технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т. е. обогащенное действующими веществами извлечение. Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента или с механическим перемешиванием, а также циркуляционную экстракцию. Экстрагирование индивидуальных веществ проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента, вихревой экстракцией, иногда сырье перед экстрагированием специально обрабатывают (ферментация, при производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22—1999,83 Н/м 2 ). Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом. При получении максимально очищенных препаратов в основном применяют следующие методы: осаждение действующих 144 или сопутствующих веществ с применением органических растворителей; очистка в системах жидкость—жидкость; абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов, флавоноидов, кумаринов и др.); ионообменную хроматографию для очистки вытяжек, содержащих алкалоиды (фенольные соединения, ферменты, антибиотики, витамины), кристаллизацию. Применяют следующие методы кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный), использование других веществ, снижающих растворимость (высаливание). Процесс получения индивидуальных веществ сложный и многоступенчатый, главным образом на стадиях их выделения и очистки. Первоначально индивидуальные вещества получают применяя экстракционную технологию, основанную на различных коэффициентах распределения веществ в несмешивающихся между собой экстрагентах. Этот процесс оптимальный для выделения веществ из растворов, содержащих ограниченное количество биологически активных веществ, которые отличаются по своим физико-химическим свойствам от сопутствующих веществ. Метод относительно прост для производства препаратов в малых масштабах. При переходе к крупнопромышленному производству возникает целый ряд технологических, экономи- ческих и экологических проблем. Природное сырье как источник лекарственных веществ обла- дает по сравнению с синтетическими веществами рядом особеннос- тей, определяющих процесс выделения индивидуальных соедине- ний высокой степени чистоты как весьма сложный. Растительное сырье имеет свои отличительные признаки, которые характеризу- ются: непостоянством количественного, а часто и качественного состава веществ, зависящего от места произрастания, климатичес- ких условий, способа уборки растительного сырья, условий его сушки, степени загрязненности микрофлорой; наличием химичес- ких соединений, родственных основному выделяемому веществу по химическим свойствам и структуре, но резко отличающихся по биологическому действию; ограниченной химической стабильностью многих природных соединений; способностью легко подвергаться воздействию ферментов и микроорганизмов. Таким образом, перед исследователями и производственника- ми поставлена задача — используя особенности растительного сырья, создать новую технологию выделения лекарственных ве- ществ из первичных экстрактов лекарственного сырья. В рамках такой технологии можно извлекать в чистом виде не одно какое-либо вещество, а несколько, причем осуществлять это с хорошим выхо- дом, с минимальными затратами растворителей и энергоносителей. 145 Эти условия могут быть удовлетворены технологиями, основанными на адсорбционных процессах (алюминия оксид I, II и III групп активности, силикагель, полиамиды, полиакриламиды, целлюлоза и др.); адсорбционно-хроматографических методах (ионный обмен, гель-фильтрация), экстракции в системах жидкость—жидкость, кристаллизации. 7.2. Растительные биологически активные вещества, способы их выделения и фармакотерапевтические свойства 7.2.1. Алкалоиды Алкалоидами называются природные азотсодержащие соединения основного характера, образующиеся в растительных организмах. Их классифицируют на следующие группы: 1. Алкалоиды без гетероциклов в молекуле. 2. Пирролидиновые и пирролизидиновые алкалоиды. 3. Пиперидиновые и пиридиновые алкалоиды. 4. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами. 5. Хинолизидиновые алкалоиды. 6. Хинолиновые алкалоиды. 7. Изохинолиновые алкалоиды. 8. Индольные алкалоиды. 9. Пуриновые алкалоиды. 10. Дитерпеновые алкалоиды. 11. Стероидные алкалоиды (гликоалкалоиды). Из природных биологически активных веществ алкалоиды являются основной группой, из которой современная медицина черпает наибольшее количество высокоэффективных лекарст- венных средств, в т. ч. суммарные максимально очищенные и индивидуальные алкалоиды в разных лекарственных формах (растворы в ампулах, таблетки, драже, суппозитории и др.). Поскольку алкалоиды являются основаниями, они образуют соли в растениях с органическими кислотами, а при переводе в лекарственное вещество с теми кислотами, которые обеспечивают хорошую кристаллизацию и легкую растворимость в воде. Чаще всего такими кислотами являются: из минеральных — хлористо- водородная, серная, азотная, а из органических — винная, сали- циловая и др. Выделение и очистка алкалоидов из растительного сырья Содержание алкалоидов в растениях обычно невелико. В основном они находятся в растениях в виде солей различных кислот, поэтому вначале их необходимо освободить путем смачи- вания измельченного растительного сырья раствором щелочи. 146 Промышленные способы выделения алкалоидов можно разделить на две группы: экстракция в виде солей и экстракция в виде свободных оснований. В первом случае растительное сырье обрабатывают подходящим экстрагентом, к которому прибавля- ют небольшое количество кислоты (уксусной, хлористоводородной, винной, лимонной и др.). Экстракцию проводят по принципу противотока. Этим способом получают более концентрированные извлечения алкалоидов и с меньшими затратами экстрагента. На производстве устанавливают обычно экстракционные батареи, состоящие из 5—10 перколяторов, или же противоточные аппараты. Соли алкалоидов растворимы в воде и в спиртах (метиловом и этиловом) и нерастворимы в эфире, хлороформе, дихлорэтане и других органических растворителях. Поэтому при извлечении алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно применяют спирт или воду. Однако способ экстракции алкалоидов в виде солей имеет недостаток, так как спирт, и особенно вода, извлекают из растений наряду с алкалоидами большое количество сопутствующих веществ (белки, смолы, дубильные вещества, слизи и др.), затрудняющих обработку таких извлечений. Экстракция алкалоидов в виде оснований требует в технологии дополнительных операций. Применяя этот способ, необходимо предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся в растительном сырье в виде солей, что достигается обработкой сырья раствором щелочи (аммиак, натрия гидрокарбонат, едкий натр), и лишь затем его экстрагировать. Так как свободные алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в большом числе органических растворителей, выбор экстрагента в этом слу- чае гораздо шире. Чаще всего применяют бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже — эфир, хлороформ, четыреххлористый угле- род, петролейный эфир и др. Сама экстракция ведется противо- точным способом, как и в случае экстракции в кислой среде. Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны к действию сильных щелочей и могут при этом подвергаться неже- лательным изменениям, а с другой — некоторые алкалоиды пред- ставляют собой настолько сильное основание, что для его выделе- ния из солей недостаточно слабых оснований, вроде аммиака. Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают и алкалоиды отделяют (если они труднорастворимы в воде и выпадают в осадок) или же извлекают подходящим растворителем (эфир, хлороформ, бензол, амиловый спирт или смесь хлороформа и фенола и др.), не смешивающимся с водой. Обычно одной такой обработки недостаточно, так как вместе с алкалоидами в органический растворитель переходит много сопутствующих ве- ществ (хлорофилл, воски, жиры, терпены, сложные эфиры и др.). 147 Для предварительной очистки его снова обрабатывают разбавленной (1—5%) хлористоводородной или серной кислотами, в которую алкалоиды переходят полностью, тогда как большая часть примесей остается в органическом растворителе. Очищен- ный кислый раствор снова подщелачивают и извлекают из него алкалоиды при помощи не смешивающегося с водой растворителя. Полученный раствор алкалоидного основания является более чистым и после отгонки растворителя дает так называемую «сум- му алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке. В случае использования спиртовых растворов, обладающих кислой реакцией, необходимо сначала удалить спирт при температуре 30—40 °С и разрежении не менее 59994,9 Н/м 2 Кубовый остаток в испарителе обрабатывают водой (или разбавлен- ной кислотой), часть смолистых веществ все же остается нераство- римой, обычно отделяемой путем фильтрации. Эти смолы часто адсорбируют значительное количество алкалоидов, поэтому обраба- тываются несколько раз горячей водой (или разбавленной кисло- той) до полного выделения из них алкалоидов. Кислый водный раствор, полученный после удаления смол, обрабатывают эфиром, хлороформом, петролейным эфиром до полного освобождения его от других сопутствующих веществ. В последнее время для выделения алкалоидов из водных и кислых извлечений применяют адсорбционные методы, чаще всего путем пропускания раствора через колонки, наполненные ионообменными смолами. Десорбцию алкалоидов проводят обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем органическим растворителем. После отгонки органического растворителя получают «сумму алкалоидов», которую подвергают дальнейшей очистке для получения индивидуального вещества. При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой, алкалоиды извлекают из него кислотами. Щелочные извлечения свободных алкалоидов, полученные путем щелочной экстракции растительного сырья, обычно содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и спиртовые извлечения. Для получения очищенных алкалоидов их сначала обрабатывают разбавленной хлористоводородной или серной кислотой (1—5%), в которую переходят все алкалоиды, затем концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной очистке, как указано выше, подщелачивают и алкалоидную смесь в виде осадка отделяют или извлекают органическими растворителями. Для разделения суммы алкалоидов и выделения из нее индивидуальных алкалоидов в промышленных условиях исполь- зуют сорбционные методы, основанные на различии их адсорб- ционной способности. 148 В качестве адсорбентов обычно применяют окись алюминия, силикагель и другие, а в качестве элюентов — петролейный эфир, бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др. В последнее время более широко внедряется в практику производства алкалоидов ионный обмен. На основе обобщения опыта по выделению алкалоидов в ГНЦЛС была создана функционирующая и в настоящее время в промышленности схема получения индивидуальных алкалоидов, с помощью катионитов КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-3Т, СБС-3, КРУ (рис. 7.1). Схема состоит из стадий: — водной экстракции алкалоидов из растительного сырья; — сорбции суммы алкалоидов на катионите; — десорбции алкалоидов в виде очищенной суммы из катионита раствором аммиака в водноспиртовых смесях (смеси этилового, метилового, изопропилового спиртов, содержащих 10— 20% воды); — выделение алкалоидов из спиртово-аммиачного элюата с применением обычных химических методов и регенерации катионита. По этой схеме выделяют в промышленном масштабе морфин из коробочек масличного мака, морфин из маточных растворов, цитизин из травы термопсиса, скополамин из семян коробочек дурмана, производят морфин из опия и др. Технология препаратов на основе алкалоидов Раунатин (Raunatinum) — препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противо- точной мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания 24 ч. Из 1 части сырья (после 4-го экстрактора) получают 7,6 части вытяжки, содержащей 0,5—0,8% алкалоидов. Вытяжка переводится в реактор для выделения алкалоидов — оснований 25% раствором аммиака (до рН 9,0). Затем следует жидкостная экстракция хлороформом при включенной мешалке в течение 30 мин. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлоро- формный слой в разделительную колонну. Далее еще 1—2 раза проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонне, содержит 0,6—0,7% алкалоидов и подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья. Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты (2—3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от 149 кубового остатка (хлороформного) проводят в распределительной колонне. Рис. 7.1. Типовая схема получения алкалоидов с помощью ионитов Уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачи- вают 25% раствором аммиака и проводят количественную жи- дкостную экстракцию хлороформом в обычном порядке. Хлоро- форм отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при интенсивном помешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч-фильтре и промывают петролейным эфиром. Сушат в кюветах вначале на воздухе, затем в вакуум- 150 сушильном шкафу при температуре не выше 40 °С в течение 4 ч. Применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г. Эрготал (Ergotalum) — препарат, содержащий сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья (Sekale cornutum), которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждому левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активный стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин — эрготаминин, эргостин — эргостинин, эрговин — эрговинин, эргокорнин — эрго- корнинин, эргокристин — эргокритинин, эргокриптин — эргокрип- тинин — представляют собой группу водонерастворимых алка- лоидов, а эргомитрин — эргомитринин — растворимые в воде алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходя из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовра- щающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида. Технология эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ. Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10 °С на 1—2 ч. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают в проточной воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую суммарную поверхность. Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты хлороводородной, имеющей значение рН 1,7, в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих условиях в раствор переходят главным образом красящие и другие сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют вод- ным раствором кислоты хлороводородной (значение рН 1,9—2,1) при температуре не выше 10 °С. Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, а также сопутствующие вещества (аминокислоты, амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве 25% от объема раствора. «Высол» — хлопьевидный коллоидный осадок, содержащий сумму солей алкалоидов спорыньи, белки, слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превраще- 151 ния солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида. Для связывания воды пастообразный осадок смешивают с гипсом. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы поме- щают в закрытый шкаф и оставляют на 1 ч при комнатной темпе- ратуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания. Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды экстрагируют метиленом хлористым. Полученное извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным натрия сульфатом — для обезвоживания. Экстракция гранул и последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть растворителя при температуре не выше 40 °С и разрежении 86659,3—93325 Н/м 2 . Кубовый остаток, представляющий собой концентрированный раствор алкалоидов в метилене хлористом, выливают тонкой струей при непрерывном помешивании в 7-крат- ный объем бензина. При этом алкалоиды, нерастворимые в бензи- не, выделяются в виде белого или светло-серого осадка. Осадок отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для окончательного удаления растворителя помещают в вакуум-экси- катор. Сухой остаток содержит около 95% алкалоидов. Общий вы- ход по алкалоидам относительно спорыньи составляет около 60%. Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне, |