Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
азидотимидин или AZT (31), имеет нуклеозидную природу и считается антиметаболитом, могущим «спутать карты» вирусной НК: Первоначально дезокситимидин (32) подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии полигалогентриэтиламина. Образовавшийся полициклид (33) обрабатывают азидом натрия в воде. Сильный нуклеофил N 3 – атакует электронодефицитеный атом С-3 рибозы со стороны, обратной атому кислорода (снизу). При этом раскрывается эфирная связь, и возникающая в молекуле (31) азидная группа оказывается в стереохимически прежнем (в отношении к исходному гидроксилу) положении: 89 HN N Ме О O O HO OH -H 2 O Me(FCl)C-N(CF 2 Me) 2 O N N Ме О O HO NaN 3 HN N Ме О O O N 3 HO (32) (33) AZT (31) Существует несколько стратегий снижения уровня токсичности у известных препаратов, используемых против СПИДа. Одна из них базируется на резком улучшении проходимости AZT и ему подобных нуклеозидных препаратов через липидные мембраны. С этой целью синтезируют их фосфатные производные и вводят такие пролекарства в искусственные липосомы. Приготовленная в таком виде система «препарат + носитель» хорошо преодолевает мембранный барьер лейкоцитов. Необходимо отметить, что в России создан и проходит испытания новый препарат «фосфазид», имеющий в несколько раз меньшую токсичность, чем AZT. Заключение Все изложенные выше в лекциях по химии лекарственных веществ материалы являются дополнением к основному курсу органической и элементоорганической химии и содержат один из важных ответов на вопрос: зачем нужна органическая и другие химии? В данном курсе лекций рассматриваются основы химии органических лекарственных препаратов, которые нашли применение в практической медицине в XX веке. Массовое производство лекарств химико-фармацевтической промышленностью началось всего лишь 70 лет назад. К настоящему времени число применяемых препаратов достигает нескольких тысяч, и каждый год добавляется всего лишь несколько десятков новых препаратов. В связи с этим основное внимание в данном курсе лекций было уделено синтезу широко известных и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ. Исследовательские работы по синтезу новых лекарств, особенно в последние годы, приобретают все более широкий размах, что диктуется, прежде всего, необходимостью решения фундаментальных задач – например, выявлению связи химической структуры веществ с их реакционной способностью, поиску новых фармакофорных групп, изучению химического и физико-химического взаимодействия лекарственных препаратов с активными компонентами рецепторов биологических систем. Важными остаются вопросы химической связи, кинетики этих сложных процессов, что требует определенного запаса знаний органической и физической органической, аналитической и фармакологической химии. При этом особое внимание уделяется тем биологически активным соединениям и лекарственным препаратам, для которых на сегодняшний день уже имеется информация (в той или иной степени доказанная), касающаяся механизма их действия. Поэтому естественно, что эти прикладные задачи решает огромная армия химиков-органиков, работающая в тесном сотрудничестве с фармакологами, биохимиками, медиками и специалистами по химической технологии, так как без тесного контакта ученых этих специальностей поисковые исследования просто невозможны. Если приведенный в данных лекциях материал окажется полезным для молодых начинающих исследователей, одержимых желанием достичь высокого уровня мастерства в синтезе новых лекарств, то цель автора можно будет считать достигнутой. 90 НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА Л е к ц и я 10 НАРКОТИКИ И НАРКОМАНИЯ . ИСТОРИЧЕСКИЙ ЭКСКУРС В ПРОБЛЕМУ КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ И ПСИХОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ Данный раздел цикла лекций предназначен для студентов-химиков, которые раньше никогда не изучали химию наркотических препаратов и не встречались с таким явлением, как наркомания. Больные называются "наркоманами" (а не "наркозависимыми", как сейчас модно) - для простоты и в соответствии с традициями русского языка. Историческая справка С веществами, которые теперь называют наркотиками, человек познакомился давно. Шумеры знали об усыпляющем действии млечного сока мака. Древние египтяне готовили из мака снотворное зелье. Надрезая еще не созревшие головки мака, они получали опиум и употребляли его, желая уснуть или приглушить боль. Бедуины, отправляясь в дальние походы, запасались высушенными цветами и листьями конопли (марихуана) и смолой конопли (гашиш). Траву и смолу курили, желая снять психическую нагрузку, вызванную однообразным пейзажем пустыни. Мексиканские индейцы перед началом ритуальных танцев доводили себя до экстаза добавлением в еду грибов, содержащих псилоцибин (Psilocyde mexicana). Шахтеры Боливии издавна получали часть жалованья не деньгами, а листьями растения, содержащего кокаин (Erythroylon coca), которые они курили или жевали. Это им помогало восстановить силы после изнурительной работы под землей. Таких исторических примеров много, и, наверное, нет такого народа, который не употреблял бы в том или ином виде наркотические вещества. Большинство наркотических веществ представляет собой алкалоиды. Название «алкалоид» происходит от позднелатинского «alkali» т.е. щелочь и греческого «eidos» - вид. Алкалоиды – азотсодержащие органические основания природного происхождения. Первым наркотическим веществом, выделенным в чистом виде, был морфин. В 1803 г. его выделил из опия фармацевт Наполеоновской армии Фридрих Вильгельм Адам Сертюннер и назвал его в честь греческого бога сна Морфея. Строение морфина установил Р. Робинсон в 1925 году, а полный его синтез был осуществлен в 1951-1956 г.г. Но три события, произошедшие в 19 веке: выделение морфина, изобретение шприца для инъекций и синтез героина в 1898 году немецкими химиками, стали основой широкого распространения и применения опиатов для анальгезии. Однако, само по себе применение опиатов датируется периодом Шумерской цивилизации и описано в арабской литературе еще в 10 веке. В 1821 г. в чае был найден теин, а в кофе – кофеин, оказавшиеся идентичными. В 1832 г. в опии обнаружили кодеин. Начиная с 1860 г., выделено много различных алкалоидов. Среди них и такие наркотики, как кокаин, выделенный из листьев коки, и эфедрин – из эфедры. При попытке ученых синтезировать обезболивающий препарат без психического побочного действия были синтезированы такие опасные наркотические вещества, как героин и ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты). Но и дельцы от наркомафии не стоят на месте. В их секретных лабораториях постоянно ведутся работы по синтезу новых и новых наркотиков, способных вызывать привыкание после одной дозы. 91 Что такое наркомания? Наркомания - не болезнь в обычном смысле этого слова. Но это и не обыкновенный порок из числа тех, что присущи здоровым людям. Наркомания - это тотальное (то есть затрагивающее все стороны внутреннего мира, отношений с другими людьми и способов существования) поражение личности, к тому же в большинстве случаев сопровождающееся осложнениями со стороны физического здоровья. Это значит, что человек, идущий по пути наркомана, постепенно уничтожает свои лучшие нравственные качества; становится психически не вполне нормальным; теряет друзей, потом семью; не может приобрести профессию или забывает ту, которой раньше владел; остается без работы; вовлекается в преступную среду; приносит бездну несчастий себе и окружающим и, наконец, медленно и верно разрушает свое личное тело. Еще одна особенность наркомании состоит в том, что она как патологическое состояние в значительной степени необратима, и те негативные изменения, которые произошли в душе человека в результате злоупотребления наркотиками, остаются с ним навсегда. В этом наркомания похожа на увечье: если нога ампутирована, она снова не вырастет, если в результате наркоманских похождений чистота души и семейных отношений потеряны, они не восстановятся. Рубцы в душе заживают куда труднее, чем на коже. Вдобавок, к большому несчастью для наркоманов, действие наркотиков навсегда "отпечатывается" не только в памяти, но и в организме. И если давно отказавшийся от них человек вновь решит "разок покайфовать", ему неизбежно снова придется пройти через все круги наркоманского ада. Поэтому наркологи стараются не говорить о "выздоровевших наркоманах", а предпочитают термин "неактивные наркоманы" (т.е. не употребляющие наркотики в данный момент). Знаете, что самое страшное в наркомании? То, что наркоманы слишком поздно понимают, что они не просто "балуются наркотиками", а уже зависят от них. Иногда зависимость развивается через полгода и даже год, чаще через 2-3 месяца, но нередко человек становится наркоманом после первой же инъекции "черного" раствора. Что будет в конкретном случае с тем или другим человеком, никто не знает. И никто не должен говорить себе: "Я знаю, что могу попробовать наркотики и ничего страшного не случится". Такова наркомания. Поэтому не пробуйте наркотики. Если уже попробовали, не повторяйте этот опасный эксперимент над собой. В жизни можно найти достаточно удовольствий, чтобы обойтись без их химического стимулятора. Но дайте себе этот шанс - не связывайтесь с наркотиками. Что такое наркотики и как они выглядят Что же такое наркотики? Термин «наркотик» происходит от греческого глагола «narkoo », что означает «оцепенеть», «сделаться нечувствительным». В понятии "наркотик" до сих пор существует некая путаница. Медицинский смысл его (средство для наркоза) не совпадает с общеупотребительным (средство для получения удовольствия) - помните анекдот о том, что «для хохла сало тоже наркотик»? Поэтому все заинтересованные стороны в России договорились о том, что наркотиками будут считаться вещества, включенные в Список наркотиков Постоянно действующим Комитетом по Контролю за Наркотиками (ПККН) Российской Федерации и термин 92 "наркотик" приобрел юридический смысл наряду с терминами "сильнодействующее вещество", "психотропное вещество", "одурманивающее вещество" и т.д. В других странах ситуация такая же (т.е. принадлежность субстанции к наркотикам определяется национальными юридическими документами и ничем иным). Законодательством всех стран признаются наркотиками героин, ЛСД, препараты конопли, метадон и другие – "в связи со своей значительной общественной опасностью и вредом, причиняемым здоровью индивидуума" (определение Всемирной Организации Здравоохранения). К наркотикам те или иные вещества относят обычно по следующим критериям: • способность вызывать эйфорию (приподнятое настроение) или, по крайней мере, приятные субъективные переживания; • способность вызывать зависимость (психическую и/или физическую) – то есть желание снова и снова использовать наркотик; • существенный вред, приносимый психическому и/или физическому здоровью регулярно употребляющему их; • возможность широкого распространения этих веществ среди населения; • употребление указанного вещества не должно быть традиционным в данной культурной среде (иначе в первую очередь необходимо было бы отнести к наркотикам табак и алкоголь). Классификация наркотических и психотропных веществ В последней серьезной медицинской монографии о наркоманиях, которая появилась в книжных магазинах (Пятницкая И.Н. Общая и частная наркология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2008.), приводится такая классификация наркотиков: 1. Седативные (т.е. успокаивающие) препараты, куда автор относит опиатные наркотики и снотворные барбитуратной группы; 2. Стимулирующие препараты – эфедрин, фенамин и прочие; 3. Психоделические препараты (то есть препараты, изменяющие сознание) – ЛСД, препараты конопли и другие галлюциногены. Это хорошая клиническая классификация, но для первого знакомства выбрана несколько другая. Она не столь стройна, но зато учитывает распространенность тех или иных веществ в России в начале ХХI века. Поэтому будет полезно выделить основные группы существующих наркотиков и подробнее рассмотреть их: 1. Производные конопли (наркотики, изготовленные из конопли); 2. Опиатные наркотики (наркотики, изготовленные из мака или действующие сходным с ними образом); 3. Снотворно-седативные наркотики; 4. Психостимуляторы; 5. Галлюциногены; 6. Летучие Наркотически Действующие Вещества (ЛНДВ). Ниже основные группы наркотических веществ сведены в таблицу 1 и затем описаны более подробно. Таблица 1. Основные классы наркотических веществ Н А Р К О Т И К И Производные конопли Опиатные Снотворно- седативные Психостимуляторы Галлюциногены ЛНДВ Марихуана (травка, тучка, клевер, Мэри Джейн) Гашиш, анаша (бант, план, дурь, чернушка) Маковая соломка Сок маковых коробочек (ханка, опий-сырец) Морфин Кодеин Героин Метадон Промедол Омнопон Фентанил Фенадон Пентазоцин Просидол Барбитал натрия Барбитал Этаминал Барбамил Циклобарбитал Радедорм (нитразепам) Мепробамат Мединал Триоксазин Гексобарбитал Эстимал Фенодорм Гексенал Седуксен Элениум Феназепам Тазепам Реладорм Носирон Веронал Люминал Растения: Кока, кола, эфедра Кокаин «Крек» - кокаин Эфедрин Эфедрон Псевдоэфедрин Первитин Амфетамин Экстази Кофеин Прелюдин Мескалин (мексиканский кактус) Псилобицин (мексиканский гриб) Гармин (сирийская Рута) Атропин (пасленов. растения) Синтетичесие препараты: Л С Д Дипропилтриптамин Фенцилидин Кетамин Ингалянты: Нефтепродукты: Бензин Керосин Газолин Солярка Растворители: Бензол, ацетон, эфир,толуол, ксилол Лаки, краски, эмали Полироли Очистители Аэрозоли Амилнитрит Бутилнитрит Жидкость для снятия лака Резиновый клей Препараты конопли Основное наркотическое вещество, действующее начало конопли – алкалоид каннабинол (1). Всего же в конопле содержится более 60 наркотических соединений – каннабиноидов, подобных каннабинолу. Каннабинол, 1-гидрокси-6,6,9-триметил-3- пентилбензопирам или тетрагидроканнабинол (английская аббревиатура - ТНС), был открыт в 1945 г. австрийским химиком, фармакологом и физиологом Лёви Отто (1873- 1961 – годы жизни ученого, с 1940 г. переехал в США, в 1936 г. удостоен Нобелевской премии) и представляет собой препарат, вызывающий расстройство психики - галлюцинации, снижение кровяного давления и понижение болевой чувствительности у человека и животных в дозах 10 -2 – 10 -3 мг/кг: O OH (1) Каннабинол CH 3 O OH (1) Каннабинол Из цветков конопли готовят смолообразный сушеный препарат гашиша ( в нем – 8- 12 % каннабинола). На Востоке гашиш (в переводе с арабского – трава) называют «бант». В нашей стране у гашиша другие названия: «анаша», «план», «чернушка» и «дурь». Это вещество светло-серого цвета, имеющее вид однородной массы крошек. А из сушеных верхушек конопли – с цветами, верхними листьями и плодами (округлые орешки диаметром 1,5 – 2 мм) - получают коричневую массу, похожую на молотую сухую траву или специи. Это – марихуана. Она содержит 1 – 5% каннабинола, поэтому ее наркотическое действие гораздо слабее, чем действие гашиша. В лексиконе наркоманов марихуана – это «травка», «тучка», «клевер», «Мэри Джейн». Как гашиш, так и марихуану курят, смешивая с табаком и набивая этой смесью папиросу или курительную трубку. Марихуану иногда заваривают и используют в виде напитка. А чистую смолу – бант – жуют, курят в кальянах. Сейчас наиболее часто встречается злоупотребление препаратами конопли. К этим препаратам относятся, например, следующие: 1. Высушенная или не высушенная зеленая травянистая часть конопли, которую также называют "марихуана". Это похожие на табак, обычно - светлые зеленовато-коричневые мелко размолотые сушеные листья и стебли. Бывает плотно спрессована в комочки, тогда называется "анаша" или "план". 2. Прессованная смесь смолы, пыльцы и мелко измельченных верхушек конопли ("анаша", "гашиш", "план" или "хэш" - жаргонное название) - темно-коричневая плотная субстанция, по консистенции напоминающая пластилин (но менее пластичная), на бумаге оставляет жирные пятна. Есть и другие препараты конопли, не столь распространенные. Все препараты конопли имеют довольно резкий специфический запах и горький вкус. Как правило, их курят, набивая в папиросы вместе с табаком. 95 Опиатные наркотики Наркотические вещества, выделяемые из мака, а также их производные относятся к группе наиболее опасных наркотиков, обычно называемых опиатными (от греческого слова «opion» - «маковый сок»). В маковой соломке содержатся морфин и кодеин; героин получают только синтетическим путем из морфина.Наиболее распространенные препараты группы опия: морфин (2), кодеин (3), героин (4), промедол (5), фентанил (6), просидол (7), омнопон, дионин, фенадон, метадон, пентазоцин: O HO OH N CH 3 O H 3 C(O)CO OC(O)CH 3 N CH 3 O H 3 CO OH N CH 3 (2) Морфин (3) Кодеин (4) Героин N H 3 C CH 3 CH 3 O C(O)C 2 H 5 HCl HCl N CH 2 CH 2 OC 2 H 5 O C(O)C 2 H 5 N CH 2 CH 2 N Ph C(O)C 2 H 5 (5) Промедол (6) Фентанил (7) Просидол Опиатные наркотики (кустарного изготовления и синтетические) занимают второе место после производных конопли по распространенности в России. Могут встречаться в необработанном виде: 1. "Маковая соломка" - мелко размолотые (иногда до состояния пыли) коричневато- желтые сухие части растений: листьев, стеблей и коробочек. 2. "Ханка" - застывший темно-коричневый сок маковых коробочек (он же опий- сырец), сформированный в лепешки 1-1,5 см. в поперечнике. 3. "Бинты" или "марля" - пропитанная опием - сырцом хлопчатобумажная ткань, становится коричневой, если до пропитки имела светлый цвет. Плотная и ломкая на ощупь. 4. "Героин" и "метадон" - изготовленные в подпольных лабораториях наркотики. Белый, сероватый или коричневатый порошок в виде мельчайших кристалликов, на ощупь напоминает питьевую соду. Обычно горький, если разведен сахарной пудрой - со сладким привкусом. Все необработанные опиатные наркотики из растительного сырья имеют легкий вяжущий эффект при попадании на язык. Содержат алкалоиды опиатного ряда - морфин, кодеин и несколько других. 96 В обработанном виде выглядят как растворы: 1. В случае кустарного изготовления из растительного сырья - коричневый раствор, похожий на более или менее крепко заваренный чай, с отчетливым, иногда резким запахом уксуса. Когда отстоится, становится светлее и прозрачнее, дает осадок в виде мелких темных частиц. Это и есть имеющий дурную славу «черный раствор» или «черное». (Представляете, этот раствор многие молодые неглупые люди вводят себе прямо в вену и не боятся никаких последствий!) 2. Прозрачный раствор в ампулах или во флакончиках, похожих на пенициллиновые. Флакончики могут быть сделаны из темного стекла и иметь маркировку вроде «морфина гидрохлорид». Кодеин также является опиатным наркотиком, обычно он встречается в виде официальных (т.е. изготовленных фабричным способом) таблеток от кашля и головной боли. Метадон - синтетический наркотик опиатной группы; производство и любое использование его в России запрещено законом. Строго говоря, метадон не является производным опия, поэтому его правильнее называть «опиато-подобным» наркотиком. С клинической точки зрения зависимость от метадона мало отличается от героиновой или опийной зависимости. Опиаты обычно используют инъекционно (вводят внутривенно). Растительное сырье предварительно обрабатывают химическими веществами - органическими растворителями и ангидридом уксусной кислоты, а порошкообразные наркотики просто разводят. Реже солому заваривают в виде чая или глотают «ханку» сухой. В настоящее время– «к счастью!?» - получило распространение просто вдыхание порошка героина через нос. Не хочу сказать, что я одобряю такой способ наркотизации (все равно злоупотребление не пройдет даром и принесет в итоге неисчислимые несчастья), но по крайней мере таким способом не передаются СПИД, сифилис и гепатит. |