технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
???????? ???????????? ????????? ??????? ????????????????? ???????? ??????????? (????????) ????? ??????? ? ???????? ???????? ? ????????? ???????? ?????????? ? ??????????? ??????? 67 дальнейшем нагревании образуется метилфурфурол, он, в свою оче- редь, распадается с разрушением углеводного скелета и образовани- ем муравьиной и левулиновой кислот или окрашенных соединений. Однако среди продуктов изменения сахаров имеются такие, которые положительно влияют на устойчивость сиропов против кристаллизации — смесь ангидридов сахаров и продуктов реверсии (конденсации). Стойкость против засахаривания и гигроскопично- сти также зависит от содержания редуцирующих веществ (в частности, от наличия глюкозы). Для оценки стойкости против засахаривания предложен метод определения легкогидролизуемых ангидридов (диангидриды сахаров, соединения ангидридов с неизмененным сахаром и другие продукты конденсации). Признаком готовности сиропа является отсутствие образова- ния пены. Готовый сироп процеживают через металлическую сетку и в горячем состоянии фильтруют. Используют различные конструк- ции фильтров (друк-, нутч-фильтры, фильтр ХНИХФИ и др.), небольшие объемы фильтруют через несколько слоев марли. Сахарный сироп представляет собой прозрачную бесцветную или слабо желтого цвета, густоватую жидкость, сладкую на вкус, без запаха нейтральной реакции, плотность которой 1,308—1,315, показатель преломления 1,451—1,454. Хранят сахарный сироп в наполненных доверху и хорошо укупоренных склянках в прохлад- ном, защищенном от света месте. Вишневый сироп (Sirupus Cerasi) и малиновый сироп (Sirupus Rubi idaei). Сиропы готовят следующим образом. Сырье сортируют, отбирают зрелые и неповрежденные плоды, удаляют попавшие веточки, листья и плодоножки. Отсортированные ягоды далее превра- щают в кашицеобразную массу с помощью вальцовой дробилки. Свежие ягоды малины и вишни содержат до 82% воды, до 10% сахара и до 2,7% органической кислоты (в пересчете на яблочную кислоту). Кроме этого, в состав их входят пектины, дубильные, красящие вещества и аскорбиновая кислота. Для получения стабильных сиропов из ягодных соков из последних должны быть удалены пектиновые вещества, иначе при кипячении с сахаром и последующем охлаждении они вызовут желеобразование. Пектиновые вещества (протопектин, пектин, пектиновая кислота) близки к углеводам. При гидролизе пектина образуются метиловый спирт, уксусная кислота, арабиноза, галактоза и галактуроновая кислота. Можно сказать, что пектин — это полигалактуроновая кислота с остатками метилового спирта. В присутствии сахара 65—70% и кислоты (рН 3,1—3,5) образу- ется желе. При этом желирующая способность пектинов увеличи- вается с увеличением их молекулярной массы и метоксильных групп (СН 3 О). 68 Они широко применяются в пищевой промышленности для производства мармелада, желе и пастилы. Измельченные ягоды (вместе с косточками) помещают в широкогорлые стеклянные баллоны, наполняя их на 2/3 емкости, засыпают сверху небольшим количеством сахара (1,5—2%), баллоны закрывают пробками с двумя отверстиями и оставляют бродить при 20—25 °С на несколько дней. Брожение считается законченным, если из трубки, один конец которой опущен в воду, а другой помещен через пробку в баллон, прекратится выделение пузырьков углекислого газа (СО 2 ). Смесь время от времени перемешивают покачиванием баллона. Если брожение не закончилось, то в пробе продукта от прибав- ленного спирта появится осадок — пектиновые вещества. Протека- ющее в баллоне спиртовое брожение способствует осветлению сока. После брожения ягодную массу отфильтровывают через полотняный фильтр-мешок, а остаток пропускают через рамный или ручной винтовой пресс с дифференциальной головкой. Сок отстаивают 2—3 дня, а затем осторожно сливают с осадка, фильтруют и сразу же готовят сироп. В сироповарочном котле его нагревают до 70 °С, засыпают сахар в соответствующей пропорции и дают сиропу вскипеть, снимая пену. После этого его фильтруют через несколько слоев марли. Котлы должны быть эмалированные или никелированные, в других котлах ягодные сиропы могут потерять аромат (медные) или приобрести грязноватый оттенок (оловянные). Вишневый и малиновый сиропы могут быть приготовлены из соответствующих пищевых экстрактов (ГФХ) высшего качества. При этом 4 весовые части экстракта смешивают с 96 частями сахарного сиропа. Малиновый сироп ярко-малинового цвета, с приятным запахом и кисловато-сладким вкусом. Вишневый сироп прозрачен, темно-вишневого цвета, с приятным характерным запахом (бензальдегид) и кисловато-сладким вкусом. Плотность для обоих сиропов должна быть в пределах 1,305—1,330. Хранят в стеклянной таре в прохладном, темном месте. Мандариновый сироп (Sirupus Citri unshii). Для его приготовления используют настойку кожуры мандарина. При этом 15 частей настойки смешивают с 85 частями сахарного сиропа. Это прозрачная жидкость буровато-желтого цвета с характерным ароматным запахом и вкусом мандариновой корки. Плотность его 1,220—1,244. 4.1.2. Лекарственные сиропы Алтейный сироп (Sirupus Althaeae). Приготовляется смешением 2 частей сухого экстракта алтейного корня с 98 частями сахарного сиропа. Технология приготовления алтейного сиропа: 69 4 части измельченного корня настаивают (мацерация) в течение 4 ч с 50 частями воды и 1 частью 90% спирта (консервант). Полученную вытяжку процеживают, не отжимая остатка. Затем нагревают 36 частей фильтрата и растворяют в нем 64 части сахара, дают раствору вскипеть (снимая пену), после чего упаривают до получения 95 частей сиропа. В охлажденный сироп затем добав- ляют 5 частей спирта в качестве консерванта. Алтейный сироп представляет собой густоватую прозрачную жидкость желтоватого цвета со слабым специфическим запахом, сладкого вкуса. Плотность его — 1,322—1,327. Применяется в качестве отхаркивающего средства в микстурах. Хранят его в склянках емкостью не более 200 мл в прохладном месте. Ревенный сироп (Sirupus Rhei). Приготовляется путем растворения 1,25 части сухого экстракта ревеня в смеси из 2 частей 90% спирта и 3 частей укропной воды. Профильтрованный раствор смешивают с 95 частями сахарного сиропа и дают вскипеть. При отсутствии экстракта можно использовать корневища и корни ревеня. Для этого 5 частей изрезанных корней и корневищ ревеня мацерируют 50 частями воды в течение 12 ч. Для полноты извлечения эмодинов (вещества с характером слабых кислот) добавляют 1/2 части поташа. Вытяжку сливают, остаток слегка отжимают, жидкости смешивают, кипятят и фильтруют. В 36 частях фильтрата при нагревании растворяют 64 части сахара, дают сиропу вскипеть, упаривают до 95 частей и к сиропу прибавляют 3 части укропной воды и 2 части спирта. Ревенный сироп представляет собой жидкость буро-красного цвета со своеобразным запахом и вкусом; смешивается со спиртом, образуя прозрачный раствор. С водой дает прозрачный или слабоопалесци- рующий раствор. Плотность 1,310—1,344. С аммиаком должен давать характерную реакцию на антраглюкозиды. Ревенный сироп легко портится, поэтому его разливают еще горячим в склянки небольшой емкости, которые тотчас закупоривают и пробки заливают парафином. Хранят в прохладном темном месте. Применяется per os в детской практике как легкое слабительное. Солодковый сироп (Sirupus Glycyrrhizae). Приготовляется путем смешения 4 частей густого экстракта солодкового корня при слабом нагревании с 86 частями сахарного сиропа, после чего прибавляют 10 частей 90% спирта. Солодковый сироп представля- ет собой жидкость желтовато-бурого цвета со своеобразным вкусом и запахом. Плотность 1,29—1,31. Хорошо сохраняется в прохлад- ном месте. Применяется как отхаркивающее и легкое слабительное per os или в микстурах. Пертуссин (Pertussinum). Раствор 12 частей жидкого экстракта тимиана или чабреца и 1 части бромида калия или натрия в смеси из 82 частей сахарного сиропа и 5 частей 96% спирта. В чугунный эмалированный бак загружают сахарный 70 сироп и при перемешивании в нем растворяют бромид калия. Затем добавляют смесь жидкого экстракта и спирта, снова перемешивают в течение 15 мин и оставляют отстаиваться на 24 ч. После отстаивания жидкость фильтруют через тройной слой марли и разливают в склянки по 100 г. Пертуссин представляет собой темно-бурую жидкость с ароматным запахом, сладкую на вкус. Плотность 1,22—1,27. Хранят в прохладном месте. Применяется в детской практике как отхаркивающее и смягчающее кашель средство при бронхитах и коклюше. Сироп шиповника (Sirupus fructi Rosae). Вырабатывается из водного концентрата и инвертированного сахарного сиропа (для стабилизации аскорбиновой кислоты). В эмалированный сиропова- рочный котел с паровым обогревом и якорной мешалкой загружают, согласно прописи, сахарный песок и воду и после добавления лимонной (или виннокаменной) кислоты нагревают 30—40 мин при температуре 90 °С. За это время около 30% сахара инвертируется. После некоторого охлаждения сироп насосом перекачивают в фильтр-пресс. Фильтрат собирают в мерник, откуда его определен- ными порциями спускают в смеситель. Туда же из мерника поступа- ет концентрат шиповника. После перемешивания смесь перекачива- ют насосом в сборник-мерник, откуда сироп поступает в заливочный аппарат (в склянки по 100 и 200 г), а оттуда на расфасовочный конвейер и далее на упаковку. Препарат представляет собой красновато-коричневую сиропообразную жидкость без взвешенных частиц. Вкус сладкий с привкусом и запахом, присущим плодам шиповника. Сухих веществ 71—73%, аскорбиновой кислоты не менее 4 мг в 1 мл, сахара не менее 50%. Плотность 1,37. Лучше хранить при температуре не выше 12 °С. Суточная доза 1—3 чайные ложки при гипо- и авитаминозах С в детской практике. Сироп алоэ с железом (Sirupus Aloe cum ferro). К 881 части сиропа из сока алоэ добавляют 100 частей свежеприготовленного раствора хлорида железа закисного с содержанием 20% железа, 15 частей разведенной хлористоводородной кислоты и 4 части лимонной кислоты (или виннокаменной). Плотность 1,28—1,33. Содержание окисного железа не должно превышать 0,002%. Фасуют по 100 и 200 г в склянки бесцветного стекла. Применяется при анемиях. В неблагоприятных условиях хранения (в темном месте или в склянке темного стекла) сироп алоэ с железом постепенно превращается в бурую жидкость, что обусловливается окислением хлорида железа закисного и превращением его в соединение окисного железа. Если процесс окисления находится в начальной стадии, склянки с сиропом можно поместить на солнечный свет, что улучшит его качество. При испытании во всех сиропах определяют плотность, а при указаниях НТД проверяют на тяжелые металлы, крахмальную патоку, сернистый ангидрид, красители. 71 Глава 5. ПРОИЗВОДСТВО ЭКСТРАКЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ. НАСТОЙКИ. ЭКСТРАКТЫ В настоящее время экстракционные препараты из лекарствен- ного растительного сырья по технологии получения можно подразделить на 3 группы: 1) суммарные (галеновые) препараты; 2) новогаленовые (максимально очищенные) препараты; 3) препараты индивидуальных веществ. Галеновые препараты необходимо рассматривать как специфическую группу лекарственных средств, которые наряду с химико-фармацевтическими и другими препаратами входят в состав лекарств. Галеновыми они называются по фамилии знаменитого римского врача и фармацевта Клавдия Галена, жившего в 131—201 гг. н. э. Термин «галеновые препараты» появился в фармации спустя 13 веков после смерти Галена. Извлечения из сырья в производстве галеновых препаратов проходит предварительную очистку путем отстаивания и фильтрования. Поэтому такие препараты (настойки, экстракты и др.) не являются химически индивидуальными веществами, а представляют собой комплекс веществ более или менее сложного состава. Извлечения, содержащие комплекс веществ, часто действуют несколько иначе, чем отдельное химически чистое вещество, выделенное из него. Поэтому и лечебное действие галеновых препаратов обусловлено всем комплексом биологически активных веществ, находящихся в них, усиливая, ослабляя или видоизменяя действие основных веществ. В 60-х гг. XIX века появились новые препараты галенового типа, называемые новогаленовыми. Они представляют собой извлечения из лекарственных растений, полностью или частично освобожденные от сопутствующих веществ и получившие еще название максимально очищенных препаратов (МОП). Это также суммарные препараты, но с узким спектром действия на организм, имеющие свои особенности. Так, глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих веществ (смолы, танины и др.), позволяет использовать их для инъекционного применения. Промышленное производство лекарственных препаратов индивидуальных веществ было организовано в СССР в середине ХХ в. Если сравнительно недавно их производство считалось труднодоступным, то благодаря большим достижениям в области химии, физики, технологии, фармакологии стало возможным их выделение, всестороннее исследование и анализ. Широкое распространение получили препараты индивидуальных алкалоидов, сердечных гликозидов и др. 72 Основу производства экстракционных препаратов составляют процессы экстракции. В фармации они широко используются при получении препаратов из лекарственного растительного сырья (настойки, экстракты жидкие, густые и сухие, экстракты-концент- раты, максимально очищенные (новогаленовые) препараты, извлечения из свежих растений и др.) и из сырья животного происхождения (препараты гормонов, ферментов и препараты неспецифического действия — пантокрин, витогепат и др.). Различают экстрагирование в системе твердое тело — жидкость и в системе жидкость — жидкость, или жидкостную экстракцию. Наиболее широко в фармацевтическом производстве применяют экстрагирование в системе твердое тело — жидкость, где твердым телом является лекарственное растительное сырье или сырье животного происхождения, а жидкостью — экстрагент. Жидкост- ная экстракция используется при очистке вытяжек в производстве максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуаль- ных веществ из лекарственного растительного сырья. 5.1. Теоретические основы экстрагирования Процесс экстрагирования относится к массообменным процессам и протекает за счет диффузии из зоны с высокой концентрацией. Это, как правило, клетки животного или растительного материала, содержащие биологически активные вещества. Экстрагирование основано на диффузии биологически активных веществ из внутренних структур частиц материала в экстрагент и заканчивается при достижении равновесных концентраций. В равновесном состоянии из материала в экстрагент переходит такое же количество молекул, как и из экстрагента в материал, т. е. концентрация остается постоянной. При этом обычно в материале концентрация выше, чем в экстрагенте. Диффузия бывает молекулярная и конвективная. Молекулярная диффузия — это процесс переноса распределя- емого вещества (биологически активного вещества — БАВ) за счет хаотического движения самих молекул в неподвижной среде. Она характеризуется коэффициентом молекулярной диффузии D, который определяют из уравнения Эйнштейна: , 6 k 6 1 N R 0 r T r T D ?? = ?? ? = (5.1) где R — универсальная газовая постоянная, равная 8,32 Дж/(град ?моль); N 0 — число Авогадро (6,06 · 10 23 ); Т — температура абсолютная, К; ? — вязкость раствора, Н/с?м 2 ; r — радиус диффундирующих частиц, м; k = R/N 0 — постоянная Больцмана. 73 Коэффициент молекулярной диффузии характеризует способность данного вещества проникать вследствие диффузии в неподвижную среду и, как видно из уравнения (5.1), увеличивается с повышением температуры и уменьшается с увеличением вязкости среды и размера диффундирующих частиц вещества. Следовательно, чем меньше радиус диффундирующих частиц, тем быстрее идет диффузия. Так, растворам белков, слизей, пекти- нов и т. п., имеющим большие молекулы, присущи очень низкие коэффициенты диффузии. Вещества с малыми размерами молекул (какими чаще бывают БАВ) диффундируют намного быстрее. 5.2. Особенности экстрагирования из растительного сырья ? ????????? ?????????? При экстрагировании из лекарственного растительного сырья идет диффузия БАВ из внутренних структур частицы материала. При этом процессе извлечение имеет свои особенности. Прежде всего, наличие пористой перегородки, межклеточного пространства и клеточных ходов снижает скорость диффузии. Далее, через поры перегородки могут пройти только те вещества, частицы которых не превышают размеров пор. Наконец, имеется еще одна существенная особенность — явление десорбции, наблюдаемое в клетке после проникновения в нее экстрагента. Поскольку вещества внутри клетки связаны силами притяжения, то необходимо прежде всего преодоление этих адсорбционных сил. Весь сложный комплекс диффузионных явлений, протекающих внутри кусочков растительного материала, называют внутренней диффузией. Для выражения коэффициента диффузии в порах растительного материала в уравнение Эйнштейна (5.1) для свободной диффузии вводят поправочный коэффициент В, учитывающий все осложнения процесса. Уравнение коэффициента внутренней диффузии в этом случае будет иметь вид: 6 1 N R 0 B r T D ? ?? ? = ?? (5.2) Для материала с клеточной структурой значение коэффици- ента внутренней диффузии значительно меньше, чем значение коэффициента свободной диффузии. Так, величина коэффициента свободной диффузии для многих природных соединений находится в пределах 10 –4 —10 –5 м 2 /с. Для этих же соединений значение коэффициента диффузии в порах материала с клеточной струк- турой на 2—3 порядка меньше, т. е. 10 –6 —10 –8 м 2 /с. Особенности извлечения биологически активных веществ из материалов с клеточной структурой связаны с тем, что на пути к веществам, содержащимся в клетке, находится клеточная стенка, физиологическое состояние которой может быть различным. Так, |