Физиология жидких сред оранизма (методичка). Учебнометодическое пособие Гомель Гом гму 2013
 Скачать 1.53 Mb.
|
|
3. Обратимая агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов у места повреждения. Параллельно адгезии протекает процесс агрегации тромбоцитов — присоединение тромбоцитов, находящихся в токе крови, друг к другу и ранее фиксированным в области повреждения тромбоцитам. Основным рецептором агрегации является GPIIb-IIIa, который после активации тромбоцита связывается с фибриногеном. Под влиянием рецепторов между тромбоцитами формируются фибриновые мостики, и происходит локальное скопление тромбоцитов и обеспечивается их агрегация. Показано, что связь GPIIb-IIIa с WF также важна для эффективной агрегации тромбоцитов в условиях воздействия высоких скоростей кровотока. Первичный стимул к агрегации дают коллаген, АДФ, катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки и первично адгезировавших тромбоцитов. Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну. К ним относятся гранулы, содержащие в большом количестве АДФ, адреналин, норадреналин, серотонина также гранулы, содержащие белки, — антигепариновый фактор 4, β- тромбоглобулин, тромбоцитарный стимулятор роста и др. (реакция высвобождения го порядка. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения го порядка. Увеличивающаяся концентрация АДФ, тромбина, серотонина и других тромбоцитарных агрегантов вовлекает новые тромбоциты в образование первичного тромба. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка. Агрегация тромбоцитов вначале носит обратимый характер (происходит обратимое соединение с другими клетками, частичная секреция гранул. Под влиянием ингибиторов агрегации (простациклина, простагландинов E 1 и D 2 ) тромбоциты переходят в неактивное состояние и могут поступать обратно в кровоток. 4. Необратимая агрегация тромбоцитов. Необратимые изменения агрегации тромбоцитов наступают через 2–3 мин с момента повреждения сосудов (прочная фиксация к другим клеткам или внеклеточным структурам, полная дегрануляция и секреция содержимого гранул, образование на поверхности фибриновых волокон) — фаза вязкого метаморфоза Тромбоциты сливаются в единую массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин. Тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков в тромбоците и высвобождение ионов кальция. Коллаген-индуцированная активация фосфолипазы А в присутствии Са 2+ приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Под влиянием циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы из арахидоновой кислоты образуются простагландины G 2 и H 2 и тромбоксан А 2 Тромбоксан А взаимодействует с белком с последующей активацией фосфолипазы Си активацией агрегации тромбоцитов. Тромбоксан А 2 индуцирует агрегацию тромбоцитов как непосредственно, таки в качестве синергиста АДФ, тромбина и коллагена. Наряду с агрегационным эффектом тромбоксан А оказывает выраженный сосудосуживающий эффект. Такой же эффект вызывают серотонина, адреналина, выделяющиеся из гранул тромбоцитов. Возникает вторичный спазм сосудов, что также способствует гемостазу. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) необратимо ацетилирует циклооксигеназу, что блокирует образование тромбоксана, в результате функция тромбоцитов нарушается, и время кровотечения удлиняется. Выделяющийся тромбоцитарный тромбопластин запускает механизм коагуляционного гемостаза. Образуется небольшое количество нитей фибрина. 5. Ретракция тромбоцитарного тромба. Под влиянием сократительного белка тромбоцитов — тромбостенина наступает ретракция (сокращение) сгустка, тромбоциты приближаются друг к другу, тромбоцитарная пробка уплотняется. Фибриновые нити уплотняют кровяной сгусток. Стабилизация тромба обеспечивается фибринстабилизирующим фактором (F9). Это приводит к остановке кровотечения (рисунок 4). Рисунок 4 – Образование тромба. А образование тромба начинается с прикрепления тромбоцитов к подэндотелиальной соединительной ткани. Б образование тромбоксана Аи дальнейшее выделение АДФ стимулируют дополнительную агрегацию тромбоцитов вместе повреждения до тех пор, пока не образуется тромбоцитарная пробка. В — в результате коагуляции формируются нити фибрина, вплетающиеся в тромбоцитарный тромб и стабилизирующие его. Важными регуляторами адгезии и агрегации тромбоцитов является соотношение в крови концентрации простагландина I 2 (простациклина) и тромбоксана А. Простациклин — синтезируется в эндотелиоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием ферментов циклооксигеназы и простациклинсинтетазы, ингибирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудорасширяющий эффект. В норме действие простациклина преобладает над эффектом тромбоксана ив сосудистом русле не идет процесс взаимодействия тромбоцитов. В мелких сосудах остановка кровотечения происходит в основном за счет первичного, сосудисто-тромбоцитарного (микроциркуляторного) гемостаза. В крупных сосудах, в которых имеется высокое кровяное давление, образуется более прочный тромб в результате включения еще одного механизма — коагуляционного или вторичного гемостаза, который начинается с момента распада тромбоцитов и выхода тромбоцитарных факторов свертывания крови в окружающую среду. КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ. ПЛАЗМЕННЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ. ФАЗЫ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА. Входе вторичного гемостаза происходит образование фибринового сгустка (красного тромба, который содержит не только тромбоциты, но и другие клетки и белки плазмы крови. Фибриновый тромб закрывает просвет поврежденного сосуда и предохраняет организм от кровопотери. Факторы свертывания крови В свертывании крови принимают участие следующие группы факторов плазменные факторы свертывания крови факторы свертывания крови форменных элементов крови тканевые факторы свертывания крови. Наибольшее значение имеют плазменные факторы — различные компоненты плазмы, реализующие образование сгустка крови. В физиологических условиях большинство факторов свертывания крови содержится в ней в виде неактивных форм ферментов (за исключением IV фактора — ионов кальция. Они обозначаются римскими цифрами (к номеру активированной формы фактора добавляют строчную букву а. Плазменные факторы свертывания крови I. Фибриноген — белок плазмы, синтезируется в печени. вовремя свертывания крови под влиянием тромбина превращается в нерастворимый фибрин. Образует фибриллярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей. II. Протромбин — гликопротеин, синтезируется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы превращается в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению к фибриногену. III. Тромбопластин — фосфолипопротеин. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы. IV. Ионы Са 2+ — участвуют во всех фазах свертывания крови. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз. V. Проакцелерин — белок, образуется в печени, участвует в I и II фазах свертывания крови. В комплексе с Х фактором ускоряет превращение протромбина в тромбин. VI. Исключен из классификации. VII. Проконвертин — гликопротеин. Образуется в печени в присутствии витамина К. Является центральным фактором во внешнем механизме свертывания крови. VIII. Антигемофильный глобулин А Синтезируется в печени, селезенке и лейкоцитах. Образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. Участвует в I фазе свертывания крови. Необходим для взаимодействия Ха с X. При его отсутствии развивается гемофилия А. IX. Фактор Кристмасса или антигемофильный глобулин В Гликопротеин. Синтезируется в печени, является К-витаминозависимым фактором. Участвует в I фазе свертывания крови. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В. X. Фактор Стюарта-Прауэра — гликопротеин. Синтезируется в печени в присутствии витамина К. Входит в состав протромбиназы. Активируется факторами аи Ха. Переводит протромбин в тромбин. XI. Плазменный предшественник тромбопластина — гликопротеин. Синтезируется в печени, макрофагах. Активируется фактором а, калликреином, ВМК. Участвует в I фазе свертывания крови. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия С. XII. Фактор Хагемана — белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью например, местом поврежденного сосуда, потому его называют контактным фактором. Также активируется адреналином, калликреином. Является инициатором начала свертывания крови по внутреннему механизму, активирует XI фактор. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия типа D. XIII. Фибринстабилизирующий фактор — фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Принимает участие в III фазе свертывания крови. Необходим для образования окончательного или нерастворимого фибрина. Активируется тромбином и Ca 2+ . При дефиците данного фактора фибриновый сгусток непрочный, возможны повторные кровотечения, плохо заживают раны. Дополнительные факторы Фактор Виллебранда (FW) — образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора. Фактор Флетчера (прекалликреин) — активирует XII фактор, плазминоген. Фактор Фитцджеральда (кининоген) — образуется в тканях, активируется калликреином. Активирует факторы XII, XI, фибринолиз. Тромбоцитарные факторы свертывания крови (См. тромбоциты) В эритроцитах обнаружены многие соединения, аналогичные тромбоцитарным факторам. Важнейшим из них является фосфолипидный фактор (напоминает 3 тромбоцитарный фактор, который входит в состав мембраны. Кроме того, эритроциты содержат большое количество АДФ, фибриназу и другие факторы. Лейкоциты содержат тромбопластический, антигепариновый факторы, гепарин (базофилы, активаторы фибринолиза. При массовых разрушениях эритроцитов при переливании несовместимой по групповой принадлежности или фактору крови, а также при инфекционных и обширных воспалительных процессах возможен запуск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС- синдром), который может привести к смерти больного. При ДВС-синдроме происходит активация компонентов системы свертывания крови (фаза гиперкоагуляции), а затем истощение и потребление факторов свертывания фаза гипокоагуляции), активация фибринолиза. Характерно нарушение микроциркуляции в органах и тканях с образованием микротромбов с последующими множественными кровотечениями в результате несвертываемости крови. Тканевые факторы свертывания крови. Простациклин (в эндотелии сосудов) — является мощным ингибитором агрегации. Тканевой тромбопластин. Им богаты ткани головного мозга, плацента, легкие, предстательная железа, эндотелий. Поэтому разрушение тканей также может приводить к развитию ДВС-синдрома. Антигепариновый фактор. Естественные антикоагулянты. Активаторы и ингибиторы фибринолиза. Фазы коагуляционного гемостаза Процесс свертывания крови — ферментативный цепной (каскадный) процесс перехода растворимого белка фибриногена в нерастворимый фибрин. Каскадным он называется потому, что в процессе гемокоагуляции происходит последовательная цепная активация факторов свертывания крови. Процесс свертывания крови осуществляется в 3 фазы. я фаза — образование протромбиназы. В крови, в зоне поврежденного сосуда, образуется активная протромбиназа (комплекс факторов Xa + V + тромбоцитарный фактор 3 + Ca 2+ ), превращающая неактивный протромбин в тромбин. Процесс образования протромбиназы — самый длительный и лимитирует весь процесс свертывания крови. Различают 2 пути формирования протромбиназы и свертывания крови — веншний и внутренний. Внешний путь — активируется при повреждении сосудистой стенки и окружающих тканей и поступлении тканевого тромбопластина (фосфолипидные осколки мембран поврежденных клеток) в кровоток. Происходит взаимодействие тканевого тромбопластина с плазменным фактором VII и ионами Ca 2+ . Образующийся в результате комплекс превращает неактивный фактор X в его активную форму (Ха. Внутренний (контактный) путь — запускается при контакте крови с субэндотелием, компонентами соединительной ткани сосудистой стенки или при повреждении самих клеток крови. При взаимодействии фактора XII с чужеродными поверхностями происходит его активация (в активации фактора XII участвуют также высокомолекулярный кининоген, тромбин или трипсин. Далее следует активация факторов XI и IX. После образования фактора Ха формируется комплекс Ха + VIII + тромбоцитарный фактор 3 + Ca 2+ ». Этот комплекс активирует фактор Х. Фактор Ха образует с фактором V и тромбоцитарным фактором 3 и Са 2+ новый комплекс, называемый протромбиназой. Активация протромбиназы по внешнему пути занимает около 15 секунд, по внутреннему — 2–10 минут активация протромбиназы по внутреннему пути происходит более медленно, поскольку необходимо предварительное разрушение форменных элементов для высвобождения ихних тромбопластина). я фаза — образование тромбина Протромбиназа в присутствии ионов Са 2+ превращает неактивный фермент плазмы протромбин в его активную форму — тромбин. я фаза — образование фибрина. Превращение растворимого фибриногена в нерастворимую форму фибрин. Тромбин представляет собой пептидазу, вызывающую частичный протеолиз молекулы фибриногена, превращая его в фибрин. Эта фаза протекает последовательно, в 3 этапа. Первый этап — протеолитический. Под действием тромбина происходит ферментативное расщепление димера фибриногена на 2 субъединицы. Тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 4 пептида (2 пептида Аи пептида В. В результате образуются фибрин-мономеры. Второй этап — полимеризационный. В результате полимеризации из молекул фибрин-мономеров образуется растворимый фибрин-полимер «S». Для полимеризации необходимо присутствие ионов кальция. Третий этап — ферментативный. Под влиянием активного фибринстабилизирующего фактора (фактор XIII активируется тромбином в присутствии ионов кальция) в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, и сеть фибрина становится нерастворимой (растворимый фибрин «S» переходит в нерастворимый фибрин «I»). В фибриновую сеть вовлекаются форменные элементы крови, в результате чего формируется кровяной сгусток. Однако такой сгусток еще относительно рыхлый ион подвергается ретракции (сокращению, которая обеспечивается белком тромбостенином фактором 6 тромбоцитов. Сгусток уплотняется, становится более компактными стягивает края раны. Время свертывания крови 5–7 мин (по Ли-Уайту). Ускорение процесса свертывания крови называется гиперкоагуляцией, замедление этого процесса — гипокоагуляцией. Схема коагуляционного гемостаза изображена на рисунке 5. Рисунок 5 – Схема коагуляционного гемостаза ФИБРИНОЛИЗ, ФАКТОРЫ ЕГО ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ. Одновременно с ретракцией, нос меньшей скоростью начинается фибринолиз — растворение фибрина, составляющего основу тромба. Считается, что в крови постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин, который подвергается растворению — фибринолизу. И только при повреждении ткани процесс образования фибрина преобладает над фибринолизом и наступает местное (локальное) свертывание крови. Главная функция фибринолиза — восстановление просвета (реканализация) кровеносного сосуда, закупоренного тромбом. Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена, синтезируется в печени, почках и костном мозге. Для его превращения в плазмин требуются активаторы, содержащиеся в крови и тканях. Таким образом, система фибринолиза, как и система свертывания крови, имеет внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний — тканевыми активаторами. Фибринолиз протекает в 3 фазы (рисунок 6): I фаза — образование кровяного активатора плазминогена. В плазме крови находится кровяной активатор плазминогена (проактиватор), требующий активации, которая осуществляется кровяной лизокиназой (это и есть Х фактор Хагемана). Однако основными регуляторами фибринолиза являются сами ткани, особенно стенки сосудов. Они содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатор. II фаза — превращение плазминогена в активную его форму — плазмин. Стимулятором преврашения плзминогена в плазмин и является кровяной активатор, образованный в I фазу. В тканях найдены также активаторы плазминогена (тканевой активатор плазминогена — ТАП), которые действуют прямо на плазминоген, превращая его в плазмин. Кроме того, стимуляторы фибринолиза найдены ив самой крови активированный фактор Х при взаимодействии с калликреином и высокомолекулярным кининогеном (калликреинкининовая система, урокиназа, кислая и щелочная фосфатазы, трипсин, комплемент СВ активации плазминогена могут участвовать нефизиологические факторы — стрептокиназа — неферментный белок, продуцируется гемолитическим стрептококком III фаза — расщепление фибрина (тромба) до пептидов и аминокислот под влиянием протеолитического действия плазмина. В каждой фазе фибринолитического процесса имеются свои ингибиторы антилизокиназы, антиактиваторы (ингибиторы активатора плазминогена), антиплазмины (α 2 -антиплазмин, α 2 -макроглобулин, ингибитор протеиназ (α 1 - антитрипсин)). В практике в качестве тормозящего фибринолиз препарата используют ингибитор — эпсилон-аминокапроновую кислоту. Кровяной проактиватор Плазминоген Фибрин Кровяной активатор Тканевые лизокиназы Тканевой активатор Урокиназа Антилизо- киназы Фактор Х Антиакти- ваторы Шелочная и кислая фосфатазы Анти- плазмины Плазмин Трипсин Фактор Х Комплемент С Кровяной активатор Плазмин Пептиды и аминокислоты I фаза II фаза III фаза Рисунок 6 – Схема фибринолиза Помимо ферментативного, существует неферментативный фибринолиз, который осуществляется комплексами гепарина с адреналином, фибриногеном, фибриназой, антиплазминами и др. Данные факторы ингибируют свертывание крови, лизируют растворимые формы фибрин-мономера и «S». Фибринолитическая система активизируется и после смерти. Свернувшаяся кровь трупа подвергается через несколько часов фибринолизу и остается жидкой. |