технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
насыщенном углерода диоксидом, раствор фильтруют и при температуре 10 °С смешивают с раствором кислоты фосфорной в абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок выделяется сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи, нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника, промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида в защищенном от света месте. В настоящее время для получения эрготала используют искусственно выращенную спорынью, которая отличается от дикорастущей составом алкалоидов, их растворимостью и другими свойствами. В связи с этим в ХНИХФИ разработан способ получения эрготала по следующей схеме: экстракция алкалоидов из спорыньи кислотой хлороводородной (значение рН 1,7—1,9) при температуре 10 °С; адсорбция алкалоидов из кислого водного экстракта на кизельгуре или другом кремнийсодержащем сорбенте в присутствии 10% натрия хлорида; десорбция алкалоидов с кизельгура метиленом хлористым или хлороформом в присутствии щелочного агента и упаривание элюатов до небольшого объема; смешивание упаренных элюатов с алюминия оксидом для хроматографии и высушивание этой смеси; элюирование алкалоидов с алюминия оксида смесью бензола и хлороформа (1:1) и упаривание элюата досуха; растворение остатка в ацетоне и осаждение эрготала этанольным раствором кислоты фосфорной. 152 Выход суммы фосфорнокислых солей алкалоидов по этому способу составляет не менее 80%. Эрготал — порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта — хлорбутанолгидрата 0,05% и стабилизаторов — натрия метабисульфита, кислоты винной. Применяются в основном в гинекологической практике. Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5 °С), защищенном от света месте. Список Б. Эрготамина гидротартрат (Ergotamini hydrotartratis) экстрагируют из рожков спорыньи, вытяжку очищают, получают сумму алкалоидов, выделяют эрготамина сульфат, эрготамина- бензолкристаллы, эрготамина-ацетон-кристаллы, эрготамина гидротартрат. Все операции проводятся в затемненном помещении, при красном свете и пониженной температуре. Измельченные до 0,8—2 мм склероции спорыньи замачивают 5% раствором аммиака, хорошо перемешивают и переносят в экстрактор с мешалкой. Экстракцию проводят дихлорэтаном методом бисмацерации: сначала настаивая 5 ч, затем — 3 ч, периодически перемешивая. Полученную вытяжку фильтруют через полотно на друк-фильтре. Дальнейшую очистку проводят сменой растворителя — фильтрат обрабатывают 2% раствором кислоты виннокаменной, затем подщелачивают 25% раствором аммиака до значения рН 8—9 и извлекают алкалоиды хлороформом. Хлороформный раствор алкалоидов обезвоживают, фильтруют и упаривают под вакуумом. Упаренное извлечение вливают в 7-кратный объем эфира петролейного и оставляют на 5 ч в холодильнике. Выпадает кристаллический осадок, содержащий сумму алкалоидов, его сушат в токе азота, углерода диоксида или под вакуумом при температуре не выше 60 °С. Осадок растворяют в кислоте уксусной ледяной (на водяной бане при температуре 35—37 °С), обрабатывают 1% раствором кислоты серной в метаноле и выдерживают при температуре 20 °С 48 ч. Выпадают кристаллы эрготамина сульфата. Их сушат под вакуумом 4 ч (без нагревания). Обрабатывают смесью бензола с метанолом и подщелачивают 10% раствором аммиака в метаноле, добавляя его по каплям до значения рН 7,0. Раствор упаривают в токе азота при температуре 60 °С, охлаждают и оставляют на 4 ч, получают эрготамин-бензол-кристаллы, которые промывают водой, дистиллированной до отрицательной реакции на сульфаты, затем бензолом, сушат и очищают от сопутствующих веществ. Кристаллы растворяют в смеси метанола и эфира, пропуская через колонку с алюминия оксидом для осаждения балластных веществ, 153 а очищенный раствор эрготамин-бензола упаривают в токе азота. В растворе остаются продукты окисления, сопутствующие алкалоиды, выпадают кристаллы эрготамин-бензола. Кристаллы растворяют в водном растворе ацетона, охлаждают при темпе- ратуре 5 °С в течение 2 ч. Осаждающиеся кристаллы эрготамин- ацетона промывают 90% ацетоном, сушат в вакуум-эксикаторе 24 ч, растворяют в метаноле и добавляют 5,2% раствор кислоты виннокаменной. Смесь выдерживают в холодильнике 2 ч — выпадают кристаллы эрготамина гидротартрата. Операцию проводят быстро, чтобы вновь не образовались эрготамин-ацетон- кристаллы. Осадок отфильтровывают, промывают 90% раствором метанола и сушат под вакуумом при температуре 20 °С. Метанольный маточник после отделения эрготамина гидротартрата передают на производство эргометрина. Эрготамина гидротартрат — кристаллический порошок, без запаха, белого цвета, иногда с сероватым оттенком, мало растворим в воде и этаноле. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора, флаконы по 10 мл 0,1% раствора, таблетки (драже) по 0,001 г. Внутрь в.р.д. — 0,002 г, в.с.д. — 0,004 г, для подкожного введения в.р.д. — 0,0005 г, в.с.д. — 0,002 г. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С. Список А. Эрготамин является составной частью таблеток «Кофетамин», «Беллатаминал», «Ригетаминал» и др. Эргометрина малеат (Ergometrini maleas) получают из метанольных маточников, содержащих алкалоиды, в т. ч. эргометрин, после осаждения эрготамина тартрата. Так как эргометрин растворим в воде, маточники обрабатывают водой (1:1), упаривают под вакуумом и получают водный раствор эргометрина. Далее проводят очистку жидкостной экстракцией, обрабатывая раствор хлороформом, в который переходят алкалоиды, плохо растворимые в воде. Очищенный водный раствор эргометрина подщелачивают аммиаком и извлекают эргометрин хлороформом. Хлороформный раствор эргометрина обезвоживают, упаривают в токе инертного газа и получают эргометрин-хлороформ (двойное соединение), его растворяют в ацетоне (рН 5,0) и добавлением 3% раствора кислоты малеиновой на холоду кристаллизуют эргометрина малеат. Эргометрина малеат получают и из сырья обработкой рожков спорыньи раствором кислоты виннокаменной при температуре 20 °С в течение 3 ч в соотношении 1:15. Алкалоиды адсорбируют в колонке на кизельгуре, элюируют хлороформом (рН 9,0) и отгоняют его под вакуумом в токе инертного газа. Остаток, содержащий эргометрин-основание, выдерживают при температуре 5 °С, растворяют при нагревании в безводном ацетоне, очищают добавлением угля активированного и осаждают эргометрина малеат 3% раствором кислоты 154 малеиновой в ацетоне, внося ее по каплям, с последующей перекристаллизацией из 50% этанола. Кристаллы сушат над фосфора оксидом. Выпускают таблетки по 0,0002 г эргометрина малеата и ампулы по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С. Список Б. Препараты алкалоидов Аймалин (Ajmalinum, «Здоровье», Украина). Третичный индольный алкалоид, содержится в некоторых видах раувольфии, в основном в корнях раувольфии змеиной и рвотной. Белый или слегка желтоватого оттенка кристаллический порошок. Противоаритмическое. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт. Список Б. Винкристин (Vineristinum, Pierre Farbe Medicam, Франция, Eli Zilly Company, США). Алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый. Цитостатическое средство. Выпускается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора в ампулах по 0,001 г, раствор для инъекций (1 мг/мл) в ампулах по 1 мл; лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора во флаконах по 0,0005 г, в комплекте с изотоническим раствором хлорида натрия в ампулах по 10 мл. Список А. Глаувент (Glauventum, Pharm. Болгария). Алкалоид из надземной части растения мачок желтый. Противокашлевое средство. Выпускается в виде драже по 0,4 и 0,01 г, в упаковке 20 шт. Глауцина гидрохлорид (Glaucini hydrohloridum, ПО «Чим- кентфарм», Казахстан, «Татхимфармпрепараты», КПХФО, Рос- сия). Алкалоид из травы мачка желтого Glaucinum flavum crantr, сем. маковых (Papaveraceae). Угнетает кашлевый центр; обладает периферической адренолитической активностью. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт. Список Б. Дезоксипеганина гидрохлорид (Desoxypeganini hydrochlori- dum, ПО «Узхимфарм», Узбекистан). Алкалоид, выделенный из растения Peganym Hurmula. Восстановление нервно-мышечной проводимости, нарушенной антидеполяризующими миорелаксан- тами. 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл, в упаковке 10 шт., таблетки по 0,05 г и 0,1 г, в упаковке 10 шт. Список А. Колхамин (Cjlchaminum, БХФЗ, Грузия). Алкалоид, выделенный из клубней луковиц безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.) и безвременника белозевого (Colchicum 155 li parochiadys Woron), сем. лилейных (Liliaceae). Антилитотическое средство. Таблетки по 0,002 г, в упаковке 100 шт. Список А. Колхицин (Colchicinum Roussel Uclaf (группа Хехст, Франция). Трополоновый алкалоид, выделенный из безвремен- ника, сем. лилейных. Противовоспалительное, способствующее выделению мочевины, цитостатическое, амиотическое средство. Таблетки по 0,001 г. Список А. Ликорина гидрохлорид (Licorini hydrochl., ПО «Узхимфарм», Узбекистан). Алкалоид, содержащийся в ряде растений сем. амариллисовых и милейных. Бронхолитическое, отхаркивающее средство. Таблетки по 0,0002 г, в упаковке 50 шт. Список А. Лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochl., «Дарница», КПХФО, Украина, Санитас, Литва; ОЗ ГНЦЛС, Украина). Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых. Дыхательный аналептик. Вводят в вену и мышцы взрослым по 0,003—0,005 г (0,3—0,5 мл 1% раствора), детям в зависимости от возраста по 0,001—0,003 г (0,1—0,3 мл 1% раствора). 1% раствор для инъекций, в упаковке 10 шт. Список Б. Лобесил (Lobesilum, ОЗ ГНЦЛС, Украина). Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых. Аналептик. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,002 г, в упаковке 50 шт. Список Б. Лютенурин (Lutenurinum, Нижегородский ХФЗ, Россия; ПО «Чимкентбиофарм», Казахстан). Сумма алкалоидов, содержа- щихся в корневищах и корнях кубышки желтой. Эффективен в отношении трихомонад, патогенных грибов, бактериостатическое действие в отношении грамположительных микроорганизмов, сперматоцидная активность. Выпускается 0,5% линимент в упаков- ке по 50 г, суппозитории вагинальные по 0,003 г, в упаковке 10 шт. Список Б. Эргометрин (Ergometrini maleas, ПЭЗ НПО ВИЛЛАР, Россия; ОЗ ГНЦЛС, Украина; Chemapol, Чехия). Алкалоид спорыньи. Применяется при маточных кровотечениях. Выпускается в виде 0,02% раствора для инъекций по 1 мл, в упаковке 5 или 10 шт.; таблетки по 0,0002 г, в упаковке 20 шт. Хранят 2 года. Список Б. Табекс (Tabexum, Pharmachim, Болгария). Выделен алкалоид, содержащийся в семенах ракитника Cytisus Cabornum Thermopsis lanceolata, R. Br. Оказывает возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им 156 образования. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0015 г, в упаковке 100 шт. Хранят 2 года. Список Б. Теофиллин (Theophyllinum, Курский комбинат лекарствен- ных средств, Россия). Выделен алкалоид пуринового ряда, содержащийся в чайных листьях и в кофе. Применяется как сосудорасширяющее и диуретическое средство. Выпускают свечи по 0,2 г (на полиэтиленоксидной основе), в упаковке 10 шт. Хранят 4 года. Список Б. 7.2.2. Флавоноиды Флавоноиды обнаружены почти во всех исследуемых органах растений. В надземной части они, в первую очередь, сосредоточены в листьях, цветках и плодах, а также в стеблях (в коре и древесине). Подземные органы содержат либо незначительные количества флавоноидов, либо отличаются высоким их содержанием, как, например, в корнях и корневищах солодки (до 6%), в корнях шлемника и др. В настоящее время выделено и идентифицировано около 4000 флавоноидов. Предпринимаются попытки провести системати- зацию известных соединений и разработать рациональную систему классификации флавоноидов. Флавоноиды в основном разделяют на 3 группы: 1. 1,3-дифенилпропаноиды, или флавоноиды (эуфлавоноиды); 2. 1,2-дифенилпропаноиды, или изофлавоноиды; 3. 1,1-дифенилпропаноиды, или неофлавоноиды. В первой подгруппе объединяются классы халконов, дигидрохалконов, флаванонов, флавонов, флавонолов, катехинов, антоцианидинов и др. Во второй подгруппе различают классы изофлаванов, изофлаванонов, куместанов, птерокарпанов, ротеноидов и др. В третьей подгруппе выделены классы неофлаванов, дальбергинов, бразилинов и др. Анализ арсенала препаратов, предложенных только ГНЦЛС, показывает, что для создания использованы в основном флаво- нолы, флавоны и халконы. По фармакологической активности эти препараты рекомендо- ваны как спазмолитики, противоязвенные и желчегонные, кардио- тоники и кардиоукрепляющие, противоопухолевые и радиозащит- ные средства. Флавоноидные соединения выделяют из сухого растительного сырья экстракцией этиловым спиртом, спиртоводными растворами, этилацетатом. Выбор экстрагента определяется числом гидроксильных групп и остатков углеводов в молекуле флаво- ноида. Экстрагирование проводят методами реперколяции, дробной мацерации по принципу противотока, методом противотока в 157 батарее перколяторов, вихревой экстракции. Первичные извле- чения при получении новогаленовых флавоноидных препаратов и препаратов индивидуальных веществ концентрируют в вакуум- выпарных аппаратах типа «Симакс» и обрабатывают петролейным эфиром, хлороформом, гексаном, хлористым метиленом для удаления хлороформа, воска, жиров, терпенов и других неполярных веществ. Выделение и очистка флавоноидов. Разделение и очистку флавоноидов проводят с применением адсорбционно-хромато- графических методов. В качестве сорбентов чаще всего используют окись алюминия, силикагель, целлюлозу, карбоксиметилцеллю- лозу и полиамид. Колонки с силикагелем, предварительно обработанные раствором борной кислоты, аммиака или фосфатного буфера, элюируют смесью бутанола с разведенной уксусной кислотой, иногда содержащей бензол или хлороформ, либо смесью ацетона с бензолом (1:3). В колонках с порошком целлюлозы используют все проявители, используемые в бумажной хроматографии. Хорошей разделяющей способностью для многих флавоноидов являются смеси бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2, 4:1:5). Колонки с полиамидом и карбоксиметиленцеллюлозой элюируют сначала водой, затем водными растворами спирта. С целью изучения возможности использования анионного обмена для разделения полифенольных соединений в Институте фармакохимии им К. Т. Кутателадзе (Грузия) была исследована кинетика сорбции флавоноидных агликонов (кемпферола, кверцетина и др.) на анионитах ЭДЕ-10П, ИА-1, АВ-17. Наибольшей емкостью по отношению к полифенольным соединениям обладает анионий ИА-1. Установлено также, что сорбция этих веществ на анионитах идет по механизму гелевой диффузии. Разработан способ разделения флавоноидов с помощью сефадекса G-20, в качестве хроматографического носителя при подвижной фазе применяют смесь бутанол-хлороформ-вода в соотношении 9:4:9. Технология флавоноидных препаратов Фламин (Flaminum) — препарат, содержащий сумму флавоноидов (флавонол, флавон и флавонон) бессмертника песчаного (Helichrysum arenarium Moench. L.). Цветки бессмертника экстрагируют 50% этанолом в батарее из четырех экстракторов методом противотока. Извлечение упаривают в вакуум-аппарате при температуре 65—70 °С и вакууме 79993,2— 86659,3 Н/м 2 до 1/4 первоначального объема. Образующийся при охлаждении осадок отделяют, растворяют в воде при температуре 1,5—2 °С в течение 5 часов. 158 В процессе отстаивания смолы выпадают в осадок. Отстоявшийся водный концентрат с помощью вакуума декантируют в сборник, а осадок — смолы из отстойника, отправляют в отвал через промежуточный приемник. Отстояв- шийся водный концентрат отфильтровывают на нутч-фильтре с помощью вакуума. Экстракцию флавоноидов проводят смесью этилацетата и этанола (9:1) из отфильтрованного водного концентрата в шестиступенчатой экстракционной установке, состоящей из шести экстракторов, соединенных между собой последовательно. Каждый экстрактор установки имеет камеру смешения и камеру разделения (ротор). В камере смешения с помощью мешалки идет экстракция флавоноидов. В роторе происходит разделение водной среды и этилацетатно-спиртовой смеси за счет разности плотностей под действием центробежных сил. После разделения растворы поступают в следующую ступень. Подача растворов в установку осуществляется по принципу противотока в соотношении водный концентрат-смесь (1:2). Упаривание этилацетатно-спиртовых извлечений проводят в циркуляционном вакуум-выпарном аппарате фирмы «Kavalier» (Чехословакия). Концентрируют извлечение до получения густого сметано- образного кубового остатка. При сушке на распылительной сушилке упарку проводят до полного удаления спирта из этилацетата. Сушку густого кубового остатка осуществляют в вакуум- сушильном шкафу или в распылительной сушилке. Сухой корж фламина измельчают на шаровой мельнице. Применяют как желчегонное и противовоспалительное средство при холециститах, холангитах и гепатохолециститах. Хранят в сухом, защищенном от света месте. Силибор (Siliborum) — препарат, содержащий сумму флаволигнанов, получаемых из плодов расторопши пятнистой Silybum marianum Z. сем. сложноцветных (Asteraceae). Экстракцию плодов расторопши осуществляют в батарее из шести экстракторов, последовательно соединенных между собой. Экстракцию ведут методом противотока с периодическим настаиванием в 5-ти экстракторах, 6-й находится на регенерации и перегрузке. В качестве экстрагента используют 80% этиловый спирт. Сырье настаивают 15—17 ч при температуре 25—39 °С. После настаивания извлечение из первого экстрактора через верхний патрубок вытесняют во второй экстрактор, загруженный измельченными плодами расторопши пятнистой, подачей 80% |