Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)

• Название: Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
• Дата: 10.02.2019
• Размер: 1.31 Mb.
• Имя файла: galkina.pdf
• Тип: Учебное пособие; #67050
• страница: 7 из 22

мембрану. Строение клетки. Типы и функции мембран
Основная наука, которая изучает взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека и животных это – фармакология (от греч. pharmakon – лекарство).
Первые сведения по фармакологии содержатся еще в древнеегипетских папирусах, трудах Гиппократа (460 – 370 г. до нашей эры), Диоскорида (1 век) и многих других. В
16 веке Парацельс развил представления о дозировке лекарств. Однако экспериментальная фармакология получила свое развитие только с середины 19 века.
Что касается современной фармакологии, то она включает в себя: учение о всасывании, распределении и биотрансформации лекарств в организме; о биохимических механизмах их действия; изучение лекарственных препаратов в клинической практике. Необходимо отметить, что фармакология, как наука, тесно связана с фармацевтической химией, занимающейся вопросами изыскания (направленный синтез), получения, исследования, изготовления устойчивых форм, хранения и отпуска лекарственных форм. Две эти дисциплины составляют единую науку о лекарствах.
Основными разделами фармакологии являются:
1.
фармакодинамика – изучает биологические эффекты лекарств в организме;
2.
фармакокинетика – изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (выделения) лекарственных веществ.
Очевидно, что для проявления эффекта лекарства важную роль играет возможность доставки их к «месту действия», проблема их накопления, деградации
(метаболизма) и выведения из организма. Важнейшим условием для осуществления такого поступления лекарств к системам, воспринимающим их в качестве лигандов, является их способность проникать через различные мембраны, «охраняющие» клеточное пространство от чужеродных соединений. Очень важно, что на мембранах

42 располагаются рецепторные участки для распознавания гормонов, нейромедиаторов или других химических веществ, поступающих из окружающей среды или из других частей самого организма. Все клетки окружены тонкой липопротеиновой мембраной, которая фактически контролирует проникновение в цитоплазму различных веществ, то есть регулирует обмен между цитоплазмой и окружающей средой:
Ультраструктура обобщенной животной клетки (электронный микроскоп).
Тонкая структура животной клетки, выявляемая при помощи электронного микроскопа, называется ультраструктурой. Приведем характеристику всех компонентов клеток.
Плазматическая мембрана – это трехслойная структура («сэндвич») – один светлый слой между двумя темными. Представляет из себя избирательно проницаемый барьер, регулирующий обмен между клеткой и средой.
Ядро – это самая крупная органелла клетки, заключенная в оболочку из двух мембран, пронизанную ядерными порами. Содержит ядрышко и хроматин. Хромосомы содержат ДНК – вещество наследственности. ДНК состоит из генов, регулирующих все виды клеточной активности. Деление ядра лежит в основе размножения клеток, а следовательно, и процессе воспроизведения. В ядрышке образуются рибосомы.
Эндоплазматический ретикулум (ЭР) – это система уплощенных мембранных мешочков – цистерн – в виде трубочек и пластинок. Образует единое целое с наружной мембраной ядерной оболочки. Если поверхность ЭР покрыта рибосомами, то он называется гранулярным (шероховатым). По цистернам такого ЭР транспортируется

43 белок, синтезированный на рибосомах. Агранулярный (гладкий) ЭР (без рибосом) служит местом синтеза липидов и стероидов.
Рибосомы – это очень мелкие органеллы, состоящие из двух субчастиц – большой и малой. Содержат белок и РНК приблизительно в равных долях. Рибосомы, обнаруживаемые в митохондриях, еще мельче. Основная функция рибосом – это место синтеза белка.
Митохондрии окружены оболочкой из двух мембран; внутренняя мембрана образует складки (кристы). Внутри содержится матрикс, в котором находятся небольшое число рибосом, одна кольцевая молекула ДНК и фосфатные гранулы. При аэробном дыхании в кристах происходит окислительное фосфорилирование и перенос электронов, а в матриксе работают ферменты, участвующие в цикле Кребса.
Аппарат Гольджи – это стопка уплощенных мембранных мешочков – цистерн.
На одном конце стопки мешочки непрерывно образуются, а с другой отшнуровываются в виде пузырьков. Это действительно аппарат – система, в которой претерпевают модификацию и транспортируются различные клеточные материалы, например белки, поступающие из ЭР. В пузырьках Гольджи материалы транспортируются в другие части клетки или же к плазматической мембране для секреции. В аппарате Гольджи образуются лизосомы.
Лизосомы – это простой сферический мембранный мешочек (мембрана одинарная), заполненный пищеварительными (гидролитическими) ферментами.
Лизосомы выполняют много функций, всегда связанных с распадом каких-либо структур или молекул. В них разрушаются старые органеллы и перевариваются бактерии, захваченные путем фагоцитоза.
Микротельца – это органеллы не совсем правильной сферической формы, окруженные одинарной мембраной. Содержимое имеет зернистую структуру, но иногда в нем попадается кристаллоид или скопление нитей. Все микротельца содержат каталазу
– фермент, катализирующий расщепление пероксида водорода. Все они связаны с окислительными реакциями.
Очевидно, что нормальное функционирование клетки и ее органоидов начинается с формирования нормальных мембран. Отсутствие какого-то мембранного компонента или его модификация приводят к различным заболеваниям.
Мембраны – это сложные структуры, состоящие из липидов (фосфолипиды,
гликосфинголипиды и холестерин), белков и углеводов. Плазматическая мембрана образует замкнутый отсек, внутри которого находится цитоплазма; это обеспечивает изоляцию одной клетки от другой и обусловливает их индивидуальность. Клеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью: через них медленно диффундируют глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, глицерол и ионы, причем сами мембраны активно регулируют этот процесс – одни вещества пропускают, а другие нет. Мембраны являются барьером, с помощью которого поддерживается различный состав вне- и внутриклеточной среды. Селективная проницаемость обеспечивается работой каналов и насосов, транспортирующих различные ионы и субстраты, и специфическими рецепторами, например рецепторами гормонов. Кроме того, с помощью плазматических мембран осуществляется обмен веществами между клеточным содержимым и кружающей средой путем экзо- и эндоцитоза; существуют также особые мембранные структуры – щелевые контакты, через которые соседние клетки обмениваются веществами.
К числу особенностей мембран относится то, что они состоят из фосфолипидного бислоя, части мембран могут быть покрыты белковым слоем, который иногда пронизывает ее насквозь, образуя поры или каналы, как показано на моделях А и Б:

44
А. Трехмерное изображение жидкостно-мозаичной модели мембраны.
Б. Плоскостное ее изображение.
Данная модель была предложена в 1972 году Сингером и Николсом, согласно ей белковые молекулы плавают в жидком фосфолипидном бислое. Они образуют в нем как бы своеобразную мозаику, но поскольку бислой этот жидкий, то и сам мозаичный узор не жестко фиксирован; белки могут менять в нем свое положение. Покрывающая клетку тонкая мембрана напоминает пленку мыльного пузыря – она тоже все время
«переливается». Белки сохраняют связь с мембраной, поскольку в них есть участки, состоящие из гидрофобных аминокислот, взаимодействующих с гидрофобными хвостами фосфолипидов; вода из этих мест выталкивается. Другие участки белков гидрофильны. Они обращены либо к окружению клетки, либо к ее содержимому, то есть к водной среде. Некоторые мембранные белки лишь частично погружены в фосфолипидный бислой, тогда как другие пронизывают его насквозь.
Необходимо отметить, что две стороны мембраны, наружная и внутренняя, различаются и по составу, и по функциям. Обычная наружная поверхность бислоя – это нейтральные липиды, в то время как на внутренней стороне сосредоточены

45 отрицательно заряженные компоненты. Обязателен избыток ионов кальция, обеспечивающий стабилизацию мембран и функционирование ионных каналов.
В основе мембранной матрицы лежит двуслойная фосфолипидная структура.
Главная роль здесь принадлежит фосфоглицеридам, в молекуле которых одна из трех
ОН-групп глицерина этерифицирована не жирной, а фосфорной кислотой, а две другие жирными кислотами:
HO
P
O
OH
OH
C
H
H
C
H
Ñ
H
H
O
O
O
C
H
C
O
O
Ãëè öåðî ë ñ
äâóì ÿ î ñòàòêàì è
æè ðí û õ êè ñëî ò
Ôî ñô î ðí àÿ êè ñëî òà
H
2
O
OH
OH
P
O
C
H
H
C
H
Ñ
H
H
O
O
O
C
C
O
O
Ôî ñô î ëè ï è ä
Необходимо отметить, что фосфатидовая кислота служит исходным веществом для синтеза многих других фосфолипидов, так как остаток фосфорной кислоты может образовывать сложноэфирную связь с гидроксильными группами аминоспиртов (холин, этаноламин или серин) или полиспиртов (миоинозит). В качестве примера приведем фосфатидилхолин:
C
O
H
C
O
O CH
2
C
O
CH
2
O
P
O
O
O
(CH
2
)
2
CH
3
N
CH
3
CH
3
Ôî ñô àòè ä (ô î ñô àòè äè ëõî ëè í , ëåöè òè í )
Лецитин – широко распространенный фосфолипид клеточных мембран.
Другим примером фосфолипида являются сфинголипиды, которые в большом количестве присутствуют в мембранах клеток нервной ткани и мозге. По строению эти соединения несколько отличаются от обычных фосфолипидов (глицерофосфолипидов).
Функции глицерина в них выполняет аминоспирт с длинной алифатической цепью – сфингозин. Производные сфингозина, ацилированного по аминогруппе остатками жирных кислот, называются церамидами. Церамиды являются предшественниками сфинголипидов, в частности сфингомиелина (церамид-1-фосфохолина), важнейшего представителя группы сфинголипидов:
C
O
NH
C
O
CH
2
H
C
OH
H
C
C
H
H
P
O
O
O
(CH
2
)
2
CH
3
N
CH
3
CH
3
Ñô è í ãî ì è åëè í

46
В упрощенном виде молекула фосфолипида может быть представлена в виде
«головы» (роль которой играет, например, фосфатная группа) с двумя «хвостами»:
Ãè äðî ô è ëüí àÿ
ãî ëî âà ì î ëåêóëû
(ô î ñô àò)
Äâà ãè äðî ô î áí û õ õâî ñòà
(æè ðí û å êè ñëî òû )
Сильно полярная фосфатная «голова» гидрофильна в отличие от неполярных гидрофобных «хвостов». Это обстоятельство имеет большой биологический смысл, поскольку оно определяет свойства мембран.
Примерно половина поверхности этих двуслойных структур покрыта белками, легко отделяющимися от мембран. В некоторых участках мембран в липидную структуру погружены отдельные молекулы белков или их агрегаты (кластеры). Таким образом, непрерывный липидный слой прерывается так называемыми интегральными белками. Та их часть, которая контактирует с липидными слоями, имеет спиральное строение и содержит аминокислоты с липофильными белковыми цепями. Полярные группы гидрофильных аминокислот непосредственно взаимодействуют с водной фазой, окружающей мембраны.
В мембранах молекул также содержатся гликолипиды (это липиды с присоединенными к ним углеводами, играющие роль «антенн») и холестерин, который делает мембрану более гибкой и вместе с тем более прочной, без него они бы легко разрывались. Как и у фосфолипидов, у гликолипидов имеются полярные головы и неполярные хвосты. Холестерин близок к липидам и в его молекуле также имеется полярная часть.
Несмотря на все различия в составе, все эти фосфатиды имеют весьма сходные размеры молекул (длина около 3 нм, диаметр около 0.5 нм) и форму, и обладают сходными свойствами – способностью к образованию комплексов с холестерином и к связыванию полярных групп других молекул - таких как белки и диполи молекул воды.
Толщина мембраны составляет около 7 нм (нм - это 10
–9
м или одна миллиардная метра).
Белки же определяют и функциональные свойства мембран и отвечают за прием и трансформацию химических сигналов гормонов, нейромедиаторов, факторов роста, и участвуют в транспорте ионов. Липиды мембран состоят из обычных жиров, лецитина, жирных кислот и холестерина.
Итак, перенос через липопротеидные мембраны осуществляется различными способами. Очевидно, что в случае простых мембран, для проникновения через которые не требуется потребления энергии, диффузия ионов крайне затруднительна как потому, что мембрана имеет заряд, вследствие чего разноименные ионы «прилипают» к ней, а одноименные ионы отталкиваются от неё, так и потому, что ионы в организме гидратированы, что многократно увеличивает их размеры.
Как видно из вышесказанного, проблемы ионизации и липофильности – очень важны для проникновения веществ через различные мембраны и, конечно, они существенны не только для неорганических катионов, но и для всех молекул разных соединений. Очевидно, что степень ионизации органических молекул в растворах определяется их структурой. Рассмотрим структуру природных мембран:
Мембраны, через которые необходимо проникнуть веществу для проявления биологической активности, разделяют в фармакологии на несколько типов.

47
Первый тип – наиболее простые мембраны, состоящие из липидов и белков, перенос через которые осуществляется за счет простой диффузии. Очевидно, что в этом случае скорость переноса определяется различием концентраций вещества по обе стороны мембраны и процесс может протекать только до выравнивания концентраций, то есть до достижения равновесия. Для этих мембран увеличение скорости проникновения напрямую связано с увеличением липофильности вещества.
Для второго типа мембран характерно наличие специфической системы, облегчающей перенос соединения через мембрану, то есть способствующей диффузии.
И в этом случае равенство концентраций приводит к остановке процесса проникновения.
Отметим, что для мембран данного типа отсутствует потребление энергии при транспорте через мембрану. Однако различие с первым типом мембран заключается в том, что возможен перенос (причем облегченный), веществ, которые без переносчика проникнуть через мембрану не могут. Например, диффузия молекулы холина -
HOCHCH
2
N
+
Me
3
Cl
-
(средство для лечения заболеваний печени) через мембраны первого типа практически невозможна из-за наличия положительно заряженной тетраалкиламмониевой группы, но специфический переносчик быстро доставляет холин в эритроциты и другие клетки.
Третий, весьма важный вид мембран – мембраны, через которые возможен транспорт против градиента концентрации, так называемый активный транспорт, требующий потребления энергии. Кроме того, активный транспорт зависит от температуры, что характерно для энергетически зависимых процессов.
Примеров активного транспорта весьма много, приведем некоторые из них: транспорт катионов натрия и калия, выведение почечными канальцами различных ионизированных веществ. Тем же способом бактерии захватывают неорганические ионы, сахара и аминокислоты. Накопление различных веществ некоторыми органеллами протекает также с участием мембран этого типа (это относится к накоплению в митохондриях ионов натрия, калия, кальция и магния против градиента концентраций, а также иода щитовидной железой). Следует сказать, что для активного транспорта используются различные ферменты, такие как, например, K
+
/Na
+ -
АТФаза для переноса этих ионов во все клетки, или Ca
+
/Mg
+-
АТФаза для переноса кальция в мышечные клетки.
Важно отметить, что изменение липофильности веществ, влияющей на проникновение через мембраны первого типа (простая диффузия) и поиск соединений, способных к переносу через мембраны с помощью переносчиков, - важные пути изыскания биологически активных веществ. Так, информация о транспорте в клетку таких соединений, как гипоксантин, урацил – необходимых блоков для синтеза ксантина и нуклеиновых кислот – явилась основой для получения известных противоопухолевых препаратов – 6-меркаптопуринов и 5-фторурацила:
N
N
NH
N
OH
O
NH
HN
O
Ãè ï î êñàí òè í
Óðàöè ë
N
N
NH
N
OH
O
NH
HN
O
6-Ì åðêàï òî ï óðè í
5-Ôòî ðóðàöè ë
Здесь уместно также отметить, что способность некоторых поверхностно- активных соединений повреждать цитоплазматические мембраны бактерий использована для создания антибактериальных средств в ряду четвертичных

48 аммониевых солей, имеющих гидрофобные заместители с длинной алкильной цепью
(обычно С
12
и более).
Me
N Me
Br
3
Механизм действия подобных соединений связан, по-видимому, с образованием больших пор в мембранах, через которые из клеток выходят крупные молекулы, в результате чего клетки перестают функционировать.
Интересно, что в случае производных акридина было установлено, что в их ряду именно максимально ионизированные соединения обладают максимальной бактериостатической активностью. Так, показано, что из исследованных аминоакридинов наивысшей активностью обладает 9-аминоакридин:
N
NH
2
, который при рН 7.3 ионизирован на 99%. Именно концентрация катиона (а не общее количество соединения) определяет бактериостатическое действие производных акридина. Сейчас уже ясно, что аминоакридины интеркалируют (интеркаляторы – это соединения, которые благодаря своей плоскостной структуре способны внедряться между основаниями ДНК и удерживаться там за счет гидрофобных и ионных взаимодействий, прекращая таким образом ее репликацию) и ингибируя ДНК- полимеразу бактерий путем связывания с матричной ДНК.
Теперь необходимо подытожить основные функции мембран и различных входящих в них структур:
1.
Белки-каналы и белки-переносчики осуществляют избирательный транспорт полярных молекул и ионов через мембрану (облегченная диффузия и активный транспорт);
2.
Ферменты. Белки нередко функционируют как ферменты. Например, микроворсинки кишечного эпителия. Плазматические мембраны этих эпителиальных клеток содержат пищеварительные ферменты;
3.
Рецепторные молекулы. У всех белковых молекул весьма специфическая конформация. Это делает их идеальными рецепторами, то есть молекулами, при помощи которых от клетки к клетке передаются сигналы. Например, гормоны являющиеся химическими посредниками, циркулируют в крови, но присоединяются они только к особым клеткам-мишеням, у которых есть соответствующие рецепторы. Нейромедиаторы – химические вещества, обеспечивающие проведение нервных импульсов, - тоже связываются с особыми рецепторными белками нервных клеток;
4.
Антигены (чужеродные для данного организма молекулы, вызывающие синтез специфических антител – защитных белков) действуют как маркеры, своего рода
«ярлыки», позволяющие опознать клетку. Это гликопротеины, то есть белки с присоединенными к ним разветвленными олигосахаридными боковыми цепями, играющими роль «антенн». Существует бесчисленное множество возможных конфигураций этих боковых цепей, так что у каждой клетки может быть свой особый маркер. Это свойство позволяет иммунной системе распознавать и атаковать чужеродные антигены.
5.
У гликолипидов тоже имеются разветвленные олигосахаридные боковые цепи и они также помогают клеткам распознавать друг друга. Гликолипиды могут служить рецепторами для химических сигналов. Вместе с гликопротеинами

49 гликолипиды обеспечивают правильное сцепление клеток при их объединении в ткани.
6.
Перенос энергии. При дыхании в мембранах митохондрий действуют системы переноса энергии, в которых также участвуют белки.
7.
Холестерин (он же холестерол) служит дополнительным «стопором», препятствующим перемещению полярных молекул через мембрану в обоих направлениях – в клетку и из клетки.