Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
П р и м е р 6. Приготовление малых количеств гомеопатических разведений по методу Корсакова отличается потенцированием всех дилюций в 1 флаконе. При этом методе во флаконе готовят раствор лекарства, дозируя исходную «фиту» или дилюцию 1 каплей и добавляя требуемое количество этанола каплями. После встряхивания дилюция быстро выливается из флакона; предполагается, что при этом во флаконе остается 1 капля. Затем добавляют вновь необходимое количество капель растворителя и потенцируют и так далее. При проведении динамизации по методу Корсакова разведение обозначается символом «СК» и цифрой, указывающей степень разведения 1:100 на шаг потенцирования по методу Корсакова. Данный метод считается менее точным. О механизме действия гомеопатических препаратов Практическое отсутствие молекул исходного вещества в гомеопатических препаратах высоких разведений является основным аргументом для физиков и химиков, указывающим на необходимость исследований в данной области для научного обоснования гомеопатии. Научные и экспериментальные исследования должны дать ответы на главные вопросы теоретической гомеопатии: 1. Какой фактор и механизм способствует в процессе потенцирования обретению терапевтических свойств гомеопатическими лекарствами? 2. Каков механизм реализации лечебного действия гомеопатических препаратов? 3. Почему с повышением разведений спектр действия гомеопатического препарата становится шире, эффективность выше и «глубина» больше? В настоящее время даже нет научного направления, изучающего энергоинформационные процессы на уровне молекул. Основное внимание уделяется изучению структуры биомолекул. Однако большинство ученых, занимающихся теорией гомеопатического метода лечения, рассматривают организм как целостную информационно-энергическую систему, а гомеопатические средства – как регуляторы этой системы. Недавно группе исследователей из Утрехского университета в результате многолетних исследований удалось подтвердить действие закона подобия на уровне клеточных культур. 23 Немецкий ученый Г. Шмидт, выступая в январе 1996 года на международной гомеопатической конференции в Москве, отметил, что проведенные в последние годы фундаментальные исследования доказали действие гомеопатических лекарственных препаратов (в том числе и высоких потенций) в моделях in vitro и in vivo в различных физических системах. Многими учеными проводились и проводятся многочисленные исследования в этой области: изучаются свойства ультрамолекулярных растворов, А.Т.Гурвичем предложена теория биополя, установлены голографические свойства биоплазмы, регистрируются лазерные биополя, которые наряду с нервной и гуморальной системами управляют состоянием организма, - все это позволяет определить гомеопатический препарат как информационно-энергетический комплекс, обладающий биологическим действием в отсутствие самого лекарства и способный к переходу с одного носителя на другой. Энергии при передаче информации и ее носители бесконечно малы, их невозможно зарегистрировать современными приборами, можно лишь косвенно оценить те действия, которые они производят. По мере последовательных разведений и потенцирования (встряхивания) в среде остается «память о молекуле» в виде информационно-энергетических структур. Эти структуры могут жить весьма долго и передавать информацию о молекуле, но не молекулярным путем, а информационно-энергетическим. Скорость движения этих структур существенно ниже скорости движения молекул, поэтому технология изготовления гомеопатических разведений предусматривает длительное и энергичное встряхивание для ускорения перемещения данных структур и распространения информации о лекарственном средстве. В ближайшие годы, по-видимому, будет описан единый механизм действия гомеопатических средств, и будут созданы теоретические основы гомеопатии – описывающие процессы, связанные с частицами, концентрация которых стремится к нулю. Энергия, которую переносят эти частицы, несет в себе информацию о действии вещества на другие объекты и в целом отражает назначение его в Природе. 24 Л е к ц и я 3 СОЗДАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Научные авторитеты ограничивают разум. Все гениальное на грани и за гранью… Количество факторов, определяющих биологическую активность веществ, столь велико и многообразно, что попытка учесть их все является в настоящее время задачей нерешаемой. В то же время существуют разные подходы, позволяющие построить модельные схемы направленного поиска биологически активных веществ и на этой базе – поиск новых эффективных лекарственных препаратов. При этом необходимо учитывать, что поиск только высокой активности является недостаточным для достижения этой цели, то есть не менее важными проблемами являются низкая токсичность предлагаемых соединений, оптимальные фармакокинетические параметры, направления их биотрансформации, возможные побочные эффекты. В общем виде необходимо указать, что наиважнейшей задачей синтетика является изыскание возможности построить такую структуру, которая была бы способна к взаимодействию с теми участками биологической системы, которые отвечают за те или иные физиологические эффекты. Сама идея о наличии связи между химической структурой органических соединений и их биологической активностью была впервые высказана учеными еще в середине 19 века. Однако, несмотря на более чем полуторавековой труд многих поколений исследователей, к настоящему времени удалось установить лишь отдельные определенные закономерности. Основные направления поиска и создания новых синтетических лекарственных веществ Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют от 300 до 400 тысяч новых веществ. К началу нового тысячелетия учеными получено более 18 млн. индивидуальных веществ. Из них около 80% составляют соединения углерода с такими элементами как, водород, кислород, азот, сера, фосфор, галогены. Многие из этих веществ проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности. Этот этап поиска лекарственного вещества называют скринингом ( отсеиванием). Его принцип был впервые разработан при поиске противосифилитических средств среди органических соединений мышьяка. Скрининг проводят в биологических лабораториях на живых клетках, микроорганизмах или кусочках живых тканей (in vitro), на здоровых или специально зараженных животных (in vivo): на мышах, крысах, морских свинках, собаках, обезьянах. При этом из сотен и тысяч веществ отбираются несколько наиболее активных препаратов, которые затем передаются на углубленные испытания. Если высокая активность вещества подтверждается, то его всесторонне изучают для определения токсичности и побочных эффектов, при отсутствии или незначительности которых проводятся клинические испытания на людях. После этого препарат начинают производить в промышленных масштабах и применять в лечебной практике. 25 Принцип машинного (расчетного) скрининга Считается необходимым, чтобы все новые синтезированные вещества были подвергнуты первичным испытаниям. Однако к настоящему времени синтезировано уже несколько миллионов веществ и следует указать, что видов биологической активности и болезней насчитывают многие тысячи. Очевидно, что возможность испытывать все новые соединения на все нужные виды активности пока остается малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение потенциала их биоактивности путем машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на компьютере механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Химику и биологу необязательно иметь вещество в руках, а достаточно лишь ввести в компьютер сведения о его строении. По окончании машинного анализа оператор получает рекомендации о целесообразности или нецелесообразности испытаний данного вещества на тот или иной вид активности. Подобное машинное «сито» (скрининг) экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ. Однако, выявление принципиально новых видов активности или новых видов фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя. Копирование известных физиологически активных веществ. В качестве примера такого широко используемого синтетиками приема приведем разработку полного химического синтеза антибиотика левомицетина. Сначала левомицетин (хлорамфеникол) был выделен из культурной жидкости Streptomyces venezuelae. В настоящее время в промышленности его получают 10-стадийным синтезом из стирола. Принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот прием является интуитивным, умозрительным. С его помощью, исходя из аналогии двух близких по химическому строению структур, биоактивность уже известного вещества как бы переносят на новое соединение. Ожидают при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Первые попытки «конструирования» лекарств были предприняты в конце 19 века (1886) биохимиком Ненцки, который таким образом создал лекарство салол (фенилсалицилат), в молекуле которого к остатку салициловой кислоты он присоединил фенильный радикал (по реакции салициловой кислоты с фенолом). Также типичным примером может служить модификация структуры пенициллинов и цефалоспоринов по варьируемым радикалам R, что позволило получить многочисленные новые препараты с улучшенными антибиотическими свойствами. Другим ярким примером стала возможность химической модификации сульфаниламидов, которые кроме основного антибактериального действия имели побочный мочегонный эффект. В результате был создан новый класс сульфаниламидных диуретиков: 26 сульфаниламиды ( фуросемид, клопамид, ксипамид, буфенокс) 2 цефалоспорины ( цефазолин(кефзол), цефотаксим, цефалексин) 1 N HN O C O R S CH 2 R COOH пенициллины ( оксациллин, ампициллин, ампиокс) N S HN O Me Me COOH C O R HN SO 2 NH 2 R Указанный прием широко и с успехом используется в настоящее время в синтезе многочисленных производных практически всех классов лекарственных веществ. Принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют такой структурный элемент или фрагмент молекулы, который обеспечивает фармакологическую активность. Так, на основе азотистого иприта было получено семейство противораковых препаратов путем введения в различные вещества N,N-дихлордиэтиламинного или азиридинового фрагмента (например, сарколизин и др., которые рассмотрим подробно в лекции 8). Принцип молекулярного моделирования Этот подход в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвиттер-ионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтез биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами. Этот метод был успешно использован в синтезе высокоэффективных анальгетиков – аналогов морфина, а также для получения ряда лекарственных веществ, действующих на центральную нервную систему подобно природному нейромедиатору - гамма-аминомасляной кислоте. Создание комбинированных препаратов Одновременное действие компонентов разных лекарств в одном препарате – например, бисептоле (бактриме), представляющем собой комбинацию триметоприма и сульфаметоксазола, - характеризуется синергизмом (усилением действия) при их сочетании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Одновременное использование указанных лекарственных веществ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам и применяется для лечения бактериальной дизентерии, бронхитов, инфекционных заболеваний мочевых путей. Другой пример комбинированного препарата – сульфатон, включающий одновременно сульфамонометоксин и триметоприм, представляет собой препарат с более высокой антибактериальной активностью, чем бактрим, из-за большей эффективности сульфамонометоксина по сравнению с сульфаметоксазолом. 27 Еще один интересный пример - комбинация препаратов сульфазина и хлоридина. Сульфазин, как и другие рассмотренные здесь сульфаниламиды, блокирует включение пара-аминобензойной кислоты в молекулу дигидрофолиевой кислоты, а хлоридин ингибирует следующий этап – восстановление до тетрагидрофолиевой кислоты, на основе которой и образуются пиримидиновые и пуриновые основания (важнейшие составные части нуклеиновых кислот). Методология комбинаторной химии Этот принцип совмещения химии и биологии возник и стал быстро развиваться в 1990- х годах как часть общей стратегии открытия новых лекарственных веществ. Стратегия комбинаторной химии основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений. Была создана техника миниатюризации синтезов и биоиспытаний, позволяющая синтезировать в растворе (жидкофазный синтез) или на твердых подложках (твердофазный синтез) от сотен до нескольких тысяч новых (родственных) соединений в день (в количестве от 5 до 1000 мг) и быстро их тестировать в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) на основе исследования метаболизма лекарств. Некоторые лекарственные препараты обладают способностью метаболизироваться в организме человека с образованием более активных веществ. Широко известный анальгетик кодеин и полусинтетический наркотик героин метаболизируются в морфин, природный алкалоид опия. Интересный факт был установлен учеными при изучении метаболизма широко известного препарата красного стрептоцида или пронтозила, который проявлял высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что он в живом организме превращался в активное лекарственное вещество – сульфаниламид, а именно стрептоцид. Дальнейшие испытания показали, что сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами пара-аминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты: фермент, ответственный за синтез последней, использует не саму аминобензойную кислоту, а её имитатор – сульфаниламид. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуриновых оснований и последующего синтеза нуклеиновых кислот. Появление в среде производных сульфаниловой кислоты приводит к прекращению роста бактериальных клеток. Из представленных ниже формул видно, что сульфаниламиды являются антиметаболитами пара-аминобензойной кислоты: N H H C O OH N H H S O O NHR 0.67 нм 0.23 нм 0.24 0.69 нм нм пара-Аминобензойная кислота Сульфаниламид 28 H 2 N H N N N N CH 2 N H O C O H COOH CH 2 CH 2 COOH N CH фрагмент птеридина фрагмент п-аминобен- зойной кислоты фрагмент птероевой кислоты ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА фрагмент глутаминовой к-ты Схема разработки нового лекарственного препарата Путь лекарственного вещества от замысла синтетика до выпуска готовой формы сложен, трудоемок и долог. Суммарные затраты при этом могут достигать многих десятков миллионов долларов. Схема разработки нового препарата включает следующие стадии: 1. Замысел Новый замысел 7. 2. Ëàáî ðàòî ð í û é ñè í òåç 3. Ñêðè í è í ã è äð. áè î òåñòû 4. 5. 6. Êëè í è ÷åñêè å è ñï û òàí è ÿ Ï ðî ì û ø ëåí í àÿ òåõí î ëî ãè ÿ Ï ðî äàæà ï ðåï àðàòà На первой стадии проводится умозрительный или машинный перебор химических структур и выбор базовой потенциально активной структуры. На этой стадии создается замысел, что синтезировать, зачем и как. В разработке целевых структур участвуют специалисты по элементоорганической и органической химии, фармацевтической и биоорганической химии и химии природных и биологически активных соединений. Они же осуществляют и вторую стадию, которая заключается в лабораторной разработке путей и методов синтеза целевого вещества и его близких структурных аналогов, их отборе по устойчивости, простоте получения, выходу, растворимости и технико-экономическим показателям. Биотестирование на третьей ступени схемы – главное сито, на котором отбраковывается основная масса неактивных и малоактивных синтезированных соединений, и остаются для продолжения углубленных испытаний наиболее перспективные вещества, обладающие высокой физиологической активностью и не проявляющие при этом токсичности и других побочных эффектов. Наиболее ответственной является четвертая стадия – клинические испытания на людях, в ходе которых подтверждается высокая лечебная эффективность лекарственного вещества и выясняется наличие или отсутствие неблагоприятных 29 побочных эффектов при лечении больных. Третий и четвертый этапы наиболее длительны. В них принимают участие фармакологи, биологи, токсикологи и медики. В случае положительных клинических испытаний лекарственное вещество получает официальный статус и передается на разработку технологии его промышленного синтеза – |