Учебное пособие для вузов (Краткий курс лекций)
 Скачать 1.31 Mb.
|
|
тиофосфамид (4) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы. Препарат дипин (5) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани. Препарат (4) синтезируют действием азиридина на тиохлорокись фосфора в присутствии триэтиламина в качестве акцептора НСl. Дипин (5) производят последовательным амидированием хлорокиси фосфора пиперазином (6) и азиридином: (5) дипин (6) пиперазин P O N N N N P O N N N H 4 + 2. 1. ТЭА O=PCl 3 NH HN (4) тиофосфамид ) 3 N S=P( ТЭА S=PCl 3 + 3 + N H 2 азиридин Имифос (7) создан аналогично на основе моноамидирования POCl 3 тиазолидином (8) до дихлорамида (9), который затем обрабатывают азиридином. Тиазолидин (8) получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через гидроксиэтилазиридин (10), который при действии сероводорода рециклизуется с выделением воды и образованием пятичленного цикла: (7) имифос N S Me P O N N 2 N H N S Me POCl 2 (9) POCl 3 (8) NH S Me H 2 O H 2 S (10) : MeCH N OH N H _ + + Me СH=O этаналь азиридин 81 Антибиотики, содержащие четырехчленное азетидиновое ядро Многие из микроорганизмов выделяют вещества, которые ограничивают рост микроорганизмов других видов или убивают их. Эти вещества, названные антибиотиками, могут быть также продуктами жизнедеятельности высших растений и животных и являются как бы химическими средствами их защиты. К настоящему времени известно более 10 тысяч природных и синтетических антибиотиков и уже более ста из них применяют в медицине, а также в сельском хозяйстве для защиты растений и животных от болезней. Их общее производство во всем мире превышает 50 тыс. тонн в год. Большинство антибиотиков имеет весьма сложную структуру. История антибиотиков начинается с первого наблюдения гибели стафилококковых бактерий при контакте с зеленой плесенью Penicillinum (1929 г. Флеминг) и последующего выделения из нее действующего начала – пенициллина (1940 г.). Во время второй мировой войны пенициллин использовался в больших масштабах (для лечения английских, американских, французских и немецких солдат) хотя его строение было установлено лишь в 1945 году с помощью рентгеноструктурного анализа. В России общедоступным пенициллин стал с1949 года. Для ученых казалось невероятным, что этот антибиотик содержал четырехчленный β-лактамный цикл, так как в то время считали, что азетидиновые циклы чрезвычайно неустойчивы. Оказалось, однако, что именно этот гетероцикл является ответственным за антибактериальное действие не только пенициллина, но и целого ряда других, открытых много позднее групп природных и полусинтетических антибиотиков: (3) карбапенемы (2) монокабактамы (1) нокардицины N O MeHC OH COOH SCH 2 CH 2 NH R R C O NH N O R R R C O NH N O COOH OH R 1 = CHO, хитиноворины R 1 = OMe, цефамины (8) R 1 = H, цефалоспорины (7) пенициллины 1 R C O NH N O R S COOH CH 2 OAc R C O NH N O S COOH Me Me (6) пенемы (5) клавулановая кислота (4) тринемы, трибактамы R C O NH N O S COOH CH 2 OAc N O O COOH CHCH 2 OH N O MeHC OH COOH N Me R В настоящее время одними из наиболее перспективных антибиотиков являются цефалоспорины (8) – продукты метаболизма грибов Cephalosporinum. Начало изучения 82 антимикробных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948 году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие антибактериальной активности у некоторых веществ, вырабатываемых грибками Cephalosporinum acremonium . Но лишь с 1960 года цефалоспорины вошли в медицинскую практику и к настоящему времени используется большое число природных и полусинтетических антибиотиков этой группы. Механизм их биодействия сходен с механизмом действия пенициллинов (ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой оболочки патогенной бактерии). Структурно цефалоспорины подобны пенициллинам, но их β-лактамное кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Если цефалоспорины первого поколения, такие как цефатриазин (9), цефазолин (10), цефалотин (11), цефалоридин (12) и др., эффективны против грамположительных бактерий, то представители второго поколения – цефаклор (13), цефуроксим (14) и др. – подавляют некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и др.). Цефотаксим (15) и цефтриаксон (16) входят в группу бактерицидов третьего поколения. Они обладают еще более широким диапазоном биодействия и оказываются эффективными в борьбе с продуцентами лактамрасщепляющих ферментов пенициллиназ и цефалоспориназ (в начале 1990-х годов цефалоспорины (9-16) занимали ведущие места на мировом фармацевтическом рынке): цефтриаксон цефотаксим цефуроксим цефаклор цефазолин цефатриазин (16) (15) (14) (13) (10) (9) H 2 N S N Me C NOMe H 2 N S N Me C NOMe O C NOMe PhCH NH 2 ; _ _ ; ; N N N N CH 2 PhCH NH 2 N N N S ONa O Me O(C(O)Me ; OC(O)NH 2 Cl ; _ _ _ _ _ S S N N Me S NH N N R 2 R 1 2 третьего поколения второго поколения представители первого поколения H R C O NH N O S COOH CH 2 R1 В настоящее время активно создаются цефалоспорины нового – четвертого поколения, которые не только высокоэффективны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, но и высокоустойчивы к лактамазам. Антибиотики цефалоспориновой группы синтезируются на основе цефалоспорина С (17), получаемого ферментативным путем. Его окисляют в системе NaOCl/HCOOH до иминолактона (18), который затем гидролизуется в 7- аминоцефалоспорановую кислоту (19). Далее проводят N-ацилирование аминокислоты (19) и модификацию ацетилоксиметильной группы в положении 3, получая антибиотики (11), (12), (13), (15)и (16): 83 , цефтриаксон _ N N N S ONa O Me (15) R = OAc, цефотаксим; (16) R = N O S COOH CH 2 R H HN C C O N S MeON NH 2 N O S COOH CH 2 OAc H HN H 2 C C O S (12) цефалоридин HN H 2 C C O S H N O S COO CH 2 N AcOH + N (13) цефаклор (11) цефалотин 7- аминоцефалоспорановая кислота (19) N O S COOH HN С O CHPh NH 2 H (18) (17) цефалоспорин С H S CH 2 C O Cl ТЭА H 2 N N O S COOH CH 2 OAc O HOOC O + H 2 O O HOOC NH N O S COOH CH 2 OAc H HCOOH NaOCl _ _ H (CH 2 ) 3 C O NH N O S COOH CH 2 OAc CH NH 2 COOH Лекарственные вещества на основе пятичленных гетероциклов Наиболее распространенными и практически важными соединениями из группы пятичленных гетероциклов являются следующие: а) с одним гетороатомом в кольце: О NH S NH NH фуран тиофен пиррол пирролидин индол б) с двумя и более гетероатомами в кольце: NH N NH S N S NH пиразол тиазол имидазол тиазолидин N N NH N S N N N тиадиазол тетразол 84 Фуран, тиофен, пиррол и многие другие гетероциклы обладают свойствами ароматических соединений и поэтому им присущи различные реакции замещения, результатом которых стали многочисленные лекарственные препараты. Наибольший интерес для медицины представляют нитрозамещенные фурана, особенно 5-нитрофураны, которые обладают исключительно широким спектром антимикробного действия и сравнительно малой токсичностью. Антибактериальные нитрофураны Нитрофураны и их производные действуют на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также на некоторые вирусы и простейшие. Одновременно с бактерицидным действием они проявляют и бактериостатическое ( например, в некоторых случаях задерживают рост микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам). 5- Нитро-2-азометинопроизводные фурана составляют фармакофорный блок антибактериальных средств, таких как фурациллин, нифуроксазид, фурадонин и фуразолидон: R = N O O , фуразолидон , фурадонин (25) N N O O H R = _ R = NHCO С 6 H 4 OH , нифуроксазид R = NHCONH 2 , фурацилин O O 2 N CH=NR _ Первые из них введены в практику в 50-е годы. Они высокоэффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и применяются в лечении бактериальной дизентерии, брюшного тифа, гнойно-воспалительных процессов и других болезней. Ниже представлена схема синтеза одного из многих подобных лекарственных веществ – фурадонина (25), последняя стадия в которой – конденсация аминного компонента (26) с нитрофурфуролом (27) в ацетальной форме – является типичной для производства большинства препаратов нитрофуранового ряда: O O 2 N CH (25) фурадонин NH N O O N HCl / EtOH (27) O O 2 N CH(OAc) 2 + 1- аминогидантоин (26) NH N O O H 2 N 0 o C, PhCHO HCl / H 2 O (29) NH N O O N C PhH ∆ EtONa (28) + Cl CH 2 COOEt PhCH=N NH C O NH 2 _ 85 1- Аминогидантоин (26) получают нуклеофильным замещением атома хлора в эфире хлоруксусной кислоты семикарбазоном (28) с последующим внутримолекулярным циклоамидированием. Эту реакцию проводят при нагревании в присутствии этилата натрия в спирте. Азометиновую группу в образовавшемся производном (29) гидролизом в кислой среде переводят в свободный 1- аминогидидантоин (26). Особый интерес представляет изучение связи между строением и биологической активностью этих соединений. Было установлено, что перемещение NO 2 - группы из положения 5 в положение 3 приводит к потере антимикробного действия. Введение второй нитрогруппы в фурановое кольцо также снижает активность лекарства. Для проявления антибактериальной активности не менее важен и характер заместителей в положении 2 фуранового цикла. Совсем недавно было установлено, что в восстановительных условиях препараты нитрофуранового ряда претерпевают превращения, в результате которых высвобождается оксид азота (NO) и пероксинитрит (ONOO - ). Возможно, что высвобождение данных соединений играет важную роль в биологических эффектах препаратов этого класса. Другие производные фурана Кроме антибактериальных фуранов в группу фармакологически важных производных фурана входит витамин С. Сент-Дьорди в 1928 году выделил из лимонов, капусты и коры надпочечников вещество с молекулярной формулой С 6 Н 8 О 6 и назвал ее аскорбиновой кислотой. Окончательным подтверждением строения этой кислоты явился ее синтез, который был осуществлен Хеуорсом и Херстом, а также Рейхштейном в 1933 году. Витамин С (аскорбиновая кислота) сначала получил известность как противоцинготный препарат. Но затем оказалось, что он эффективно поддерживает сопротивляемость организма инфекциям и простудам. Этот витамин повышает эластичность стенок сосудов, снимает отложение на них холестерина и останавливает развитие атеросклероза. Недавно установлено, что водорастворимый витамин С действует как антиоксидант, дезактивируя свободные радикалы сигаретного дыма (последние увеличивают адгезионную способность лейкоцитов крови и способствуют, таким образом, отложению бляшек на стенках кровеносных сосудов, увеличивая риск сердечно-сосудистых и легочных заболеваний). Крупномасштабное производство аскорбиновой кислоты основано на превращении D- глюкозы, которую на первой стадии восстанавливают электрохимически или каталитически (над никелем Ренея) до D-сорбита (20). Этот шестиатомный спирт окисляют микробиологически на Acetobacter suboxydans в L- сорбозу (21а). Затем, после диизопропилиденовой защиты двух пар цис-расположенных гидроксильных групп в α-L-сорбофуранозе (21б), проводят окисление соединения (22) перманганатом калия и после снятия защиты получают смесь таутомеров (23). 2- Оксогулоновую кислоту (23б) превращают путем кислотно-катализируемой циклодегидратации и енолизации через 3-оксолактон (24а) в L-аскорбиновую кислоту (24б): 86 (24 б) витамин С (24 а) O O OH OH CH CH 2 HO HO O O O OH CH CH 2 HO HO H + , H 2 O _ кислота (23 б) 2-оксогулоновая (23a) СH 2 OH OH HO OH O COOH O OH COOH HOH 2 C OH HO 2. H 2 O, HCl 1. KMnO 4 (22) O O CH 2 OH H 2 C O O Me Me Me Me _ H + , H 2 O Me 2 CO (21 б) α-L- сорбофураноза O OH CH 2 OH HOH 2 C OH HO (21a) L- сорбоза СH 2 OH OH HO OH O CH 2 OH [O] (20) D- сорбит СH 2 OH OH HO OH OH CH 2 OH [H] D - глюкоза СHO OH HO OH OH CH 2 OH Производные шестичленных гетероциклов Из шестичленных гетероциклов наибольший интерес для медицины представляют следующие: а) с одним гетероатомом: N NH O O O N N N O O пиридин пиперидин пиран пирон хинолин изохинолин хромон акридин б) с двумя гетероатомами: N N N N HN NH O O NH S пиримидин пиразин пиперазин урацил фенотиазин NH NH 87 Эти гетероциклы составляют основу молекул многих природных лекарственных веществ (из группы алкалоидов, витаминов, антибиотиков), а также синтетических препаратов (кордиамин, группа снотворных – производные барбитуровой кислоты, группа аминазина, ципрофлоксацин, противотуберкулезные препараты – изониазид, фтивазид и многие другие). Производные хинолина Важное место среди противопаразитарных средств занимают производные хинолина. Так, наиболее известным и эффективным средством борьбы против всех видов малярийного плазмодия является хинин (25) - алкалоид коры хинного дерева (Cinchona) , культивируемого в Азии (Индонезия) и Южной Америке. Его кора использовалась при лечении малярии еще в 17 веке. В чистом виде хинин был выделен в начале 19 века, а полный синтез осуществлен в 1945 году. Насчитывается более 20 алкалоидов хинного дерева, из которых цинхонин (у молекулы хинина МеО-группа замещена водородом) применяют для лечения тропической лихорадки. OH N MeO CH N CH CH 2 (25) После запрета массового использования инсектицида ДДТ (в связи с его способностью аккумулироваться в тканях животных и приводить к отравлениям) резко возросло число случаев заболеваний малярией (несколько сот миллионов в год). Широкое применение синтетических лекарственных веществ, например сульфаниламидных производных, в борьбе с малярией привело к возникновению резистентных (устойчивых) штаммов плазмодия (к природному хинину возбудители малярии не имеют резистентности!). В настоящее время установлено, что в единственном экземпляре малярийного комара может содержаться до 70 генетических штаммов паразита. Этот факт делает понятным быстроту их эволюции в сторону штаммов, более устойчивых к действию применяемых лекарств. Поэтому поиск новых, более эффективных и менее токсичных препаратов (особенно близких по структуре к природному хинину) трудно переоценить. Первым синтетическим противомалярийным препаратом был плазмохин (он же памахин) (26). Хинолиновое ядро (27) формируют реакцией Скраупа на основе 2- нитроацетанилида (28). После восстановления нитрогруппы в аминную последнюю алкилируют хлоралкиламинами (29), получая плазмохин (26) или примахин (30): МеО NH 2 Ac 2 O HNO 3 /H 2 SO 2 NO 2 MeO NHAc NaOH ( AcOH) CH 2 =CHCHO - N MeO NO 2 H 2 Cl-CH(CH 2 ) 3 NR 2 Me N MeO NHCH(CH 2 ) 3 NR 2 Me (26) (27) (28) (29) (30) R=Et, плазмохин R=H, примахин 88 Производные пиримидинов с антивирусной (антиСПИД-ной) активностью В 20-м веке наука добилась больших успехов в борьбе со многими, в том числе и с когда-то считавшимися неизлечимыми инфекционными болезнями, например чумой, оспой, проказой и другими болезнями. Но эра передаваемых (заразных) болезней, к сожалению, далека от завершения. Некоторые старые, казалось бы, побежденные болезни, такие как туберкулез и малярия, начали снова выходить из-под контроля. В то же время продолжают возникать новые инфекционные заболевания, например СПИД, болезнь легионеров, гантавирусный легочный синдром. К настоящему времени СПИД приобрел пандемический характер и охватывает почти все страны мира. На 1998 год число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) во всем мире достигло 30 млн. человек (в США – от 600 до 900 тысяч, в России – от 30 до 100 тысяч человек). Любой вирус (варион) состоит из нуклеиновой кислоты (НК), защищаемой капсидой (цилиндрической или сферической оболочкой белкового типа, иногда с включением липидов и сахаров). Капсида выполняет также функцию взаимодействия с клетками чужого организма, способствуя проникновению вирусной НК внутрь клетки- хозяина и запуску там синтеза новых вирусных молекул. В случае ВИЧ сложность заключается в том, что в чужом организме он встраивается в клетки самой иммунной системы (в лейкоциты, фагоциты, лимфоциты), призванной бороться с патогенными микроорганизмами. И как только зараженный организм включает в действие защитную иммунную систему, вместе с размножением собственных иммунных клеток начинается бурный рост числа ВИЧ, и клетка-хозяин теряет генетический контроль над биопроцессами. Иммунные силы (сопротивляемость) организма, таким образом, слабеют, и у больных СПИДом возрастает вероятность заражения другими инфекциями – туберкулезом, пневмонией, лейкозами и так далее. На сегодняшний день для лечения от СПИДа, причисляемого к «болезням XXI века», применяют уже дюжину синтетических лекарственных веществ, однако все они только понижают концентрацию вируса. Более того, этот вирус очень быстро эволюционирует, давая уже за один репродуктивный цикл одну мутацию. Возникающая у разновидностей ВИЧ резистентность приводит к необходимости использовать композиции («коктейли») из двух-трех лекарств. Это очень удорожает курс лечения ( в год более 20 тысяч долларов). Следует отметить, что все известные лекарственные вещества, кроме того, токсичны, и поэтому длительность курса лечения не может пока превышать 2-3 лет. Вместе с тем после прекращения приема лекарств концентрация ВИЧ снова быстро возрастает, и через некоторое время лечение необходимо возобновлять. Точками воздействия (биомишениями) лекарственных веществ на ВИЧ могут быть: капсида (ее разрушение), нуклеиновая кислота (ее мутация, ингибирование или разрыв) и, наконец, ферменты, которые участвуют в репликации НК. Некоторые лекарственные вещества против СПИДа, например |