Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
Действие кислотных группировок Введение в молекулу кислотных группировок вызывает значительное ослабление или полное исчезновение биологической активности. Фенол С 6 Н 5 ОН ядовит, но фенилсерная кислота С 6 Н 5 ОSО 2 ОН почти безвредна. Морфин обладает очень высокой биологической активностью, морфинсерная кислота совершенно лишена активности. Анилин, который токсичнее бензола, становится практически безвредным при присоединении к нему карбоксильной группы; п-аминобензойная кислота хорошо переносится организмом. Присутствие карбоксильной группы в молекуле бензола снижает токсичность. Препараты бензойной кислоты, в частности ее натриевую соль, применяют в качестве лекарственного средства. Влияние ненасыщенности Ненасыщенные соединения обычно бывают более токсичными, чем их насыщенные аналоги, что находится в соответствии с их более высокой химической реакционной способностью. Например, пропиловый спирт СН 3 СН 2 СН 2 ОН оказывает слабое наркотическое действие и вызывает отравления, но в умеренных дозах он не ядовит. В то же время аллиловый спирт СН 2 =СНСН 2 ОН обладает сильными токсическими свойствами, не проявляя наркотического действия вообще. Необходимо отметить, что ненасыщенные спирты отличаются высокой токсичностью. Целесообразно указать на использования ненасыщенности полиеновых систем в антимикотических препаратах, которые способны разрушать цитоплазматические мембраны грибков: HO H 3 C COOH OH O O OHNH 2 O OH CH 3 OH OH H 3 C CH 3 O O OH OH OH OH HO H 3 C COOH OH O O OHNH 2 O OH CH 3 OH OH H 3 C CH 3 O O OH OH OH OH Í È ÑÒÀÒÈ Í ÀÌ ÔÎ ÒÅÐÈ ÖÈ Í Â С одной стороны, нельзя отрицать существования многих исключений из приведенных зависимостей, связывающих биологическую активность с грубыми элементами химической структуры; с другой стороны, широкие обобщения оказались полезными при синтезе многих лекарств, и, несомненно, окажутся полезными в будущем для приближенного предсказания ожидаемого характера активности вновь синтезируемых соединений. 37 Зависимость биологического действия от некоторых физических и химических свойств лекарственных веществ Следует указать, что главной задачей химика - исследователя является изыскание возможности построить такую структуру, которая была бы способна к взаимодействию с теми участками биологической системы, которые отвечают за определенные физиологические эффекты. С этой точки зрения, в первую очередь следует рассмотреть некоторые свойства таких систем, которые в общем виде можно определить как рецепторные системы. Что же такое рецепторы? Определение, данное еще П.Эрлихом, довольно хорошо соответствует современным понятиям – это небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участвующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме того, связывать лекарственные вещества. А.Альберт в книге «Избирательная токсичность» дает более общее определение: « Рецептором мы называем такую активную группировку в молекуле протоплазмы, к которой присоединяется чужеродная группа». Другими словами, эти рецепторы представляют собой материальные субстраты чувствительности и реактивности клеток. Совершенно очевидно, что для субстрат-рецепторного взаимодействия необходимо выполнение целого ряда условий, заключающихся в «подобии» их структур, наличии группировок, способных к связыванию друг с другом, стерического соответствия и т. д. Ниже приведем лишь краткую информацию на эту тему, более подробно данные аспекты будут изложены в Лекции 4. Еще в 1937 году немецкий ученый А.Кларк показал, что связывание вещества с рецептором количественно описывается законом действия масс и взаимодействие лекарство-рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Более частыми и значимыми являются более слабые взаимодействия, обусловленные образованием координационных связей, ион-ионного и ион-дипольного связывания, водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей, образованием комплексов с переносом заряда. Энергия этих связей порядка 5 ккал/моль, в то время как ковалентные связи – это > 50 ккал/моль. Что же касается связей Ван-дер-Ваальса, следует указать, что они возникают благодаря тому, что все молекулы обладают достаточной энергией для обеспечения колебания атомов и эти колебания создают возможность для образования временных диполей – отсюда возникает притяжение. Следует иметь в виду, что с расстоянием энергия этого взаимодействия резко падает. Необходимо отметить, что примеры ковалентного связывания тоже известны. Так, пенициллины, действуя на мембранно-связанную транспептидазу цитоплазматической мембраны бактерий, необратимо ингибируют ее путем ацилирования за счет раскрытия β-лактамного кольца. Необратимые эффекты, связанные с образованием ковалентных связей, наблюдаются также при воздействии фосфорорганических соединений (ФОС) на ацетилхолинэстеразу. Таким образом, из вышеизложенного следует, что химическая структура молекулы является далеко не единственным фактором, влияющим на биологическую активность лекарственного препарата. Даже если выбрана оптимальная химическая структура, важно, чтобы лекарственное вещество могло быть еще и перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом. Для этой цели нужно, чтобы лекарственное вещество обладало комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих распределение вещества в организме. Биологическая активность конкретного препарата, или точнее, биологический ответ организма на это соединение, зависит от суммы очень большого числа факторов: 38 проницаемости вещества через липидный слой мембран, транспорта, процессов адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и других. Биологический ответ организма на лекарство, прежде всего, зависит от его растворимости, которая обусловливает распределение вещества в этом организме и во многом определяет фармакокинетические свойства лекарственного препарата. Растворимость оказывает существенное влияние на проникновение препарата из кишечника в кровь, то есть на такие процессы, как всасывание, фильтрация, диффузия и другие. Для учета влияния растворимости определенную ориентировку при синтезе биологически активных веществ может дать установленная общая закономерность о воздействии тех или иных радикалов (атомных групп) на гидрофильность или гидрофобность (липофильность) вещества. Показано, что сродство к воде уменьшается при введении функциональных групп и радикалов в такой последовательности: карбоксильная > гидроксильная > альдегидная > кетогруппа > аминогруппа > иминогруппа > амидогруппа > имидогруппа (гидрофильные группы) и метил > метилен > этил > пропил > высший алкил > фенил (гидрофобные радикалы). Необходимо отметить, что водная среда в организме предъявляет определенные требования к структуре биологически активных веществ, молекулы которых должны обладать определенными гидрофильно-гидрофобными свойствами. Последние определяют возможность их распределения между водой и липидами, а, следовательно, взаимодействия с ферментами и рецепторами, проникновение вещества через мембраны к клеткам тканей. Параметрам гидрофобности является логарифм коэффициентов распределения лекарственных веществ в системе «октанол – вода» (lg P). Этот параметр известен для многих лекарственных веществ и имеет среднее значение у снотворных – 1.33, анальгетиков – 0.83, антибиотиков – 0.27, сульфаниламидов – 0.13 и так далее. Таким образом можно систематизировать все известные фармакотерапевтические группы. Их представители распределяются в широком интервале: от чрезвычайно гидрофобных до чрезвычайно гидрофильных веществ. Скорость всасывания препарата зависит также от рН среды. Ионы водорода и гидроксила практически не могут проникать в клетки. Препятствием служит их высокая реакционная способность - взаимодействие с концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Исходя из этого, изменяя рН среды при пероральном введении лекарства, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения лекарственного препарата в клетку. Кислоты и щелочи оказывают на ткани раздражающее и прижигающее действие, являющееся следствием образования альбуминатов. Сила действия возрастает с увеличением степени диссоциации кислоты. В медицинской практике применяют значительное количество веществ – амфолитов, то есть химических соединений, в молекулах которых одновременно присутствуют основная и кислотная группировки. Число таких препаратов растет. Среди них значительное количество кислот или их производных (никотиновой, цинхониновой), аминокислот (метионин, аминолон), алифатических и гетероциклических амидов, производных 4-оксипиридина, 4- и 8-оксихинолина (хинозол, энтеросептол) и другие. Молекулярная масса является одним из факторов, влияющих на фармакологическую активность. Так, алифатические углеводороды и спирты по мере увеличения молекулярной массы снижают свою активность и токсичность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют своё фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров. 39 Важно учитывать и поверхностное натяжение в растворах лекарственных препаратов, так как такие фундаментальные физико-химические параметры также оказывают влияние на их биологическую активность. Установлена, например, корреляция между поверхностным натяжением и наркотическим действием некоторых веществ. Необходимо отметить, что каждый из рассмотренных факторов сам по себе не является определяющим в биологическом действии лекарств. Они находятся во взаимосвязи между собой и в зависимости от химической структуры и других параметров. Многообразие же факторов, влияющих на фармакологический эффект, усложняет процесс изыскания новых лекарственных препаратов. Тем не менее, современные методы исследования позволили наметить пути решения этой проблемы. Связь между строением и биологической активностью Химическое пространственное строение вещества определяет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной степени зависеть от разнообразных факторов. Большинство лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью, так как они переносятся в организме главным образом кровяным током, что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для проявления фармакологического действия. Многие лекарственные вещества должны иметь хорошую липофильность ( растворимость в жирах) и обладать способностью проникать через клеточные полупроницаемые мембраны, чтобы влиять на биохимические процессы метаболизма. Препараты, действующие на центральную нервную систему, должны свободно переходить из крови в спинномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения в него чужеродных веществ, растворимых в крови. Другим барьером для проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-мишени являются стенки капилляров. Для большинства лекарственных веществ не очень высокой молекулярной массы этот барьер преодолим. Существует еще один барьер - плацентарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных веществ, а это опасно. В целом лекарственная молекула, кроме основной фармакофорной группы, должна содержать гидрофильные и (или) липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы осуществлялся нормальный перенос к соответствующей системе организма. При конструировании лекарственного препарата стараются учитывать приведенные выше факты, вводя соответствующие химические группировки в потенциальное лекарственное вещество. Так, введение в структуру фенольных группировок, карбоксильных или сульфогрупп, основного или аммонийного атома азота (четвертичная соль) улучшает водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества, изменяет ее основность или кислотность, и как следствие усиливает, ее действие. Наличие н-алкильный цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность лекарственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо) и облегчает их прохождение через мембраны. Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняет метаболизм (в частности биоокисление) лекарственных веществ. Циклоалкильные группировки улучшают связываемость с биорецептором за счет ван- дер-ваальсовых сил. 40 Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой группой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает проявление фармакологической активности и замедляет биодекарбоксилирование. Биологические системы при действии на них синтетических лекарственных веществ часто не делают различия между веществами, в которых вместо, например, бензольного кольца присутствует пиридиновое, вместо фуранового – пиррольное или тиофеновое, т.е. замена одного плоского ядра на другое не сказывается существенным образом на полезном биодействии. Поэтому подобные замены могут составлять часть стратегии при дизайне синтетических лекарственных веществ для изменения полярности молекулы, введения различных заместителей в ароматическое кольцо (эта задача облегчается в случае замены бензольного кольца на π-избыточный гетероцикл), в целях усиления взаимодействия лекарственного вещества со специфическим рецептором и улучшения фармакологического действия препарата. Однако следует иметь в виду возможность изменения и стабильности лекарственного вещества. К настоящему времени выявлен ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества «прививает» ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной группировки может сообщать веществу антисептические свойства. Введение карбамидного фрагмента способствует проявлению снотворного эффекта. Диарил(аминоалкил)метановая группировка ответственна за антигистаминное действие. Следует отметить, что такие приемы генерирования активности потенциального лекарственного вещества не являются абсолютными и часто не могут обеспечить ожидаемого эффекта. При создании новых лекарственных веществ, имеющих хиральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиомеры могут обладать различным, и даже противоположным биодействием. Необходимо отметить некоторые современные приемы по пролонгированию действия лекарств. Обычно лекарство состоит из собственно лекарственного вещества (активное начало) и компонентов лекарственной формы, используемых для удобства введения препарата в организм (таблетки, порошки, капсулы, мази, растворы). Так как большинство лекарственных средств быстро подвергается метаболизму и биомишени достигает лишь десятая доля введенного препарата, постоянно ведутся работы по созданию таких лекарственных форм, которые обеспечивали бы длительную и равномерную подачу лекарственного вещества в кровоток больного. В одном из новых эффективных направлений используются биосовместимые полимерные материалы, к которым привито (присоединено) лекарственное вещество. Введение лекарства подобным образом, улучшает фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата, значительно пролонгируя его действие и позволяя контролировать его подачу в организм, благодаря замедленной диффузии лекарства из места введения. Так, за счет комплексообразования поли-N-винилпирролидона с некоторыми антибиотиками созданы пролонгированные формы последних. В накожных терапевтических системах используют замедленную диффузию лекарства из раствора, расположенного между наружной непроницаемой мембраной и внутренней, медленно проницаемой микропористой мембраной, изготовленной из эфиров целлюлозы или полипропилена. На основе растворов тринитроглицирина в сополимере 2-гидроксиэтановой и 2-гидроксипропановой кислот получено новое средство от стенокардии тринитролонг, прикрепляемое к десне. Направленный синтез лекарственных препаратов с заданными свойствами является в настоящее время одним из самых приоритетных направлений современной теоретической и синтетической органической химии. Будущее, безусловно, за ним. 41 Л е к ц и я 5 ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ФУНКЦИИ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА Жизнь – это динамическая самоорганизация сложных молекул, использующих энергию каталитических процессов пищевых веществ для постоянного возобновления структур организма и самовоспроизводства Понимание химических процессов, лежащих в основе болезни, помогает направленному поиску способов ее лечения и синтезу адекватных лекарственных форм. Поэтому лучшие из лучших врачей всегда уделяли обоснованное внимание химическим вопросам медицины. Химия (молекулярный уровень Природы) - это наука о составе, строении, свойствах, превращениях веществ и явлениях, их сопровождающих. Все в Природе представляет собой различные виды движущейся материи. Как известно, движение – форма существования материи. Превращения веществ и сопровождающие их явления – сущность химической формы движения материи, которая определяется взаимодействием электронных оболочек атомов и молекул. Изучая Природу в различных проявлениях, ученые-химики накопили большое число фактов и наблюдений. Обобщение этих данных привело к установлению закономерностей между явлениями и дало возможность проникнуть в их сущность, создавать научные теории. Таким образом, в результате многовековой практической деятельности естествоиспытателей формировалась химическая наука, уходящая своими корнями в таинственную алхимию. Принцип действия лекарственных веществ. Транспорт через плазматическую |