Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
β- аминопропионовую кислоту: NCCH 2 COOHC 2 H 5 2H 2 Ni NH 2 CH 2 CH 2 COOC 2 H 5 H 2 O NH 2 CH 2 CH 2 COOH C 2 H 5 OH 71 Л е к ц и я 7 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО И АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным наркотическим средством, применяемым для ингаляционного наркоза (общая анестезия в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают (по методу Хааса, 1936 год) из аллилхлорида присоединением бромистого водорода с последующим дегалогенированием образовавшегося 1-бром-3-хлорпропана в присутствии цинка: ClCH 2 CH=CH 2 + HBr ClCH 2 CH 2 CH 2 Br Zn CH 2 CH 2 CH 2 Замещенные циклогексаны Ментол (2-гидрокси-1-изопропил-4-метилгексан, в котором все заместители находятся в экваториальном положении) применяют как наружное болеутоляющее средство и как антисептик при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Кроме того, его используют и как спазмолитик при стенокардии (под названием валидол, который состоит из смеси 25% ментола с 75% ментилового эфира изовалериановой кислоты). Ментол обладает чистым мятным запахом, холодящим вкусом, и его используют также для ароматизации пищевых продуктов и зубной пасты. Он содержится в природных эфирных маслах (мятном и гераниевом). В промышленности его получают в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования м-крезола 2-хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса. Изопропильная группа в основном замещает водород по стерически наименее затрудненному орто-положению относительно фенольного гидроксила. Этот изомер затем гидрируют под давлением над никелем при нагревании с получением ментола: тимол мета-крезол Me 2 CHCH 2 COOH 2. 1. H 2 , кат. Me OH Me Me AlX 3 ClCHMe 2 Me OH валидол Me O С Me Me O CH 2 CHMe 2 (25%) ментиловый эфир изовалериановой кислоты (75%) + ментол Me OH Me Me 72 Витамин А был впервые открыт в 1909 году Степпом. В течение двадцати лет Драммонд и Хейлброн разработали методы экстрагирования и количественного определения этого витамина. В 1931 году Каррер, Морф и Шопи определили структуру витамина А. Эта формула была признана, и были предприняты многочисленные попытки синтеза данного витамина; однако только в 1942 году Бакстером с сотрудниками был получен первый кристаллический витамин А (с Т пл. 64 о С). Витамин А принадлежит к тетраеновым производным циклогексена и включает четыре изопреновых фрагмента. Известно несколько витамеров витамина А: ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и др. Ретинол содержит концевую гидроксиметильную группу (он важен для роста и нормального функционирования кожных и костных тканей). Ретиналь содержит альдегидную группу (он важен для функционирования зрения), а ретиноевая кислота – карбоксильную группу (ее биофункция аналогична биофункции ретинола): Me Me Me R Me Me R = CH 2 OH, ретинол (витамин А 1 ); R = CHO, ретиналь; R = COOH, ретиноевая кислота (витамин А 2 ) Me Me Me Me Me CHO цис -4- ретиналь h ν белок родопсин т ранс -4- ретиналь Все экзоциклические двойные связи имеют транс-конфигурацию, за исключением ретиналя, в котором предпоследняя связь имеет цис-конфигурацию (цис- ретиналь), легко переходящую в транс-конфигурацию при поглощении кванта света. Эта изомеризация лежит в основе поглощения света зрительным пигментом родопсином в палочках сетчатки, в состав которого входит ретиналь, и превращения светового импульса в нервный, передающийся в мозг. Жир печени рыб содержит большое количество витамина А. Растения богаты провитаминами, главным из которых является β- каротин (морковь, салат, зеленый лук). Каротин в организме подвергается окислительному ферментативному расщеплению с образованием ретиналя, который восстанавливается в ретинол, а последний в виде эфиров высших жирных кислот депонируется в печени: Ретинола пальмитат пальмитиновая кислота Ретинол Enz Ретиналь Enz [O] 2 Me Me Me Me β- каротин Применяют витамин А для лечения заболеваний глаз, кожи, некоторых простудных и инфекционных заболеваний. 73 Синтез производных ароматического ряда Примером лекарственных веществ ароматического ряда является всем известный антигистаминный препарат – димедрол. В 1939 году Берджелом и Перксом был написан прекрасный обзор по димедролу и его синтетическим аналогам. Димедрол (дифенгидрамин) (1) является мощным противогистаминным веществом, применяемым при лечении крапивницы, сенной лихорадки, насморка и других аллергических заболеваний. Его производят нуклеофильным замещением атома брома в дифенилбромметане (2) аминоэтанолом (3) при нагревании их смеси в присутствии карбоната натрия. Соединение (2) получают из бензальдегида и фенилмагнийбромида через дифенилкарбинол, в котором гидроксильную группу замещают бромом: (1) димедрол (2) дифенил- бромметан дифенил- карбинол (3) аминоэтанол Ph 2 CHO(CH 2 ) 2 NMe 2 толуол Na 2 CO 3 Ph 2 CHBr CaCl 2 HBr Ph 2 CHOH PhMgBr PhCHO Me 2 NHCH 2 CH 2 OH O + + Me 2 NH оксиран В 1823 году Леру удалось впервые выделить кристаллический гликозид салицин из коры ивы (Salix alba), обладающий жаропонижающим действием. Природа салицина как гликозида салицилового спирта была установлена Пайрия в 1839 году. Им же впервые была синтезирована салициловая кислота нагреванием салицилового альдегида с поташом. Ввиду большой токсичности салициловая кислота была малопригодна для лечения больных. Хотя Гильм впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту (4) в 1859 году, лишь через 40 лет Дрезеру удалось распознать в ней решение проблемы снижения токсичности салициловой кислоты с сохранением ее жаропонижающей и анальгезирующей активности. Салициловая кислота (5) (о-гидроксибензойная кислота) является природным веществом, содержащимся в виде эфира уксусной кислоты (4) – о-ацетилсалициловой кислоты в цветах растений вида спиреи (Spiraea ulmaria). Этот эфир (4) был введен в медицинскую практику лечения острого суставного ревматизма еще в 1874 году, а как синтетическое лекарственное вещество стал выпускаться в промышленных масштабах немецкой фармацевтической фирмой «Байер и К о » в 1899 году под названием аспирин ( приставка «а» означала, что данное вещество не добывается из спиреи, а делается химическим путем). Аспирин называют лекарством 20-го столетия, и в настоящее время его производят в мире в количестве, превышающем 100 тыс. тонн в год. Хорошо известны противовоспалительные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства аспирина. До начала первой мировой войны Германия являлась монополистом в снабжении фармацевтическими препаратами практически всех государств мира. С открытием военных действий Германия объявила бойкот России в поставках лекарственных препаратов, в том числе и аспирина. С лихорадочной энергией принялись за организацию фармацевтических производств ученые Англии, Франции, Японии и, конечно же, России. Подобно многим ученым, активно включился в налаживание отечественного химического производства аспирина Александр Ерминингельдович Арбузов. В 1915 74 году он представил образцы аспирина, которые были приготовлены в лаборатории органической химии Казанского университета, на Московской выставке. И сейчас эти первые образцы бережно хранятся в Музее Казанской химической школы в Химическом институте им. А.М.Бутлерова (химическом факультете) Казанского государственного университета. Первый отечественный аспирин выдержал все испытания и получил высокую оценку медиков и фармакологов всего мира, так как казанский аспирин по лечебным свойствам и чистоте превосходил всемирно известный «байеровский», а также аспирин американских и швейцарских фирм. Современная схема синтеза аспирина включает карбоксилирование сухого фенолята натрия (6) при нагревании под давлением. После выделения о-салицилата натрия (7) его превращают действием HCl в свободную салициловую кислоту (5), которую затем ацетилируют уксусным ангидридом или кетеном и получают аспирин (4). Метилированием кислоты (5) метанолом синтезируют метилсалицилат (салол, 8), применявшийся ранее наружно при ревматизмах, артритах и радикулите. Действием водного аммиака на салол (8) синтезируют салициламид (9) – еще одно лекарственное вещество со свойствами аспирина: (9) салициламид OH COOMe (25%) NH 4 OH (8) салол OH COOMe H + MeOH (4) аспирин OAc COOH СН 2 = С=О Ac 2 O или (5) салициловая кислота (7) (6) OH CONH 2 HCl OH COONa Р = 5 атм., 130 о С CO 2 NaOH ONa OH фенол Ведутся работы по синтезу других производных с фрагментом салицилатов. Среди многих тысяч производных п-аминобензойной кислоты найден ряд эффективных местных анестетиков – веществ, подавляющих чувствительность нервных окончаний. Такие ее эфиры, как анестезин (10), новокаин(11) и дикаин(12), стали успешно заменять в клинике алкалоид кокаин благодаря имитации его фармакофорной группы –N-(C) n -X-C(O)Ar , не вызывая при этом болезненного привыкания к лекарству. Синтезируют все эти три лекарственных вещества из п-нитротолуола (13), который окисляют до нитробензойной кислоты (14). Затем стандартными реакциями этерификации, восстановления и переэтерификации получают последовательно эфир (15), анестезин (10) и новокаин (11). Алкилирование амина (16) бутилбромидом с последующей этерификацией бутиламина (17) аминоэтанолом приводит к получению дикаина (12): 75 дикаин новокаин анестезин (12) (17) (16) (11) (10) (15) (14) (13) -NaBr HO(CH 2 ) 2 NMe 2 NHBu COO(CH 2 ) 2 NMe 2 NHBu COONa BuBr NH 2 COONa EtOH Na NH 2 COO(CH 2 ) 2 NEt 2 HO(CH 2 ) 2 NEt 2 NH 2 COOEt Fe HCl NO 2 COOEt EtOH H + NO 2 COOH K 2 Cr 2 O 7 H + NO 2 Me Новокаин и дикаин обычно хорошо переносятся, однако они могут вызывать побочные явления, и при всех способах введения их следует применять с особой осторожностью. У некоторых больных наблюдается повышенная чувствительность к препаратам (головокружение, общая слабость, снижение артериального давления, шок, коллапс). Могут развиться всевозможные аллергические реакции, так как при метаболизме (относительно быстрый гидролиз) данных препаратов в организме происходит образование пара-аминобензойной кислоты и диалкиламиноэтанола. В отличие от новокаина лидокаин: C ÑÍ 3 ÑÍ 3 NH O N CH 2 C 2 H 5 C 2 H 5 HCl H 2 O не является сложным эфиром, медленнее метабилизируется в печени и действует более эффективно и продолжительно, чем новокаин и его аналоги, а главное, что при его метаболизме не происходит образования пара-аминобензойной кислоты, ответственной за побочные эффекты. Местноанестезирующее действие обусловлено угнетением нервной проводимости за счет блокады натриевых каналов в нервных окончаниях и нервных волокнах. К этой же группе местных анастетиков относится тримекаин. Близок к ним по структуре пиромекаин: C ÑÍ 3 ÑÍ 3 NH O H 3 C N CH 2 C 2 H 5 C 2 H 5 HCl Òðè ì åêàè í C ÑÍ 3 ÑÍ 3 NH O H 3 C N C 4 H 9 HCl Ï è ðî ì åêàè í 76 К лекарственным средствам группы сульфаниламидов (производные пара- аминобензолсульфаниламидов) относятся препараты, обладающие различным фармакологическим действием: антибактериальным, антидиабетическим, диуретическим и антисептическим. Структурной единицей сульфаниламидов является амид пара-аминобензолсульфоновой (сульфаниловой) кислоты: R S O O OH Сульфоновые кислоты S O O OH H 2 N S O O NH 2 H 2 N S O O NHR R'HN п- Аминобензолсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота Амид сульфаниловой кислоты (стрептоцид) Общая формула лекарственных средств группы сульфаниламидов Исходным продуктом синтеза препаратов этой группы является анилин. Аминогруппу анилина защищают остатком уксусной (или угольной) кислоты и проводят сульфохлорирование. Далее проводят замену галогена в хлорангидриде замещенной сульфаниловой кислоты на аминогруппу и гидролизом удаляют защитную группу: C 6 H 5 NH 2 Cl C(O)R RC(O)NH HOSO 2 Cl RC(O)NH SO 2 Cl (18) R'NH 2 RC(O)NH SO 2 NHR' H 2 O, H + H 2 N SO 2 NHR' R = CH 3 , OCH 3 Ниже приведены схемы синтеза четырех лекарственных веществ сульфаниламидной группы – стрептоцида (19), сульгина (20), сульфадимезина (21) и норсульфазола (22), получаемых обычной конденсацией ароматического сульфонилхлорида (18) с различными аминными компонентами: 77 C 6 H 5 NH 2 Cl C(O)OMe MeOC(O)NH HOSO 2 Cl MeOC(O)NH SO 2 Cl (18) NH 3 MeOC(O)NH SO 2 NH 2 H 2 N SO 2 NH 2 H 2 O, H + (19) стрептоцид сульгин H 2 N SO 2 NHC NH 2 NH (20) - HCl, - AcOH H 2 N H 2 N NH + (18) MeC(O)NH SO 2 Cl + H 2 N H 2 N NH H 2 N SO 2 NH N N Me Me O=C Me CH 2 C Me O N N Me Me H 2 N + (18) (21) сульфадимезин + H 2 N H 2 N S O=C H CH 2 Cl + (18) (22) норсульфазол N S H 2 N N S H 2 N SO 2 NH Среди синтетических производных нафталина широкую известность приобрел лекарственный препарат оксолин (23) как профилактическое средство борьбы с гриппом и для лечения вирусных заболеваний глаз и кожи (порошок для приготовления растворов и мазей). Оксолин (23) получают, окисляя гидрохлорид 1-аминонафтола-2 (24) в присутствии FeCl 3 до 1,2-нафтохинона (25), который далее окисляют гипохлоритом 78 натрия в 3,4-дигидроксинафтохинон (26). На последней стадии окислителем служит хлор, с помощью которого дегидрируют субстрат (21) до оксолина (23): NH 3 Cl OH FeCl 3 HCl, H 2 O O O NaOCl O OH O OH H 2 O Cl 2 O O O O (24) (25) 1,2- нафтохинон (26) 3,4- дигидроксинафтохинон (23) оксолин К полиядерным конденсированным производным нафталина можно условно отнести антибиотики группы тетрациклина (27 - 30): O OH OH O OH CONH 2 Me OH R NMe 2 (27) R = H, тетрациклин (28) R = OH, окситетрациклин (30) R = -C(O)CH 2 OH, адриамицин (29) R = СН 3 С(О)-, рубомицин O OMe OH O OH O O Me OH NH 3 Cl R OH Они обладают широким спектром действия на грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, крупные вирусы. Назначают их при бронхитах, пневмонии, тифе и других заболеваниях. 79 Л е к ц и я 8 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Гетероциклическими называются соединения, молекулы которых содержат циклы (кольца), состоящие не только из атомов углерода, но и из атомов других элементов, чаще всего азота, серы и кислорода, называемых гетероатомами (от греч. «гетерос» - разный). Соединения, содержащие в цикле N, S, и O, широко распространены в природе и легко получаются синтетически. Эти соединения могут иметь в цикле от 3 до 6 и более атомов, но наиболее важное практическое значение имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, которые могут содержать одновременно несколько одинаковых и различных гетероатомов. Соединения гетероциклического ряда имеют исключительно важное теоретическое и практическое значение, так как многие гетероциклы лежат в основе молекул ценнейших лекарственных веществ, как природных (антибиотики, витамины, алкалоиды, ферменты), так и синтетических биологически активных соединений (анальгин, дибазол, метронидазол он же - трихопол, хинин, тубазид, фуразолидон, фурацилин и многие другие). По химической структуре многие гетероциклы являются сложными, часто содержат в своем составе, помимо определенного гетероциклического ядра, различные алифатические и ароматические заместители. Но классифицируют гетероциклические соединения обычно по характеру тех гетероциклических систем, производными которых они являются. Вещества, содержащие гетероциклические фрагменты, численно занимают первое место в общем арсенале лекарственных препаратов (более 60%), а из 25 ведущих по сумме продаж лекарственных веществ в 1990 г. они составили 70%. Структура гетероциклических лекарственных веществ выглядит обычно намного сложнее, чем негетероциклических, тем не менее, их синтез часто оказывается даже менее сложным. Синтез противоопухолевых веществ группы азиридина и оксирана. История химии онкологических препаратов Первые крупные успехи в области химии онкологических препаратов были достигнуты в 40-е годы, когда во время второй мировой войны стали подробно изучать влияние на организм человека боевых отравляющих веществ: иприта и азотистого иприта. Еще в 1919 году стало известно, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью. В 1942 году были начаты клинические испытания азотистого иприта, что положило начало эре современной химиотерапии опухолей. По механизму действия препараты этой группы рассматриваются как алкилирующие агенты, так как они образуют ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в том числе с биологически важными радикалами - такими как фосфаты, амины, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитостатические и другие эффекты алкилирующих соединений обусловлены в первую очередь алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов). Химиотерапия рака имеет важнейшее значение и предназначена для подавления роста и распространения злокачественных опухолей. Современный международный рынок противораковых веществ насчитывает около сорока препаратов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих агентах (цитостатиках), первыми из которых были азотистый иприт (1) и аналогичные ему вещества (2), (3), содержащие в качестве 80 фармакофорной группы 2,2 1 - дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с алифатической, ароматической или гетероароматической основой: R N Cl Cl (1) (2) (3) R=Me, àçî òè ñòû é è ï ðè ò (ýì áè õè í ) R=MeCH(Cl)CH 2 (í î âî ýì áè õè í ) R=C 6 H 4 CH(NH 2 )COOH (ñàðêî ëè çè í ) После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых (горчичных) ипритах превращается в водных растворах в азиридиниевый (или этилениммониевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ – группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают цитостатическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот. На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так, |