фармакология. Фармакология-Майский-2003-ч2. Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление
 Скачать 1.21 Mb.
|
|
В.В. Майский Фармакология Учебное пособие II-часть Москва 2003 г. Оглавление Глава 17. Гипотензивные средства.......................................................... 17.1. Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы (нейротропные гипотензивные средства) 17.2. Миотропные гипотензивные средства........................................ 17.3. Блокаторы кальциевых каналов................................................... 17.4. Средства, снижающие активность системы ренин-ангиотензин 17.5. Диуретики....................................................................................... 17.6. Комбинированное применение антигипертензивных средств 17.7. Средства, применяемые при гипертензивных кризах............... Глава 18. Диуретики.................................................................................. 18.1. Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев 18.2. Калийсберегающие диуретики..................................................... 18.3. Осмотические диуретики.............................................................. Глава 19. Противоатеросклеротические средства.................................. 19.1. Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (гиполипидемические средства). 19.2. Антиоксиданты.............................................................................. Глава 20. Средства, влияющие на функции органов пищеварения......... 20.1. Средства, влияющие на аппетит.................................................. 20.2. Средства, применяемые при язвенной болезни........................ 20.3. Гастрокинетики............................................................................. 20.4. Противорвотные средства............................................................ 20.5. Желчегонные средства.................................................................. 20.6.Средства, влияющие на моторику кишечника............................ Глава 21. Средства, влияющие на миометрий........................................ 21.1. Средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия 21.2. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия...... 21.3. Средства, снижающие ритмические сокращения и тонус миометрия Глава 22. Средства, влияющие на систему крови.................................. 22.1. Средства, влияющие на кроветворение...................................... 22.2. Средства, влияющие на тромбообразование.............................. Глава 23. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов 23.1. Препараты гормонов гипофиза и гипоталамуса........................ 23.2. Препараты гормонов щитовидной железы. Антитиреоидные средства 23.3. Препарат гормона паращитовидных желез................................ 23.4. Препараты гормонов поджелудочной железы........................... 23.5. Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов Глава 24. Витаминные препараты............................................................ 24.1. Препараты водорастворимых витаминов................................... 24.2. Препараты жирорастворимых витаминов.................................. Глава 25. Противовоспалительные средства........................................... 25.1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)....... 25.2. Препараты 5-аминосалициловой кислоты................................. 25.3. Глкжокортикоиды......................................................................... 25.4. Медленно действующие противоревматоидные средства (противоревматоидные средства, модифицирующие заболевание; базисные средства) 25.5. Противоподагрические средства.................................................. Глава 26. Противоаллергические средства 26.1. Антигистаминные средства, блокирующие Н рецепторы 26.2. Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток).................. 26.3. Глюкокортикоиды........................................................................ 26.4. Симптоматические противоаллергические средства............... Глава 27. Средства, влияющие на иммунные процессы....................... 27.1. Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты)................................. 27.2. Иммуностимуляторы..................................................................... ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА...................................................... Глава 28. Антисептики.............................................................................. 28.1. Галогенсодержащие соединения.................................................. 28.2. Соединения ароматического ряда (группа фенола).................. 28.3. Соединения алифатического ряда............................................... 28.4. Красители....................................................................................... 28.5. Окислители..................................................................................... 28.6. Производные нитрофурана.......................................................... 28.7. Кислоты и щелочи....................................................................... 28.8. Соли металлов................................................................................ 28.9. Детергенты...................................................................................... ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.................................. Глава 29. Противобактериальные средства............................................. 29.1. Антибиотики.................................................................................. 29.2. Синтетические противобактериальные средства....................... 29.3. Противотуберкулезные средства.................................................. Глава 30. Противогрибковые средства.................................................... 30.1. Антибиотики.................................................................................. 30.2. Синтетические противогрибковые средства............................... Глава 31. Противовирусные средства...................................................... 31.1. Иммунизация................................................................................. 31.2. Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки...... 31.3. Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)...................... 31.4. Ингибиторы нейраминидаз.......................................................... 31.5. Средства, применяемые при СПИДе.......................................... 31.6. Препараты интерферонов............................................................. Глава 32. Противопротозойные средства................................................ 32.1. Противомалярийные средства..................................................... 32.2. Противоамебные средства............................................................ 32.3. Средства, применяемые при трихомониазе............................... 32.4. Средства, применяемые при лямблиозе..................................... 32.5. Средства, применяемые при токсоплазмозе.............................. 32.6. Средства, применяемые при лейшманиозе................................ Глава 33. Противогельминтные (противоглистные) средства.............. 33.1. Средства, применяемые при кишечных нематодозах............... 33.2. Средства, применяемые при кишечных цестодозах.................. Глава 34. Противобластомные (противоопухолевые) средства........... 34.1. Цитотоксические средства............................................................ 34.2. Гормональные препараты............................................................. 34.3. Ферментные препараты................................................................ 34.4. Препараты цитокинов................................................................... Глава 35. Взаимодействие лекарственных веществ............................. 35.1. Фармакокинетическое взаимодействие...................................... 35.2. Фармакодинамическое взаимодействие...................................... 35.3. Смешанное взаимодействие......................................................... 35.4. Химическое и физико-химическое взаимодействие (антидотизм)............................................................................................. 35.5. Особые варианты взаимодействия лекарственных веществ..... 35.6. Взаимодействие лекарственных веществ с пищевыми продуктами Глава 36. Основные принципы терапии отравлений лекарственными средствами 36.1. Прекращение всасывания яда на путях его введения............... 36.2. Инактивация всосавшегося яда................................................... 36.3. Нейтрализация фармакологического действия яда................... 36.4. Ускоренное выведение яда........................................................... 36.5. Симптоматическая терапия.......................................................... III. ОБШАЯ РЕЦЕПТУРА........................................................................... 1. Рецепт......................................................................................................... 2. Твердые лекарственные формы (таблетки, драже, порошки).............. 3. Жидкие лекарственные формы (растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, настойки, экстракты жидкие, новогаленовы препараты, микстуры, линименты) 4. Мягкие лекарственные формы (мази, пасты, суппозитории)............. 5. Лекарственные формы для инъекций..................................................... 6. Лекарственные аэрозоли......................................................................... Глава 17. Гипотензивные средства Гипотензивными средствами называют лекарственные вещества, которые снижают артериальное давление. Чаще всего их применяют при артериальной гипертензии, т.е. при повышенном артериальном давлении. Поэтому эту группу веществ называют также ан-тигипертензивными средствами. Артериальная гипертензия — симптом многих заболеваний. Различают первичную артериальную гипертензию, или гипертоническую болезнь (эссенциальная гипертензия), а также вторичные (симптоматические) гипертензии, например, артериальную гипертензию при гломерулонефрите и нефротическом синдроме (почечная гипертензия), при сужении почечных артерий (реноваскулярная гипертензия), феохромоцитоме, гиперальдостеронизме и др. Во всех случаях стремятся излечить основное заболевание. Но даже если это не удается, следует устранять артериальную гипертензию, так как артериальная гипертензия способствует развитию атеросклероза, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушениям зрения, расстройствам функции почек. Резкое повышение артериального давления - гипертензивный криз может привести к кровоизлиянию в мозг (геморрагический инсульт). При разных заболеваниях причины артериальной гипертензии различны. В начальной стадии гипертонической болезни артериальная гипертензия связана с повышением тонуса симпатической нервной системы, которое ведет к увеличению сердечного выброса и сужению кровеносных сосудов. В этом случае артериальное давление эффективно снижают вещества, уменьшающие влияния симпатической нервной системы (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы). При заболеваниях почек, в поздних стадиях гипертонической болезни повышение артериального давления связано с активацией системы ренин-ангиотензин. Образующийся ангиотензин II суживает кровеносные сосуды, стимулирует симпатическую систему, увеличивает выделение альдостерона, который повышает реабсорбцию ионов Na+ в почечных канальцах и таким образом задерживает натрий в организме. Следует назначать лекарственные средства, которые снижают активность системы ренин-ангиотензин. При феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников) выделяемые опухолью адреналин и норадреналин стимулируют работу сердца, суживают кровеносные сосуды. Феохромоцито-му удаляют хирургическим путем, но перед операцией, во время операции или, если операция невозможна, снижают артериальное давление с помощью ос-адреноблокаторов. Частой причиной артериальной гипертензии может быть задержка в организме натрия в связи с избыточным потреблением поваренной соли и недостаточностью натрийуретических факторов. Повышенное содержание Na+ в гладких мышцах кровеносных сосудов ведет к сужению сосудов (нарушается функция Na+/Ca2+ об-менника: уменьшается вход Na+ и выход Са2+; уровень Са2+ в цитоплазме гладких мыщц повышается). В результате повышается артериальное давление. Поэтому при артериальной гипертензии часто применяют диуретики, способные выводить избыток натрия из организма. При артериальной гипертензии любого генеза антигипертензив-ное действие оказывают миотропные сосудорасширяющие средства. Считают, что больным с артериальной гипертензией антигипертензивные средства следует применять систематически, предупреждая повышение артериального давления. Для этого целесообразно назначать антигипертензивные средства длительного действия. Чаще всего применяют препараты, которые действуют 24 ч и могут назначаться 1 раз в сутки (атенолол, амлодипин, эналаприл, лозартан, моксонидин). В практической медицине из антигипертензивных средств чаще всего используют диуретики, β -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, а-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов. Для купирования гипертензивных кризов внутривенно вводят диазоксид, клонидин, азаметоний, лабеталол, натрия нитропрус-сид, нитроглицерин. При нетяжелых гипертензивных кризах суб-лингвально назначают каптоприл, клонидин. Классификация антигипертензивных средств I. Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы (нейротропные гипотензивные средства): 1) средства центрального действия, 2) средства, блокирующие симпатическую иннервацию. П. Сосудорасширяющие средства миотропного действия: 1) донаторы N0, 2) активаторы калиевых каналов, 3) препараты с невыясненным механизмом действия. III. Блокаторы кальциевых каналов. IV. Средства, снижающие влияния системы ренин-ангиотензин: 1) средства, нарушающие образование ангиотензина II (средства, уменьшающие секрецию ренина, ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз), 2) блокаторы AT1-рецепторов. V. Диуретики. 17.1. Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы (нейротропные гипотензивные средства) Высшие центры симпатической нервной системы расположены в гипоталамусе. Отсюда возбуждение передается к центру симпатической нервной системы, расположенному в ростровентролатеральной области продолговатого мозга (RVLM — rostro-ventrolateral medulla), традиционно называемому сосудодвигательным центром. От этого центра импульсы передаются к симпатическим центрам спинного мозга и далее по симпатической иннервации к сердцу и кровеносным сосудам. Активация этого центра ведет к увеличению частоты и силы сокращений сердца (увеличение сердечного выброса) и к повышению тонуса кровеносных сосудов — повышается артериальное давление. Снизить артериальное давление можно путем угнетения центров симпатической нервной системы или путем блокады симпатической иннервации. В соответствии с этим нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия. К гипотензивным средствам центрального действия относят кло-нидин, моксонидин, гуанфацин, метилдопу. Клонидин (клофелин, гемитон) — а2-адреномиметик, стимулирует а2А-адренорецепторы в центре барорецепторного рефлекса в продолговатом мозге (ядра солитарного тракта). При этом возбуждаются центры вагуса (nucleus ambiguus) и тормозные нейроны, которые оказывают угнетающее влияние на RVLM (сосудодвигательный центр). Кроме того, угнетающее влияние клонидина на RVLM связано с тем, что клонидин стимулирует I1-рецеттгоры (имидазолиновые рецепторы). В результате увеличивается тормозное влияние вагуса на сердце и снижается стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды. Вследствие этого снижается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов (артериальных и венозных) — снижается артериальное давление. Отчасти гипотензивное действие клонидина связано с активацией пресинаптических а2-адренорецепторов на окончаниях симпатических адренергических волокон — уменьшается высвобождение норадреналина. В более высоких дозах клонидин стимулирует внесинаптические а2B-адренорецепторы гладких мышц кровеносных сосудов (рис. 45) и при быстром внутривенном введении может вызывать кратковременное сужение сосудов и повышение артериального давления (поэтому внутривенно клонидин вводят медленно, в течение 5-7 мин). В связи с активацией а2-адренорецепторов ЦНС клонидин оказывает выраженное седативное действие, потенцирует действие этанола, проявляет анальгетические свойства. Клонидин — высокоактивное гипотензивное средство (терапевтическая доза при назначении внутрь 0,000075 г); действует около 12 ч. Однако при систематическом применении может вызывать субъективно неприятный седативный эффект (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), депрессию, снижение толерантности к алкоголю, брадикардию, сухость глаз, ксеростомию (сухость во рту), констипацию, импотенцию. При резком прекращении приемов препарата развивается выраженный синдром отмены: через 18—25 ч артериальное давление повышается, возможен гипертензивный криз. β-Aдpeнoблoκaтopы усиливают синдром отмены клонидина, поэтому совместно эти препараты не назначают.  Применяют клонидин в основном для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах. В этом случае клонидин вводят внутривенно в течение 5—7 мин; при быстром введении возможно повышение артериального давления из-за стимуляции а2-адренорецепторов сосудов. Растворы клонидина в виде глазных капель используют при лечении глаукомы (уменьшает продукцию внутриглазной жидкости ). Моксонидин (цинт) стимулирует в продолговатом мозге имидазолиновые 11-рецепторы и в меньшей степени а2-адренорецепторы. В результате снижается активность сосудодвигательного центра, уменьшается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов -артериальное давление снижается. Препарат назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии 1 раз в сутки. В отличие от клонидина при применении моксонидина менее выражены седативный эффект, сухость во рту, констипация, синдром отмены. Гуанфацин (эстулик) аналогично клонидину стимулирует центральные а2-адренорецепторы. В отличие от клонидина не влияет на 11-рецепторы. Длительность гипотензивного эффекта около 24 ч. Назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Синдром отмены выражен меньше, чем у клонидина.  Метилдопа (допегит, альдомет) по химической структуре — а-метил-ДОФА. Препарат назначают внутрь. В организме метилдопа превращается в метилнорадреналин, а затем в метиладрена-лин, которые стимулируют а2-адренорецепторы центра барорецеп-торного рефлекса. Метаболизм метилдопы Гипотензивный эффект препарата развивается через 3—4 ч и продолжается около 24 ч. Побочные эффекты метилдопы: головокружение, седативное действие, депрессия, заложенность носа, брадикардия, сухость во рту, тошнота, констипация, нарушения функции печени, лейкопения, тромбоцитопения. В связи с блокирующим влиянием а-метил-дофамина на дофаминергическую передачу возможны: паркинсонизм, повышенная продукция пролактина, галакторея, аменорея, импотенция (пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов). При резком прекращении приема препарата синдром отмены проявляется через 48 ч. Средства, блокирующие периферическую симпатическую иннервацию. Для снижения артериального давления симпатическая иннервация может быть блокирована на уровне: 1) симпатических ганглиев, 2) окончаний постганглионарных симпатических (адренерги-ческих) волокон, 3) адренорецепторов сердца и кровеносных сосудов. Соответственно применяют ганглиоблокаторы, симпатолитики, ад-реноблокаторы. Ганглиоблокаторы - гексаметония бензосульфонат (бензо-гексоний), азаметоний (пентамин), триметафан (арфонад) блокируют передачу возбуждения в симпатических ганглиях (блокируют NN-xo-линорецепторы ганглионарных нейронов), блокируют NN -холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшают выделение адреналина и норадреналина. Таким образом, ганглиоблокаторы уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации и катехоламинов на сердце и кровеносные сосуды. Происходит ослабление сокращений сердца и расширение артериальных и венозных сосудов — артериальное и венозное давление снижается. Одновременно ганглиоблокаторы блокируют парасимпатические ганглии; таким образом устраняют тормозное влияние блуждающих нервов на сердце и обычно вызывают тахикардию. Для систематического применения ганглиоблокаторы мало пригодны из-за побочных эффектов (выраженная ортостатическая ги-потензия, нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия; возможны атония кишечника и мочевого пузыря, нарушение половых функций). Гексаметоний и азаметоний действуют 2,5—3 ч; вводятся внутримышечно или под кожу при гипертензивных кризах. Азаметоний вводят также внутривенно медленно в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида при гипертензивном кризе, отеке мозга, легких на фоне повышенного артериального давления, при спазмах периферических сосудов, при кишечной, печеночной или почечной коликах. Триметафан действует 10—15 мин; вводится в растворах внутривенно капельно для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Симпатолитики— резерпин, гуанетидин (октадин) уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических волокон и таким образом снижают стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды — снижается артериальное и венозное давление. Резерпин снижает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС, а также содержание адреналина и норадреналина в надпочечниках. Гуанетидин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не изменяет содержания ка-техоламинов в надпочечниках. Оба препарата отличаются длительностью действия: после прекращения систематического приема гипотензивный эффект может сохраняться до 2 нед. Гуанетидин значительно эффективнее резерпина, но из-за выраженных побочных эффектов применяется редко. В связи с избирательной блокадой симпатической иннервации преобладают влияния парасимпатической нервной системы. Поэтому при применении симпатолитиков возможны: брадикардия, по-выщение секреции НС1 (противопоказаны при язвенной болезни), диарея. Гуанетидин вызывает значительную ортостатическую гипотензию (связана со снижением венозного давления); при применении резерпина ортостатическая гипотензия мало выражена. Резерпин снижает уровень моноаминов в ЦНС, может вызывать седативный эффект, депрессию. а-Лдреноблокаторы уменьшают сможнотимулирующее влияние симпатической иннервации на кровеносные сосуды (артерии и вены). В связи с расширением сосудов снижается артериальное и венозное давление; сокращения сердца рефлекторно учащаются. a1-Адреноблокаторы — празозин (минипресс), доксазозин, тера-зозин назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Празозин действует 10—12 ч, доксазозин и тера-зозин —18—24 ч. Побочные эффекты a1-адреноблокаторов: головокружение, заложенность носа, умеренная ортостатическая гипотензия, тахикардия, учащенное мочеиспускание. a1 a2-Адреноблокатор фентоламин применяют при феохромоцитоме перед операцией и во время операции удаления феохромоци-томы, а также в случаях, когда операция невозможна. β -Адреноблокаторы — одна из наиболее употребительных групп антигипертензивных средств. При систематическом применении вызывают стойкий гипотензивный эффект, препятствуют резким подъемам артериального давления, практически не вызывают ортостатической гипотензии, обладают помимо гипотензивных свойств, антиангинальными и противоаритмическими свойствами. β -Адреноблокаторы ослабляют и урежают сокращения сердца — систолическое артериальное давление снижается. Одновременно β -адреноблокаторы суживают кровеносные сосуды (блок β2 -адрено-рецепторов). Поэтому при однократном применении р-адреноблока-торов среднее артериальное давление снижается обычно незначительно (при изолированной систолической гипертензии артериальное давление может снизиться и после однократного применения β -адре-ноблокаторов). Однако если р-адреноблокаторы применяют систематически, то через 1 —2 нед сужение сосудов сменяется их расширением — артериальное давление снижается. Расширение сосудов объясняют тем, что при систематическом применении р-адреноблокаторов в связи с уменьшением сердечного выброса восстанавливается барорецептор-ный депрессорный рефлекс, который при артериальной гипертензии бывает ослаблен. Кроме того, расширению сосудов способствуют уменьшение секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (блок β 1-адренорецепторов), а также блокада пресинаптических β 2-адренорецепторов в окончаниях адренергических волокон и уменьшение вьщеления норадреналина. Для систематического лечения артериальной гипертензии чаще применяют β 1 -адреноблокаторы длительного действия — атенолол (тенормин; действует около 24 ч), бетаксолол (действует до 36 ч). Побочные эффекты р-адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, затруднение атриовентрикулярной проводимости, снижение уровня ЛПВП в плазме крови, повышение тонуса бронхов и периферических сосудов (менее выражено у β 1 -адреноблокаторов), усиление действия гипогликемических средств, снижение физической активности. a2 β -Адреноблокаторы - лабеталол (трандат), карведилол (дилатренд) уменьшают сердечный выброс (блок р-адренорецепто-ров) и снижают тонус периферических сосудов (блок а-адреноре-цепторов). Препараты применяют внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Лабеталол, кроме того, вводят внутривенно при гипертензивных кризах. Карведилол применяют также при хронической сердечной недостаточности . 17.2. Миотропные гипотензивные средства Миотропными гипотензивными средствами называют вещества, которые оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов; при этом сосуды расширяются, артериальное давление снижается. Среди миотропных гипотензивных средств выделяют: - донаторы N0; - активаторы калиевых каналов; - препараты с неизвестным механизмом действия. Донаторы N0 — лекарственные средства, при метаболизме которых высвобождается оксид азота (N0), идентичный эндотелиально-му релаксирующему фактору. К препаратам этой группы относят нитроглицерин и нитропруссид натрия. При метаболизме нитроглицерина выделение N0 обусловлено действием тиоловых ферментов, с истощением которых связывают быстрое привыкание к нитроглицерину. Нитропруссид натрия высвобождает N0 спонтанно; привыкания к препарату не развивается. N0 стимулирует гуанилатциклазу гладких мышц сосудов; повышается уровень цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Под влиянием протеинкиназы G фосфорилируется фосфоламбан мембраны саркоплазматического ретикулума. При этом активность фос-фоламбана снижается. Уменьшается ингибируюшее влияние фос-фоламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума. При действии Са2+-АТФазы ионы Са2+ переносятся из цитоплазмы в сар-коплазматический ретикулум, содержание Са2+ в цитоплазме снижается. Снижение содержания Са2+ в цитоплазме ведет к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов (уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са2+ -кальмодулин на киназу легких цепей миозина). Нитроглицерин используют в основном при ИБС. Нитроглицерин расширяет преимущественно венозные и в меньшей степени артериальные сосуды (считают, что уровень тиоловых ферментов, под влиянием которых из нитроглицерина высвобождается N0, в венах выше, чем в артериях). В качестве гипотензивного средства раствор нитроглицерина вводят внутривенно капельно. Препарат применяют для купирования гипертензивных кризов, а также для уменьшения нагрузки на сердце при острой сердечной недостаточности. Нитропруссид натрия — одно из самых эффективных сосудорасширяющих и гипотензивных средств. В отличие от нитроглицерина нитропруссид натрия расширяет в равной степени артериальные и венозные сосуды. Растворы натрия нитропруссида вводят внутривенно капельно (при одномоментном введении длительность действия — около 3 мин). Препарат применяют при гипертензивных кризах, острой лево-желудочковой недостаточности, а также для управляемой гипотен-зии при хирургических операциях. Нитропруссид натрия — цианистое соединение.  При его метаболизме, помимо N0 высвобождается цианид, который под влиянием роданазы печени быстро превращается в малотоксичный тиоцианат (при заболеваниях печени могут проявиться токсические эффекты цианида — метаболический ацидоз, рвота, нарушение дыхания, потеря сознания). Экскреция тиоцианата медленная (t1/2 3 дня) и при длительном внутривенном введении нитропруссида натрия происходит кумуляция тиоцианата и начинает проявляться его токсическое действие — звон в ушах, нарушение зрения, дезориентация, делирий, судороги. Поэтому не рекомендуют проводить внутривенное капельное введение натрия нитропруссида более 18—34 ч. Активаторы калиевых каналов — диазоксид, миноксидил избирательно расширяют артериальные сосуды и снижают артериальное давление; частота сокращений сердца рефлекторно повышается. Расширение артериальных сосудов связано с активацией К+-ка-налов в мембранах гладкомышечных волокон артерий. При этом увеличивается выход К+ из клеток и развивается гиперполяризация клеточной мембраны. На фоне гиперполяризации затрудняется открытие потенциал-зависимых Са2+-каналов, нарушается кальций-зависимое сокращение гладких мышц артерий — артериальное давление снижается. Из активаторов калиевых каналов применяют в основном диазоксид (гиперстат). Препарат вводят при гипертензивных кризах внутривенно в течение 30 с. При более медленном введении эффективность диазоксида снижается, так как препарат почти полностью (на 94%) связывается с белками плазмы крови (по той же причине диазоксид мало эффективен при приеме внутрь). Длительность действия диазоксида - 4—20 ч. Побочные эффекты диазоксида: артериальная гипотензия, головокружение, гиперемия кожи, гипергликемия (снижение секреции инсулина из-за активации калиевых каналов). Миноксидил (лонитен) — одно из самых эффективных гипотензивных средств для приема внутрь. Длительность действия около 24 ч. В качестве реакции на снижение артериального давления рефлекторно активируется симпатическая иннервация — возникает выраженная рефлекторная тахикардия, повышается активность системы ренин—ангиотензин—альдостерон, вследствие чего происходит задержка в организме Na+ и воды. Поэтому миноксидил назначают совместно с β -адреноблокаторами и диуретиками. При применении миноксидила возможны повышение давления в легочной артерии, выпот в полости перикарда, гипертрихоз. Поэтому миноксидил назначают только в случаях тяжелой артериальной гипертензии при неэффективности других антигипертензив-ных средств. Миотропные средства с неизвестным механизмом действия. Гид-ралазин (апрессин) избирательно расширяет артериальные сосуды, снижает артериальное давление. Механизм миотропного действия не выяснен. Из-за снижения артериального давления возникает рефлекторная тахикардия, активируется система ренин—ангиотензин—альдостерон. Повышенная секреция альдостерона ведет к задержке в организме натрия и воды. Препарат целесообразно комбинировать с веществами, снижающими влияние симпатической иннервации (β -адреноблокаторы, резерпин) и диуретиками. Применяют гидралазин для систематического лечения тяжелых форм артериальной гипертензии (назначают внутрь), при гипер-тензивных кризах, эклампсии (вводят внутривенно). Побочные эффекты гидралазина: головокружение, головная боль, гиперемия лица, заложенность носа, тахикардия, постуральная ги-потензия, обострение ИБС, тошнота, рвота, диарея, кожные высыпания, парестезии, протеинурия, лейкопения, анемия, тромбоци-топения. При длительном применении гидралазина в больших дозах возможно развитие синдрома системной красной волчанки (чаще у женщин и «медленных ацетилаторов»). Дигидралазин сходен по свойствам с гидралазином. В комбинации с резерпином и гидрохлоротиазидом входит в состав таблеток «Адельфан - Эзидрекс». Бевдазол (дибазол) — спазмолитик миотропного действия. Расширяет кровеносные сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Вводят внутривенно при гипертензивных кризах (при приеме внутрь гипотензивное действие незначительно). Внутрь бендазол назначают в связи с его способностью стимулировать функции спинного мозга и оказывать умеренное иммуностимулирующее действие. Магния сульфат при внутримышечном или внутривенном введении вызывает выраженный гипотензивный эффект, который связан с миотропным сосудорасширяющим действием, а также с угнетающим влиянием на сосудодвигательный центр и передачу возбуждения в симпатических ганглиях. Магния сульфат вводят внутримышечно при гипертензивных кризах. Возможно внутривенное введение препарата, но при этом повышается риск угнетения центра дыхания (наркотическое действие). В связи с противосудорожными и гипотензивными свойствами магния сульфат применяют при эклампсии (поздний токсикоз беременности, который сопровождается судорогами и повышением артериального давления). Магния сульфат не рекомендуют применять во время родов, так как препарат ослабляет сокращения миометрия. 17.3. Блокаторы кальциевых каналов Вещества этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функциональное значение для сердца и артериальных сосудов. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и артериальные сосуды (действие на венозные сосуды незначительно, поэтому блокаторы кальциевых каналов практически не вызывают ортостатической гипотензии). Кроме того, эти препараты оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и противоатеросклеротическое действие. Среди блокаторов кальциевых каналов выделяют дигидропиридины, фенилалкиламины и бензотиазепины. Дигидропиридины - нифедипин, амлодипин, фелодипин, лаци-дипин, нитрендипин, низолдипин, израдипин действуют преимущественно на артериальные сосуды и в меньшей степени на сердце. Нифедипин (фенигидин, коринфар, адалат) расширяет артериальные сосуды и снижает артериальное давление. Действие нифедипина на сердце складывается из 2 компонентов — прямого и рефлекторного. В экспериментах на изолированном сердце нифедипин ослабляет и урежает сокращения сердца. В целом организме при действии нифедипина снижается артериальное давление и в связи с этим возникает рефлекторная тахикардия. Ударный объем сердца не меняется, но у больных с сердечной недостаточностью нифедипин может снижать сократимость миокарда. Препарат назначают внутрь; продолжительность действия 6-8 ч. При непродолжительном лечении артериальной гипертензии, вазоспастической стенокардии, синдроме Рейно нифедипин назначают 3 раза в сутки. Для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуют только препараты нифедипина длительного действия (таб-летки-ретард), которые действуют 24 ч и назначаются 1 раз в сутки (препараты короткого действия при систематическом применении увеличивают смертность больных, по-видимому, в связи с колебаниями артериального давления). В настоящее время не рекомендуют сублингвальное применение нифедипина при гипертензивном кризе, так как у некоторых больных это вызывает чрезмерное снижение артериального давления. Побочные эффекты нифедипина: тахикардия, головная боль, головокружение, гиперемия лица, тощнота, констипация, периферические отеки, в частности, отеки лодыжек (в области артерио-веноз-ных щунтов расширяются артерии, но не вены; недостаточен венозный отток), парестезии, миалгии, учащенное мочеиспускание. Для систематического длительного лечения артериальной гипертензии рекомендуют дигидропиридины длительного действия — ам-лодипин (норваск), фелодипин (плендил), лацидипин, которые действуют 24 ч, и назначаются 1 раз в сутки. Для уменьшения тахикардии дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов рекомендуют комбинировать с β -адреноблокаторами. Нимодипин — высоколипофильный блокатор кальциевых каналов; легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для уменьшения неврологических нарушений, связанных со спазмами сосудов головного мозга после субарахноидальной геморрагии. Фенил ал киламины — верапамил, галлонам ил действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. В отличие от дигидропиридинов эти препараты при системном действии ослабляют и урежают сокращения сердца, затрудняют ат-риовентрикулярную проводимость. Фенилалкиламины не следует комбинировать с β -адреноблокаторами. Верапамил (изоптин) урежает и ослабляет сокращения сердца, затрудняет атриовентрикулярную проводимость, расширяет мелкие коронарные сосуды (увеличивает объемную скорость коронарного кровотока), умеренно расширяет периферические артерии. В высоких дозах верапамил эффективно снижает артериальное давление; гипотензивный эффект обусловлен снижением сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов. Препарат действует 6—8 ч. Для систематического лечения артериальной гипертензии применяют таблетки верапамила с длительным высвобождением препарата (таблетки-ретард); назначают 1 раз в сутки на ночь. Верапамил эффективен при вазоспастической стенокардии, суправентрикулярных тахиаритмиях. В качестве антигипертензивного средства верапамил показан больным с сопутствующей коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями. Побочные эффекты верапамила: брадикардия, сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости, головокружение, тошнота, констипация, периферические отеки (в основном отеки лодыжек), которые связаны с расширением артериол, но не венул. Верапамил не рекомендуют применять вместе с β -адреноблокаторами, так как в этом случае усугубляются сердечная недостаточность, брадикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости. Бензотиазепины. Дилтиазем по сравнению с дигидропиридина-ми в большей степени влияет на сердце и меньше на артериальные сосуды, а по сравнению с верапамилом больше влияет на артериальные сосуды и меньше на сердце. Препарат назначают 2—3 раза в сутки (таблетки-ретард — 1 раз в сутки) при артериальной гипертензии, вазоспастической стенокардии и суправентрикулярных тахиаритмиях. 17.4. Средства, снижающие активность системы ренин-ангиотензин Во многих случаях артериальная гипертензия связана с повышением активности системы ренин-ангиотензин. Юкстагломеруляр-ные клетки (расположены около приводящих артериол почечных клубочков) в ответ на снижение кровоснабжения почек, на стимуляцию симпатической иннервации вьщеляют ренин, способствующий образованию ангиотензина I, из которого под влиянием ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) образуется ангиотензин II. Ангиотензин II стимулирует: 1) ангиотензиновые AT1-рецепторы кровеносных сосудов (вызывает сужение сосудов); 2) симпатическую иннервацию сердца и сосудов (стимулируются центры симпатической иннервации, симпатические ганглии, пресинаптические ангиотензиновые рецепторы окончаний адренер-гических волокон и увеличивается выделение норадреналина); 3) секрецию альдостерона клетками коры надпочечников. Все это способствует повышению артериального давления. Система ренин—ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце. В медицинской практике используют в основном 3 возможности снижения активности системы ренин—ангиотензин: 1) уменьшение секреции ренина — β -адреноблокаторы; 2) нарушение образования ангиотензина II — ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз; 3) нарушение действия ангиотензина II - блокаторы АТ1-рецепторов. 17.4.1. Средства, уменьшающие секрецию ренина Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стаму лирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломеруляр-ные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β 1 -адрено-рецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия β -адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина. 17.4.2. Ингибиторы АПФ Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы. Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина II. В связи с этим: 1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II; 2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему; 3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na+ и задерживается выведение К+). Кроме того, при ингибировании АПФ устраняется инактивирую-щее влияние АПФ на брадикинин — уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания. Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na+ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется. По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ: 1 1) оказывают стойкий гипотензивный эффект; 2) не вызывают задержки натрия и воды; 3) не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии; 4) для этих препаратов не характерно развитие толерантности при повторном применении; 5) не выражен синдром отмены. Ингибиторы АПФ каптоприл, лизиноприл, эналаприл, перин-доприл и др. применяют: 1) при артериальной гипертензии, 2) при хронической застойной сердечной недостаточности. При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин—ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни). Ингибиторы АПФ можно применять при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков). При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают соответственно постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно — сердечный выброс увеличивается. Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность. Каптоприл (капотен, тензиомин) назначают внутрь. Длительность действия 6—8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии, каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты каптоприла: • артериальная гипотензия при первом применении, особенно на фоне дегидратации (действие диуретиков, чрезмерное потоотделение); • сухой кашель; I • крапивница, кожный зуд; I действие брадикинина • ангионевротический отек; I • головная боль, головокружение; • нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея или констатация; • гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона); • протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек); • парестезии; • нейтропения; • снижение либидо. Лизиноприл действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки. Эналаприл (ренитек) — пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активный эналаприлат. Длительность действия 24 ч. Эналаприлат при артериальной гипертензии вводят внутривенно капельно. Сходными с эналаприлом свойствами обладают периндоприл (пре-стариум), рамиприл (тритаце), трандолаприл (гоптен), фозиноприл. моэксиприл. Побочные эффекты указанных ингибиторов АПФ сходны с побочными эффектами каптоприла. 17.4.3. Ингибиторы вазопептидаз К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид. Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Особый интерес представляет омапатрилат, который ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Препарат назначают внутрь при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. 17.4.4. Блокаторы АТ1-рецепторов Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотен-зиновые рецепторы, которые обозначают как АТ1-рецепторы и АТ2-рецепторы. Лозартан (козаар), валсартан препятствуют действию ангиотензина II на AT1-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ2-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов (табл. 9). Применяют лозартан и валсартан для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ.  Препараты назначают внутрь 1 раз в день. Другие препараты этой группы — кандесартан, ирбесартан, тел-мисартан обладают сходными с лозартаном свойствами. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отек бывает редко. Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени. 17.5. Диуретики В качестве антигипертензивных средств применяют салуретики (диуретики, которые выводят избытки Na+ и СI- ) — гидрохлороти-азид, хлорталидон, фуросемид и др., а также антагонист альдостерона — спиронолактон. При систематическом назначении больным с артериальной гипертензией мочегонных средств из групп тиазидов, тиазидоподоб-ных диуретиков, петлевых диуретиков в первые дни уменьшается Объем плазмы крови, что ведет к снижению артериального давления. В дальнейшем объем плазмы крови восстанавливается, а артериальное давление остается сниженным за счет расширения кровеносных сосудов. Сосудорасширяющий эффект диуретиков объясняют выведением из организма ионов Na+. При сниженном содержании Na+ в гладких мышцах кровеносных сосудов ускоряется обмен внеклеточного Na+ на внутриклеточные ионы Са2+. Уменьшение уровня Са2+ в цитоплазме гладкомышечных волокон ведет к расслаблению мышц и расширению сосудов. В качестве антигипертензивных средств диуретики назначают систематически в небольших дозах, обычно 1 раз в сутки, для выведения из организма избытка Na+. При более высоких дозах уве-личивается диуретический, но не гипотензивный эффект диуретиков. Для быстрого снижения артериального давления применяют фуросемид (лазикс), для длительного систематического лечения — гидрохлоротиазид (дихлотиазид, гипотиазид), хлорталидон (оксодо-лин, гигротон ) и др. При артериальной гипертензии диуретики можно применять в порядке монотерапии. Однако чаще их сочетают с другими средствами, снижающими артериальное давление. При систематическом применении многих гипотензивных средств (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы, симпатолитики, сосудорасширяющие средства миотропного действия) задерживается выведение Na+ из организма. Это ведет к задержке выведения воды, отекам, а также снижает эффективность гипотензивных средств. Диуретики сочетают со многими гипотензивными средствами для потенцирования их действия и уменьшения побочных эффектов. 17.6. Комбинированное применение антигипертензивных средств При лечении артериальной гипертензии нередко комбинируют препараты с разными фармакологическими свойствами для увеличения антигипертензивного эффекта и/или для уменьшения побочного действия. Большинство антигипертензивных средств при систематическом применении вызывают задержку в организме Na+ и воды; это ограничивает их гипотензивную эффективность. Поэтому такие препараты комбинируют с тиазидами, тиазидоподобными или петлевыми диуретиками. Например, для систематического лечения артериальной гипертензии применяют комбинированный препарат тенорик, содержащий длительно действующий β-aдpeнoблoκaтop атенолол и длительно действующий диуретик хлорталидон. Дигидропиридины для уменьшения тахикардии комбинируют с β -адреноблокаторами, ингибиторы АПФ для уменьшения гиперка-лиемии — с тиазидными диуретиками. В то же время некоторые антигипертензивные средства не следует комбинировать, например, верапамил и β -адреноблокаторы (увеличение брадикардии, нарушения атриовентрикулярной проводимости), ингибиторы АПФ и калийсберегающие диуретики (увеличение гиперкалиемии), гидралазин и дигидропиридины (увеличение тахикардии). 17.7. Средства, применяемые при гипертензивных кризах При гипертензивных кризах в связи с опасностью инсульта применяют гипотензивные средства, которые оказывают быстрый гипотензивный эффект. При нетяжелых кризах иногда ограничиваются суб-лингвальным назначением клонидина, каптоприла. При значительном повышении артериального давления растворы гипотензивных средств вводят парентерально, часто внутривенно (диазоксид, клонидин, ла-беталол, нитропруссид натрия, эналаприлат, фуросемид). |