиями. Значительное место в учебнике отводится технологии препаратов микробиологического синтеза, растворам для 3 инъекций, лекарственным системам с контролируемым и регулируемым высвобождением лекарственных веществ. Впервые в учебник включены такие главы, как «Способы очистки биологически активных веществ растительного, животного происхождения и полученных на основе биосинтеза», «Лекарственные формы для детей», «Эфирные масла», а также раздел, содержащий требования GMP. Ограниченный объем учебника не позволил привести некоторых справочных материалов, имеющихся в Государственной фармакопее, фармацевтических справочниках и методических руководствах, изданных на кафедре. Авторы выражают благодарность рецензентам за ценные советы и замечания, сделанные ими при подготовке рукописи к печати. Все критические замечания и пожелания, относящиеся к содержанию данного учебника, будут тщательно проанализиро- ваны и учтены при подготовке следующего издания. Глава 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ ЗАВОДСКОГО ПРОИЗВОДСТВА 1.1. Понятие «фармацевтическая технология» и ее основные задачи Технология — совокупность методов обработки, приготовле- ния, изменения состояния, свойств, формы сырья, материала или полуфабриката, осуществляемых в процессе производства продукции. Технология как наука о способах и методах переработки сырья возникла в связи с развитием крупной машинной промышлен- ности в конце XVIII в. и, сформировавшись, быстро выросла из прикладной в обширную фундаментальную науку. Развитие технологии постоянно испытывает мощное влияние экономических и идейных институтов общества. В свою очередь, социальное воздействие техники на общество идет, прежде всего, через повышение производительности труда, через специализацию средств труда, которые служат технической основой его разделе- ния, и, наконец, путем замещения техническими средствами трудовых функций человека. Социальное воздействие техники на общество легко прослеживается на примере перехода от ручного труда к машинному, а затем к комплексной автоматизации производства, но, изменяя условия труда и быта, также влияет и на мировоззрение человека, его психологию, мышление. Все сферы жизнедеятельности общества развиваются комплексно, с учетом социальных, экономических и технических факторов. Только те технологические решения являются опти- мальными, которые способствуют наиболее полному удовлетворе- нию материальных и духовных потребностей людей. Все сказанное в полной мере относится к технологии химической, пищевых продуктов, а также фармацевтической. В современное понятие «технология» вкладывают совокуп- ность приемов и способов получения, обработки или переработки сырья, материалов, полуфабрикатов, изделий, осуществляемых с целью получения готовой фармацевтической продукции. Следует заметить, что в понятие «технология» включают операции добычи, переработки, дозирования (фасовки), транспортировки, складирования и хранения исходного сырья и готовой продукции (так как они являются составной частью производственного процесса), а также технологический контроль и научно обосно- ванную стандартизацию производства в виде технологических регламентов, методов, правил, графиков и т. д. 5 6 Основные задачи фармацевтической технологии: — разработка технологических основ и методов производства новых лекарственных субстанций и препаратов; — ????????????????? ???????????? ????????????? ??????????; — поиск, изучение и использование в производстве лекарств новых вспомогательных веществ; — изучение стабильности и установление сроков годности лекарственных веществ, препаратов, полуфабрикатов и другой продукции; — изучение эффективности технологического процесса, основными показателями которого являются: удельный расход сырья, энерго- и трудозатраты на единицу продукции; выход и качество готовой продукции; интенсивность процесса; себе- стоимость продукции. Задача фармацевтической технологии как науки — выявление физических, химических, механических и других закономернос- тей, а также наиболее эффективных экономических процессов с целью использования их в производстве лекарств. Значение фармацевтической технологии лекарств в здравоохранении чрезвычайно велико, так как при оказании медицинской помощи больным в 90% случаев специалисты этой службы используют лекарства. Подчеркивая значение фармако- терапии, И. П. Павлов отмечал, что лекарство является универсальным орудием врача, и никакие вмешательства, будь- то хирургические, акушерские или другие, не обходятся без использования лекарственных препаратов. 1.2. Краткие исторические сведения о развитии промышленного производства лекарств Первые сведения о приготовлении лекарств упоминались в различных памятниках культуры древних народов (египтян, китайцев, индусов), дошедших до наших времен. При первобытнообщинном строе лекарства применялись в том виде, в котором они встречались в природе — в основном растения и вещества минерального или животного происхождения. Приготовление лекарств заключалось главным образом в измельче- нии, просеивании или же смешивании веществ. В период рабовладельческого строя появились лекарственные формы и был накоплен опыт по использованию лекарств при различных заболеваниях. Несмотря на примитивные орудия производства, фармация достигла значительного развития в Египте, Китае, Индии. Греческая фармацевтическая техника превосходила египетскую. Например, греки применяли перегонку воды с целью ее очистки. Каждый, кто занимался приготовлением лекарств, имел запасы сырья, которые хранились в отдельном помещении. От 7 названия «apotece» (кладовая, амбар) и произошло современное название «аптека». Значительного развития достигло приготовление лекарств в Древнем Риме. Знаменитый врач и фармацевт того времени Клавдий Гален (131—201 гг. н. э.) систематизировал способы приготовления известных в то время лекарств. Он описывал производство порошков, пилюль, болюсов, мыл, мазей, пластырей, горчичников, сборов, настоев, отваров, растворов, микстур, соков из растений, жирных растительных масел, вин, смазываний, растительных уксусомедов, примочек, припарок. Гален имел свою аптеку с лабораторией, мастерской или заводом, т. е. помещением, в котором изготавливались различные лекарственные формы, а также в большом количестве — косметические средства — зубные порошки, средства для волос и т. д. Препараты, описанные Гале- ном, и другие, аналогичные им, предложенные уже позже, в XVI в. получили название «галеновые». Это название сохранилось до настоящего времени. На Востоке широкую известность получил выдающийся таджикский философ, врач и фармацевт Авиценна (Абу Али Ибн Сина, около 980—1037 гг.), автор труда «Канон врачебной науки», состоящего из пяти книг. Две из них посвящены лекарствоведе- нию, в которых он описал многие лекарственные средства и усовершенствованные им прописи лекарственных форм. Труды Авиценны служили руководством для врачей и фармацевтов на протяжении нескольких столетий. В эпоху феодализма значительное влияние на развитие фармации оказала алхимия. Алхимиками были открыты новые вещества, усовершенствованы такие технологические операции, как перегонка, фильтрация и кристаллизация. Существенные изменения были внесены в номенклатуру лекарственных средств и способов их приготовления ятрохимией, или лечебной химией, основателем и приверженцем которой был Теофраст Парацельс Гогенгейм (1493—1541 гг). Он и его последователи развили учение о дозировках лекарств, предложили оборудование для их приготовления, ввели в лечебную практику многие химические препараты и извлечения из растительного сырья. В Древней Руси развитие народной медицины происходило самобытным путем. Лечебные средства, полученные из сырья растительного или животного происхождения, применяли в сыром виде или подвергали примитивной обработке. Профессии врача и фармацевта разграничены не были. Так, продавец лекарств обязательно давал врачебные советы, а врач всегда при себе имел лекарства. И тех и других называли «лечителями». В Киевской Руси от «лечителей» не требовалось специальных знаний. Лечением и продажей лекарств мог заниматься любой 8 человек. «Лечители» также занимались обработкой лекарствен- ного сырья и приготовлением сложных по составу медикаментов. Орудия производства и методы работы были примитивными и мелкокустарными. Постепенно в народной медицине появляются такие лекарства, как «зелия», «целебные снадобья», «водицы», «питие», «мазуни» (мази), «порохи» (порошки) и т. д. В XI в. уже готовятся соки, настои, отвары и ароматные воды. Чуть позже появляются такие лекарственные формы, как пластыри, горошки (пилюли), леваши (лепешки). Их готовили в москательных, травяных и «зелейных лавках», которые являлись прообразом будущих аптек. При Иоанне Грозном была учреждена Аптекарская палата, преобразованная в 1631 г. в Аптекарский приказ, а в 1654 г. открыта первая школа для подготовки лекарей. В 1681 г. организована «Царская аптека», приобретающая сырье в зелейном ряду и обслуживающая только царскую семью и двор. К концу XVI в. в Москве открыли еще несколько аптек, имеющих лаборатории для изготовления галеновых и других препаратов. В XIX в. технология лекарств в России продолжала раз- виваться. К этому времени разрабатывались методы изготовления вытяжек из растительного сырья, совершенствовались способы приготовления эмульсий, суппозиториев, пилюль и других лекарственных форм. Появилось более совершенное оборудование: весоизмерительные приборы, машинка для изготовления пилюль и суппозиториев, таблеточные прессы, перколяторы, стери- лизаторы и др. В конце XIX в. стали готовить лекарственные формы для инъекций. После революции 1917 г. все аптеки и находящиеся при них лаборатории, а также галеновые заводы были национализированы. Мелкие предприятия по производству лекарств были закрыты, а крупные перестроены и переоборудованы. Все сделанное позволило механизировать и автоматизировать химико-фармацевтические предприятия. 1.3. Биофармация как новое теоретическое направление Во второй половине ХХ ст. в комплексе лечебных мероприя- тий возросла роль лекарственного обеспечения больных. В специальной медицинской литературе появились сведения о значительном различии в биологической активности лекарствен- ных препаратов в зависимости от применяемой технологии их изготовления, используемых вспомогательных веществ и их физического состояния. По данным клиник в США, при назначении таблеток бисгидро- оксикумарина-антикоагулянта, действующего на процессы сверты- 9 вания крови, приобретенных от двух различных фармацевтических фирм и содержащих одинаковые дозы, было установлено, что таблетки одной фирмы в два раза активнее других. При анализе отклонений в содержании биологически активного бисгидро- оксикумарина в таблетках обеих фирм не обнаружили. Это первый случай терапевтической неэквивалентности одного и того же лекарственного препарата, изготовленного разными предприятиями, который получил огласку. Позже подобное свойство выявили у ряда антибиотиков (эритромицин, тетрацик- лин, стероидные гормоны, сульфаниламиды и др.). Фармация, долгое время использующая товароведческий подход к характеристике лекарственных препаратов (масса, цвет, внешний вид, количественное содержание действующего веще- ства), не могла обосновать такую терапевтическую неэквивалент- ность. Объяснение этому дала новая отрасль фармации — биофар- мация, знаменующая рождение биологического этапа фармации. Биофармация — наука, изучающая биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физических свойств, лекарственной формы и технологии приготовления. Биофармация сложилась как самостоятельное направление фармацевтической науки в начале 60-х годов. В России первые работы по биофармации опубликованы проф. П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным. На Украине биофармацевтическими исследованиями занимались проф. Д. П. Сало, Г. С. Башура, И. М. Перцев, Д. И. Дмитриевский, В. И. Чуешов, Н. А. Ляпунов и др. Отправной пункт биофармации — признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получе- нии лекарственных препаратов, которые, являясь сложными физико-химическими соединениями, способны вступать во взаимодействие с биологическими системами организма. Поэтому главной задачей является как изучение факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных средств, так и создание рациональных терапевтически адекватных препаратов с минимумом побочных эффектов. Биофармация как теоретическая основа лекарствоведения содержит различные направления: изучение роли фармацевти- ческих факторов, условий высаливания, транспорта, биотрансфор- мации, распределения и выделения лекарственных веществ; исследование биологической доступности препаратов и методов их определения; разработка методов определения лекарственных веществ в биологических жидкостях; изучение фармакокинетики препаратов в зависимости от содержания действующего вещества в крови и в других биологических жидкостях. Перечисленные выше направления не исчерпывают область биофармацевтических интересов. 10 Термин и понятие «фармацевтические факторы» рас- пространяется на те процессы, которые влияют на терапевти- ческую активность лекарственных веществ. Их делят на 5 групп: — химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения); — физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристаллов, размер частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и др.); — вспомогательные вещества, их природа, количество; — вид лекарственной формы и пути введения; — фармацевтическая технология. Проведенные исследования показали, что химическая модификация препарата значительно влияет на кинетику всасывания и высвобождения его из организма. Физико-химическое состояние лекарственного вещества значительно влияет на биологическую активность. Доказано, что характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, величина давления и другие переменные факторы влияют как на геометрическую форму образующихся кристаллов, так и на их состав. Теоретически доказаны и практикой подтверж- дены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стеро- идов, барбитуратов и антибиотиков, которые оказывают значитель- ное влияние на биологическую доступность лекарственных веществ. Например, 30—60% сульфаниламидов, 70% барбиту- ратов полиморфны, третья часть всех органических соединений имеет не менее двух кристаллических форм: для хлорамфеникола пальмитата установлены 4 полиморфные формы — А, В, С и аморфная. Многочисленными исследованиями доказано, что степень дисперсности лекарственных веществ оказывает большое влияние на скорость их высаливания. Установлены точные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания. Так, таблетки гризеофульвина с размером частиц 5 мкм и менее в 2—3 раза эффективнее обычных, с размером частиц 100 мкм. Наиболее значительное влияние на активность лекарства оказывают вспомогательные вещества, их природа и количество. Они не только являются матрицей для биологически активных веществ, но и обладают определенными физико-химическими свойствами. Вспомогательные и действующие вещества взаимо- действуют между собой и воздействуют на систему лекарственное вещество—организм. Например, магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением 11 кислоты салициловой, оказывающей сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. При назначении лекарства больному врач в своей повседневной работе сталкивается с лекарственной формой, от которой зависит доза назначаемого действующего вещества. В результате многочисленных исследований получены дан- ные, указывающие на зависимость скорости всасывания ингре- диентов, входящих в состав лекарства, их концентрации в биожид- костях, характера распределения в тканях и органах и биотранс- формации от вида лекарственной формы и пути ее введения. До последнего времени существовало мнение, что лекарствен- ная форма носит формальный характер и соответствует только техническим параметрам, т. е. как более или менее удачная для применения и обладающая соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Это не соответствует реальному значению понятия «лекарственная форма» и не раскрывает ее внутренний смысл. В процессе производства лекарств происходят всевозможные изменения, приводящие к появлению терапевтической неэквивалентности препаратов. Поэтому фармацевтическая технология обусловливает качество препарата и его терапевтическую эффективность. Так, при производстве таблеток применяют самые различные технологи- ческие приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут влиять на биологическую активность препарата. ?? ???????????? ???? ???????, ??? ??? ???????????? ??????????- |