Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
Л е к ц и я 7 СИНТЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА Галогенпроизводные алициклических углеводородов Углеводороды, в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены галогеном, находят применение в медицине. В молекулах таких соединений может присутствовать любой из четырех галогенов: фтор, хлор, бром и йод. Иногда они присутствуют одновременно, но каждый из них оказывает своё особое влияние на химические, физические и фармакологические свойства соединений. Физиологическое действие галогенопроизводных углеводородов обусловлено тем, что, растворяясь в жирах, они вызывают физические и коллоидные изменения в липоидах нервной ткани и тем самым оказывают анестезирующее действие. Сила же их наркотического действия и токсичность зависят от степени галоидирования углеводорода. Такие алкилгалогениды, как этилхлорид (1), хлороформ (2) (трихлорметан) и фторотан (3)(1,1,1-трифтор-2хлор-бромэтан), нашли применение для ингаляционного наркоза (общие анестетики). Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при переходе от иодидов к бромидам и далее к хлоридам обычно наркотические свойства алкилгалогенидов усиливаются. Этилхлорид и хлороформ получают в промышленности высокотемпературным (400 0 С) хлорированием этана и метана: C 2 H 6 + Cl 2 C 2 H 5 Cl полихлориды + ∆ (1) (2) ∆ + CHCl 3 Cl 2 + CH 4 CHnClm Метилхлорид так же, как и этилхлорид, используют в медицинской практике для местной анестезии. Эти препараты, будучи нанесенными на кожу и быстро испаряясь сильно охлаждают травмированную поверхность, делая её нечувствительной к боли (ушибы, растяжения, вывихи и переломы). Хлористый метил для медицинских целей также можно получать из барды свекловичной патоки, содержащей значительные количества бетаина глицина. Барду разлагают путем сухой перегонки при температуре 300 о С и образующийся при этом триметиламин переводят, нагревая его с соляной кислотой, в хлористый метил и хлористый аммоний. Хлороформ (впервые применен для наркоза в 1846 году) синтезируют также действием гипохлоритов на этанол, этаналь или пропанон (в присутствии гипоиодита образуется иодоформ, используемый в медицине только в качестве антисептика): EtOH + + NaClO MeCHO NaClO CCl 3 CHO CHCl 3 HCOONa В 1950-х была открыта новая группа жидких средств для ингаляционного наркоза - это легкоиспаряющиеся фторированные углеводороды (фторотан, метоксифлуран, изофлуран и энфлуран). Синтезированы они были для технических целей (поиск новых фреонов), но при их изучении случайно обнаружилось их сильное общенаркотическое действие. Оказалось, что, будучи невзрывоопасными (в отличие от диэтилового эфира), эти вещества дают большую глубину вызываемого наркоза, лучшую управляемость при операциях с применением рентгено- и электроаппаратуры, а главное меньшие побочные 65 эффекты. Они быстро вошли в медицинскую практику и до сих пор имеют широкое применение. Наилучшим средством для ингаляционного наркоза в настоящее время является фторотан. Это соединение является сильным наркотическим средством, быстро (через 1- 2 мин.) вызывающим наркоз, действующий через 3-5 минут после прекращения применения. Для усиления релаксации мышц используют совместное введение миорелаксантов, например, дитилина. Промышленное производство фторотана основано на радикальном (при высокой температуре) бромировании или хлорировании соответствующих фреонов: Фторотан CF 3 CH 2 Br 2 + Cl 2 CF 3 CHBrCl Br 2 + CF 3 CH 2 Cl ∆ ∆ (3) В настоящее время не вызывает сомнений, что одним из важнейших свойств препаратов, используемых для ингаляционного наркоза является липофильность, определяемая как отношение концентрации вещества в жировой фазе (октанол) к концентрации в водной фазе (при распределении соединения между этими фазами). Наиболее приемлемым на сегодняшний день является заключение, что общие анестетики просто легко сорбируются чувствительными областями и, тем самым, предотвращают открытие ионных каналов, повышают порог возбудимости и блокируют распространение нервного импульса, не вызывая деполяризации нервного волокна. В качестве наружного антисептического средства в медицине применяется иодоформ – СHJ 3 (трийодметан). Это его действие обусловлено тем, что йод ( в отличие от других галогенов) в молекуле не прочно связан с углеродом, легко отщепляется и оказывает антисептический эффект. Спирты и их производные Спирты - это производные углеводородов, в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены гидроксильными группами. В зависимости от количества гидроксильных групп в молекуле спирта, молекулярной массы, характера углерода, к которому присоединяется гидроксильная группа, характера углеводорода, лежащего в основе молекулы спирта, спирты имеют некоторые различия в физических и химических свойствах. Из алифатических спиртов в медицине используется этанол, как антисептик и раздражающее при обтираниях и компрессах. Его также широко применяют для приготовления экстрактов и лекарственных форм. В промышленности этанол получают парофазной (прямой) или жидкофазной (через промежуточный этилсульфат) гидратацией этилена: + CH 2 =CH 2 H 2 SO 4 EtOSO 3 H + + HOH EtOH H 2 SO 4 Кроме того, его производят из сахаридов ферментативным путем. Так, из крахмала под действием амилазы солода (измельченного проросшего ячменя) на первой стадии образуется дисахарид мальтоза, которая затем в присутствии дрожжевой мальтозы превращается в глюкозу. Последующее брожение глюкозы под действием дрожжевой зимазы оканчивается образованием этанола: (C 6 H 10 O 5 )n HOH + + HOH C 12 H 22 O 11 C 6 H 12 O крахмал мальтоза глюкоза брожение EtOH CO 2 + 66 Полученную в последнем случае «бражку», содержащую от 14 до 18% спирта, ректифицируют и очищают на активированном угле. Для общей анестезии уже более 160 лет используется диэтиловый эфир, который произвел революцию в хирургической практике того времени. Продолжительное вдыхание паров эфира вызывает потерю сознания, что использовал 30 сентября 1846 года для удаления зуба американский врач Уильям Т. Мортон по предложению другого врача и ученого Чарлза Т. Джексона (впервые же диэтиловый эфир применил Кроуфорд В. Лонг, доктор из Джорджии 1842 году, но этот эксперимент не был опубликован до 1949 года). Диэтиловый эфир получают нагреванием этанола в присутствии каталитического количества серной кислоты (именно поэтому его часто называли серным эфиром): H 2 SO 4 C 2 H 5 OH + C 2 H 5 OH C 2 H 5 O C 2 H 5 Сложные эфиры азотистой и азотной кислот с одно- и полиатомными спиртами широко известны как прекрасные быстродействующие спазмолитики ( коронарорасширяющие средства). Такие средства называются антиангинальными (angina pectoris – стенокардия, грудная жаба, angina – удушение). Для купирования приступов стенокардии (от греч. stenos – узкий, kardia – сердце) – одной из форм проявления ишемической болезни сердца – используются органические нитраты, в первую очередь нитроглицерин и, кроме него, изосорбид мононитрат, нитросорбид и эринит. Полинитраты глицерина (нитроглицерин, 3) и тетрагидроксиметилметана ( эринит, 4) производят этерификацией полиолов смесью азотной и серной кислот при охлаждении: HNO 3 H 2 C OH C CH 2 R OH OH R = H, CH 2 OH H 2 C ONO 2 C CH 2 R ONO 2 ONO 2 (3, 4) (3) R =H (4) R = 1 1 1 CH 2 NO 2 нитроглицерин эринит Недавно было установлено, что нитроэфиры являются лишь пролекарствами, которые легко превращаются в организме в нитрат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота (NO): + + + Нитроглицерин NO 3 NO 3 3 2+ Fe 4H + NO Fe 3+ 3 + 2 H 2 O Последний оказывает лечебное действие, расслабляя гладкие мышцы сосудов, снижая кровяное давление и снимая ишемические боли сердца. За последние 10 лет сложилось представление, что NO является эндогенной молекулой с функциями сигнала межклеточного взаимодействия. Эта сигнальная молекула образуется в организме эндогенно из аргинина под действием фермента NO-синтетазы: + + H + HN=C(NH 2 )NH(CH 2 ) 3 CH(NH 2 )COOH O 2 NO H 2 O O=C(NH 2 )NH(CH 2 ) 3 CH(NH 2 )COOH Аргинин Цитруллин 67 Монооксид азота выполняет в организме роль нейромедиатора, развивает иммунные реакции и участвует в системе долговременной памяти. В настоящее время ведутся интенсивные работы по синтезу и поиску новейших лекарственных веществ, генерирующих NO в организме. Альдегиды и кислоты. Витамины F и В 15 Простейший альдегид – метаналь- используется наружно как антисептик в виде слабых водных растворов для дезинфекции рук, кожи и инструментов. В промышленности его получают окислением метанола (350 о С, катализаторы – оксиды Fe/Mo ), либо метана (600 о С, катализатор – диоксид азота): MeOH Fe/Mo CH 2 O O 2 , NO 2 CH 4 , O 2 Уреид α-бромизовалериановой кислоты (5) используется под названием бромурал в медицине как успокаивающее и умеренно снотворное средство. Получают его из 3-метилбутанола-1 окислением перманганатом калия до изовалериановой кислоты, которую действием хлорокиси фосфора переводят в хлорангидрид; последний бромируют по альфа-положению; затем взаимодействием с мочевиной получают бромурал: (5) Бромурал (N-(a-бромизовалерианил)мочевина) Me 2 CHCHC(O)NHC(O)NH 2 Br - HCl H 2 NCONH 2 Br 2 Me 2 CHCHC(O)Cl Br POCl 3 Me 2 CHCH 2 COOH KMnO 4 Me 2 CHCH 2 CH 2 OH изовалериановая кислота 3- метилбутанол-1 К классу производных алифатических кислот принадлежат два витамина – F и В 15 . К витаминам вообще относят группу органических соединений, находящихся в малых количествах в клетках и принимающих участие в их нормальной жизнедеятельности. Они играют роль катализаторов, или, точнее, участвуют в катализе разнообразных химических трансформаций компонентов пищи, которые в совокупности называют обменом веществ или метаболизмом. Витамин F представляет собой смесь трех ненасыщенных алифатических монокарбоновых кислот, в которых все двойные связи имеют цис-конфигурацию: Me(CH 2 ) 4 (CH 2 ) 7 COOH (CH 2 ) 7 COOH MeCH 2 (CH 2 ) 3 COOH Me(CH 2 ) 4 12 12 9 9 15 5 8 11 14 (6) Линолевая кислота (7) Линоленовая кислота (8) Арахидоновая кислота 68 Линолевая (6) и линоленовая (7) кислоты имеют по 18 углеродных атомов. Они встречаются как в растениях, так и в животных жирах. Первая из них (9,12- октадекадиеновая кислота) содержит две несопряженные двойные связи, а вторая (9,12,15- октадекаттриеновая кислота) – три. Третьим компонентом витамина F является арахидоновая кислота (8), которая входит в состав только животных жиров. Она содержит 20 углеродных атомов и четыре двойные несопряженные связи в положениях 5,8,11 и 14 (эйкозатетраеновая кислота). Витамин В 15 ( пангамат кальция) (9) на сегодняшний день является одним из самых востребованных препаратов на мировом фармацевтическом рынке. Его действие на организм человека еще недостаточно изучено. Имея достаточно простое строение, он обладает уникальными свойствами. Этот витамин используется в клинике в виде кальциевой соли для комплексной терапии и профилактики атеросклероза, гепатита, гепатоза, цирроза печени, психических заболеваний, алкогольной интоксикации и т.д. Витамин В 15 имеет строение пентагидроксизамещенной гексановой кислоты, в которой ОН-группа при С-6 этерифицирована N,N-диметиламиноуксусной кислотой. Этот витамин получают окислением D-глюкозы (10) диоксидом марганца до D- глюконовой кислоты (11), в которой затем этерифицируют первичную ОН-группу N,N- диметилглицином; образовавшийся эфир переводят в кальциевую соль (9) действием гидроксида кальция: (9) Витамин В 15 (1/2 Ca 2+ ) OOC OH OH OH OH CH 2 O C(O)CH 2 NMe 2 Ca(OH) 2 Me 2 NCH 2 COOH 2. 1. (11) D- глюконовая кислота (10) D- глюкоза O=C OH OH OH OH OH CH 2 OH O=C H OH OH OH OH CH 2 OH MnO 2 Аминокислоты Аминокислотами называются бифункциональные соединения, содержащие в молекуле одновременно с карбоксильной группой аминогруппу. В зависимости от положения аминогруппы по отношению к карбоксилу различают α-, β-, γ-аминокислоты и т.д. α-Аминокислоты, в которых и карбоксильная и аминогруппы присоединены к одному и тому же атому углерода, играют важнейшую роль в процессах жизнедеятельности живых организмов, так как являются теми соединениями, из которых строится молекула любого белка. α–Атом углерода во всех α-аминокислотах, за исключением глицина, является асимметрическим (т.е. все заместители у атома углерода разные). Поэтому все α- аминокислоты, обладают хиральностью (от греч. слова рука) и, следовательно, обнаруживают оптическую изомерию. Все аминокислоты, входящие в состав белков, представляют собой L-изомеры. 69 Являясь амфотерными электролитами, аминокислоты существуют в виде биполярных ионов (внутренних солей) как в водных растворах, так и в твердом состоянии: R C H NH 2 C OH O R CH NH 3 C O O Öâè òòåð-è î í Аминокислоты широко распространены в природе и являются основным «строительным материалом» для синтеза специфических тканевых белков, ферментов, пептидных гормонов и других физиологически активных соединений. Часть аминокислот (аланин, аспаргин, глицин, глутамин, пролин, серин, тирозин, цистеин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты) синтезируются в организме человека – это заменимые аминокислоты. Синтез заменимых аминокислот в организме протекает с участием большого количества ферментов. Другие, относящиеся к незаменимым аминокислотам (аргинин, валин, гистидин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин) поступают в организм только с пищей. Некоторые аминокислоты (глутаминовая, γ-аминомасляная, метионин, глицин и другие) нашли самостоятельное применение в качестве лекарственных средств. Специальное значение имеют смеси аминокислот для парентерального питания (минуя кишечный тракт) - вамин, инфузамин, аминостерил, аминокровин и многие другие. Природные аминокислоты могут быть получены при гидролизе белковых веществ животного и растительного происхождения. Все α-аминокислоты, часто встречающиеся в живых организмах, имеют, как правило, исторически сложившиеся тривиальные названия В настоящее время суммарное производство α-аминокислот составляет в мире около полумиллиона тонн в год. О практическом значении индивидуальных аминокислот говорят масштабы их химического и биохимического синтеза: триптофан производят в количестве 0.3 тыс. тонн, глицин – 10 тыс. тонн, лизин около 50 тыс. т, метионин – 150 – 200 тыс. тонн и глутаминовую кислоту - более 200 тыс. тонн в год. Подобно тому как амины образуются при действии аммиака на галогенопроизводные углеводородов, аминокислоты могут быть получены действием аммиака на α-галогенокислоты, например глицин (аминоуксусная кислота): ClCH 2 COOH 2NH 3 H 2 NCH 2 COOH NH 4 Cl Ãëè öè í В настоящее время этот метод является основным промышленным методом синтеза α-аминокислот. Метионин (12) (2-амино-4-метилтиобутановая кислота) используется в медицине для лечения и профилактики токсических поражений печени и при диабете. Его получают синтетически, исходя из акролеина и тиометанола. Реакция присоединения тиометанола по С=С-связи акролеина дает метилтиопропаналь (13). Последний по реакции Штреккера легко цианируется по карбонильной группе с образованием циангидрина (14), в котором затем аммиак нуклеофильно замещает ОН-группу. На следующей стадии образовавшийся таким образом геминальный аминонитрил (15) гидролизуют в щелочной среде до рацемического метионина (16). Его активную L- 70 форму выделяют ферментативным путем или раскристаллизацией с оптически активными соединениями: (12) L- форма расщеп- ление (16) D,L- метионин (15) MeS CH COH NH 2 O (14) NH 3 _ H 2 O, NaOH _ _ MeS CH CN NH 2 H 2 O _ NH 3 MeS CH(OH)CN + HCN (13) метилтиопропаналь тиометанол акролеин MeS CH=O MeSH + + CH 2 =CHCH=O Триптофан (17) (аминокислота с гетероароматическим – индольным – заместителем) используется для лечебного питания. На первой стадии синтеза проводят аминометилирование индолом по методу Манниха. Полученный при этом 3- аминометилиндол (18) конденсируют затем с эфиром нитроуксусной кислоты. В ходе реакции метиленовая группа этого эфира отщепляет протон (как СН-кислота), и образовавшийся карбанион легко замещает диметиламиногруппу в индоле (18), что приводит к метилату 3-индолилнитропропионовой кислоты (19). Далее восстанавливают нитрогруппу до аминной и после щелочного гидролиза получают триптофан (17) или его натриевую соль: (17) Триптофан N H CH 2 CHCOOH NH 2 MeOH _ _ 2. H 2 O, OH 1. H 2 ; N H CH 2 CHCO 2 Me NO 2 (19) (18) NHMe 2 + O 2 NCH 2 COOMe N H CH 2 NMe 2 H + , - H 2 O Me 2 NH CH 2 O N H - + + индол Для получения аминокислот с иным положением аминогруппы используют присоединение аммиака к ненасыщенным кислотам, конденсацией альдегидов с малоновой кислотой в присутствии спиртового раствора аммиана, восстановлением цианзамещенных кислот, оксимов или гидразонов соответствующих альдегидо- и кетокислот. Восстановлением циануксусного эфира, например, легко получить |