грибковые заболевания ногтей. Учебнометодическое пособие для последипломного образования Грибковые поражения ногтевого комплекса. Принципы терапии
 Скачать 1.25 Mb.
|
|
Микоз ногтей Нормальная конфигурация ногтей, но они тусклые, с желтоватым оттенком, утолщение у дистального края в углах пластины или по всей поверхности за счет скопления роговых масс (нормотрофическая форма), ногти могут быть деформированы, грязно-серого цвета, При псориазе Онихолизис или утолщение ногтей за счет подногтевого гиперкератоза; наперстковидная истыканность пластин с шелушением в ямках; уплотнение кожи валика у измененного ди- стального края пластины. 27 разрыхлены у дистального края (гипертрофи- ческая форма) или ногтевая пластина значи- тельно разрушена, ложе покрыто рыхлыми роговыми массами (атрофическая форма) или ногтевые пластины отделяются от ложа, ста- новятся тусклыми, иногда грязно-серого цве- та, у матрикса нормальной окраски (пораже- ние по типу онихолизиса) При экземе Ногти на пальцах кистей или стоп неровные за счет образования поперечных борозд, размяг- чаются, отслаиваются у дистального края. Зад- ний ногтевой валик утолщен, может отсутство- вать эпонихион, воспалительные явления не- значительные. При красном плоском лишае В центре ногтевой пластины глубокая трещина или продольные гребешки и трещины, подног- тевой гиперкератоз, у дистального края пла- стины обламываются. Дистрофия ногтей неясной этиологии • внезапное возникновение, монотонность те- чения, часто вовлечение в процесс одновре- менно всех пластин пальцев кистей и стоп, симметричное • изменение ногтей в виде наперстковидной истыканности 28 ЛЕЧЕНИЕ Принципы терапии онихомикозов. Существует много средств и методов лечения онихомикозов, и все они прямо или косвенно направлены на удаление этиологического агента - патогенного гриба из пораженных ногтей. Этиотропная терапия - единственный эффективный подход к лечению грибковых инфекций ног- тей. Виды этиотропной терапии. Этиотропное лечение онихомикозов бывает: 1)местным, 2) системным. 1. Местная терапия позволяет создавать на поверхности ногтя очень высокие концентра- ции противогрибкового препарата. Такие концентрации, фунгицидные для большинства возбу- дителей онихомикоза, невозможно создать при системном назначении, поскольку это было бы сопряжено с токсическим действием на организм больного. При местном нанесении препарат не всасывается в системный кровоток, поэтому такое лечение безопасно. Главное преимущество - отсутствие побочных и токсических эффектов, наблюдаемых при применении системных препаратов. Недостаток: при нанесении препарата на поверхность ногтя он не всегда достигает возбу- дителя - гриба, расположенного в ногтевом ложе и тем более в матриксе. Чтобы подвести препа- рат к зараженному ногтевому ложу при явлениях гиперкератоза, прибегают к вспомогательным средствам - кератолитикам, удалению ногтевой пластинки, чистке ложа. Если затронут матрикс, то лечение местными средствами заведомо неэффективно. Кроме того, местная терапия более трудоемка. При поражении многих или всех ногтей целесообразно назначать системные препа- раты. 2. Системная терапия обеспечивает проникновение препаратов в ногти через кровь. Хотя она не позволяет сразу создавать в ногте такие высокие концентрации, как при местном нанесе- нии, поступление препарата в ногтевое ложе и в матрикс при системной терапии гарантировано. Многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в количествах, намного превос- ходящих минимальные подавляющие концентрации (МПК), и способны сохраняться там после окончания лечения. Недостаток: риск побочных, а иногда токсических явлений, связанный с многомесячным приемом препаратов, не показана беременным и кормящим матерям, лицам с заболеваниями пе- чени или лекарственной аллергией. С появлением современных противогрибковых препаратов и прогрессивных методик их применения риск развития побочных и токсических эффектов значительно сократился. 3. Комбинированная терапия сочетание местного лечения с системным. Цели комбиниро- ванной терапии могут быть различными. Чаще всего местное лечение сочетают с системным для того, чтобы уменьшить дозы и сократить сроки назначения системного препарата, тем самым снижая вероятность побочных эффектов. Местные препараты можно использовать для профи- 29 лактики рецидивов после лечения системным препаратом. Назначение местного препарата может расширяться по этиологическим показаниям к применению системного препарата более узкого спектра действия. Выбор вида терапии Для выбора вида терапии учитывают основные клинические характеристики онихомикоза: общее состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапия, согласие пациента и пред- почтение им тех или иных методик. Наличие препаратов, стоимость лечения и некоторые другие параметры тоже должны быть учтены, чтобы лечение было эффективным, безопасным и удоб- ным. Клинические характеристики онихомикоза включают его клиническую форму (одну из че- тырех), степень и характер поражения ногтя: площадь измененной ногтевой пластинки, вовлече- ние матрикса, выраженность гиперкератоза, онихолизиса, наличие дистрофических изменений, а также число пораженных ногтей. Системная терапия онихомикозов. Системная терапия - самое эффективное и надежное лечение онихомикозов. Еѐ использу- ют, когда лечение местными средствами оказывается неэффективным. Показания к системной терапии: выраженные изменения ногтя (гиперкератоз, онихолизис); поражение более 2-3 ногтей неэффективность местной терапии сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи или волос Клиническая форма онихомикоза: дистально-латеральная (поздние стадии), проксимальная, тотальная; поражение более половины ногтя; вовлечение в процесс матрикса; Классификация противогрибковых препаратов. Табл. 4 ГРУППЫ ПРЕДСТАВИТЕЛИ Полиены Нистатин Леворин Натамицин Амфотерицин В А З О Л Ы Имидазолы Кетоконазол Клотримазол Миконазол Оксиконазол Бифоназол Триазолы Флуконазол Итраконазол Аллиламины Тербинафин Нафтифин Препараты разных химических групп Флуцитозин Калия йодид Хлорнитрофенол 30 Системные противогрибковые препараты При лечении онихомикозов широко применяются тербинафин, кетоконазол, итраконазол, флуконазол. Все эти препараты назначают внутрь. Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препара- та при онихомикозе: противогрибковая активность и спектр действия; фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них); безопасность. Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состоя- ние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Выбор препарата Главным критерий, определяющий выбор системного препарата – это спектр его действия. Спектр должен включать грибы, выделенные из пораженных ногтей. В связи с этим этиология онихомикоза, по данным культурального исследования, должна быть известна. Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающе- го и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы (табл. 5). Спектр действия и показания к применению средств системной терапии онихомикозов. Табл.5 Препарат Дерматофиты Candida spp. Плесневые грибы Тербинафин + - ? Кетоконазол + + - Итраконазол + + + Флуконазол + + - При известной этиологии выбор препарата определяется видом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванном только дерматофитами, назначают тербинафин. При онихо- микозе, вызванном грибами Candida, и при кандидозной паронихии показаны итраконазол, кето- коназол или флуконазол. При онихомикозе, вызванном плесневыми грибами-недерматофитами, используют итраконазол. Второй критерий - клиническая форма онихомикоза, тяжесть и локализация поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с выраженным гиперкератозом и вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение. Третий критерий- безопасность лечения, риск возникновения побочных и токсических эф- фектов. 31 Тербинафин (Ламизил, Бинафин, Ламикан, Микотербин, Онихон, Тербизил, Пфайзер, Тер- бинафина гидрохлорид, Термикон, Тербифин, Миконорм, Фунготербин, Экзифин) Фармакологическое действие - противогрибковое, фунгицидное. Оказывает действие на дерматофиты, дрожжеподобные и плесневые грибы. Поражает ци- топлазматические мембраны грибковых клеток, специфически ингибирует скваленэпоксидазу и нарушает синтез эргостерина, обусловливая фунгицидный эффект. Активен в отношении прак- тически всех грибов, патогенных для человека, но более всего — красного трихофитона (мини- мальная ингибирующая концентрация составляет 0,001–0,06 мкг/мл) и патогенных дрожжей — плесневых, питириазиса и мицелиальных форм рода Сandida. Быстро всасывается из ЖКТ. Из-за эффекта «первого прохождения» биодоступность со- ставляет около 40%. C max — 1 мкг/мл, достигается через 2 ч после приема в дозе 250 мг. В сосу- дистом русле практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Проходит гисто- гематические барьеры и распределяется по тканям; высокие концентрации накапливаются в коже (в т.ч. в сальных железах и волосяных фолликулах) и подкожной клетчатке. Отличается выра- женной эпидермо- и онихотропностью. На 2-й день после приема 250 мг концентрация в роговом слое кожи возрастает в 10 раз, на 12-й день — в 70 раз. Скорость диффузии превышает скорость роста ногтя. Т 1/2 терминальной фазы составляет 200–400 ч. Перед экскрецией подвергается био- трансформации с образованием неактивных метаболитов. Около 70% принятой дозы выводится с мочой. При однократном нанесении 100 мкл крема на поверхность кожи площадью 30 см 2 в моче обнаруживается 3,5% дозы. При онихомикозах кистей результативность лечения составляет 95%, при онихомикозах стоп — более 90%. Эффективен при плесневых микозах, трихофитии, руброфитии, эпидермофи- тии, при множественном онихомикозе. В виде крема применяют при интертригинозном микозе стоп и кистей, руброфитии гладкой кожи и разноцветном лишае. Ремиссия достигается у 75–95% больных хроническими дерматофитиями гладкой кожи. Лечение больных с прогрессирующим кандидозом гладкой кожи и поражением крупных и межпальцевых складок, вульвовагинитом и паронихиями, обусловленными Candida albicans,резистентных к терапии нистатином, леворином в сочетании с клотримазолом и миконазолом, приводит к субъективному улучшению на 3–4-й день, а полному разрешению процесса — через 3–5 нед; при отсутствии рецидивов в течение 12 мес. Показания: грибковые поражения кожи, ногтей и волос, кандидоз кожи и слизистых оболо- чек. Противопоказания: гиперчувствительность, выраженная печеночно-клеточная и почечная недостаточность, заболевания крови, опухоли, болезни обмена веществ, патология сосудов ко- нечностей, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 2 лет). 32 Побочные действия: ощущение тяжести и боли в эпигастральной области, нарушение вку- са, снижение аппетита, тошнота, диарея, холестаз, нейтропения, тромбоцитопения, кожные ал- лергические реакции; ощущение жжения, покраснение кожи и зуд в области нанесения крема. Применение при беременности и кормлении грудью: не назначают. Взаимодействие: гистаминовые H 2 -блокаторы повышают плазменную концентрацию (по- давляют биотрансформацию). Терфенадин снижает, а рифампицин в 2 раза повышает клиренс. Способ применения и дозы: выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток. Местно крем наносят утром и/или вечером на пораженную кожу, предварительно очи- щенную и подсушенную, а также на окружающие участки. Средняя продолжительность курса при поражении кожи — 1–2 нед, ногтевых пластинок — 3–6 мес. Детям дозу устанавливают в зависимости от массы тела. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эф- фективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес. Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг - 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербина- фином ограничен. Кетоконазол (Низорал, Ороназол, Кандорал, Фунгоцин, Фунгорал, Кетонил, Кетозол, Ми- косепт, Орифунгал, Панфугол, Состатин) Фармакологическое действие: действие препарата связано с нарушением биосинтеза эрго- стерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Показания: поверхностные и системные микозы. Противопоказания: беременность, кормление грудью, нарушения функций печени и почек, индивидуальная непереносимость препарата, нарушения функции коры надпочечников и гипо- физа. Побочные действия: тошнота, рвота, понос, головная боль, кожный зуд, реже - головокру- жение, сонливость, артралгия , гинекомастия, может нарушаться функция печени. Взаимодействие: кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, цизаприда; увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином. Способ применения и дозы: выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток. 33 При онихомикозах назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп. Детям с массой тела от 15 до 30 кг назначают по 100 мг . Детям с большей массой тела да- ют полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей. Итраконазол (Ирунин, Триоксал, Итразол, Румикоз, Итраконазол, Итракон, Миконихол, Текназол, Спорогал, Орунгамин, Орунит, Итраконазол-ратиофарм, Споранокс, Итрал, Итрасин, Итрунгар, Орунзол, Фунит, Эсзол) Фармакологическое действие: противогрибковый препарат синтетического происхождения группы азолов. Действие его заключается в ингибировании ключевого фермента CYP 450. В ре- зультате прекращается образование основного структурного компонента грибковой клеточной стенки (эргостерола). Итраконазол проявляет активность против дрожжеподобных, дерматофи- тов, плесневых и дрожжевых грибов. Показания: онихомикозы; дерматомикозы; кератиты; аспергиллез; криптококкоз; кандидо- микоз; споротрихоз; трихофитии; микроспории; пидермофитии; микозы глаз. Противопоказания: аллергия на азолы, лактация, с осторожностью – детям, пожилым, женщинам детородного возраста, при циррозе печени, ХСН, почечной недостаточности. Побочные действия: анорексия; гепатит; повышение трансаминазной активности печени; диспепсия; токсическое поражение печени; головная боль; периферическая невропатия; голово- кружение; анафилаксия; ангионевротический отек; зуд; крапивница; синдром Стивенса- Джонсона; сыпи; алопеция; отеки на фоне застойной сердечной недостаточности; гипокалиемия; аменорея; дисменорея. Взаимодействие: всасывание итраконазола ухудшают антагонисты рецепторов гистамина, диданозин, рифампицин, фенитоин, рифабутин, индукторы микросомального окисления, антаци- ды. Препарат пролонгирует эффект антагонистов кальция, винкристина, дигоксина, преднизоло- на, мидазолама, тербинафина, триазолама, хинидина, цизаприда, антагонистов витамина К, ан- титромбических средств. Орунгал снижает действие варфарина. Карбамазепин понижает эффект препарата. При приеме с ловастатином возможно развитие миопатий. Увеличивают биодоступ- ность Орунгала индинавир, ритонавир, эритромицин, кларитромицин. При приеме с астемизолом возможен летальный исход. Способ применения и дозы: Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, со- держащих 100 мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул. Возможно лечение онихомикозов короткими курсами по 200 мг итраконазола каждый день в течение 3 мес. В последние годы большее признание получила методика пульс-терапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема) в течение 1 недели. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии по однонедельному курсу каждый месяц. При лечении инфекций на ногах назначают 3 или 4 курса в зависимости от формы и тяжести поражения. При- 34 нимать итраконазол следует во время еды, на 1 прием не более 200 мг (2 капсулы). Поскольку опыт применения итраконазола в педиатрии ограничен, рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны. Флуконазол (Дифлюкан, Медофлюкон, Флузон.) Фармакологическое действие: оказывает выраженное противогрибковое действие; облада- ет высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от ци- тохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид — эрго- стерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эко- назолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окисли- тельные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью. Выводится в основном почками (до 80%). Показания: грибковые инфекции. Противопоказания: беременность, лактация, дети до 16 лет. Взаимодействие: усиливает действие антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, гипотиазида, дифенина. При комбинации с рифампицином период полувыведения флу- коназола укорачивается, в связи с чем необходимо некоторое увеличение его дозы. Способ применения и дозы: для приема внутрь выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул. В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая 150 мг (однократно) в неделю. Продолжительность такой терапии зависит от формы и локализации они- хомикоза : около 6 мес при поражении ногтей на руках, до 12 месяцев т - на ногах. За рубежом используется схема пульс-терапии с назначением 300 мг в неделю (2 капсулы по 150 мг) в тече- ние 9 мес. Дозы для детей не должны превышать 3-5 мг/кг в неделю. |