фармакология. Фармакология-Майский-2003-ч2. Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление

• Название: Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление
• Анкор: фармакология
• Дата: 01.10.2022
• Размер: 1.21 Mb.
• Имя файла: Фармакология-Майский-2003-ч2.doc
• Тип: Учебное пособие; #708669
• страница: 9 из 14

Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.

Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.

Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при

стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.

Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.

29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин

По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.

29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе

(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.

Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.

29.1.1.1.1.4. Пенициллины широкого спектра действия

В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.

Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.

Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.

Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.

Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.

Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.

При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.

Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).

Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.

Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.

29.1.1.1.1.5. Побочные эффекты пенициллинов

Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.

29.1.1.1.2. Цефалоспорины

Антибиотики широкого спектра действия. Действуют на стафилококки, устойчивые к бензилпенициллинам. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл. 14).


Цефалоспорины I поколения действуют на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку.

Цефалоспорины II поколения, кроме того, эффективны в отношении менингококков, гонококков, гемофильной палочки. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды.

Цефалоспорины III поколения в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на грамотрица-тельные бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки.

Из этой подгруппы чаще всего применяют цефтазидим и цефтриаксон.

Цефтазидим действует на синегнойную палочку, клебсиеллы, разные виды протея, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, гонококки, менингококки, гемофильную палочку, стрептококки.

Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.

Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.

Цефалоспорины IV поколения действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии; эффективны в отношении синегнойной палочки и протея.

Побочные эффекты цефалоспоринов: аллергические реакции; возможна нефротоксичность, особенно при применении препаратов 1 поколения.

29.1.1.1.3. Карбапенемы

Препараты этой группы — меропенем и имипенем — антибиотики «сверхширокого» спектра действия. Неэффективны в отношении большинства штаммов метициллин-резистентных стафилококков.

Вводят внутримышечно или внутривенно при пневмониях, менингитах, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, мо-чевыводящих путей.

Имипенем инактивируется дегидропептидазой почек, поэтому его назначают вместе с ингибитором этого фермента — циластати-ном; существует комбинированный препарат тиенам.
29.1.1.1.4. Монобактамы

Азтреонам действует на грамотрицательные бактерии: гонококки, менингококки, гемофильную, синегнойную, кишечную палочки, шигеллы, сальмонеллы и др.

Вводят внутримышечно или внутривенно при менингите, сепсисе, пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных чувствительными к препарату бактериями.

29.1.1.2. Гликопептидные антибиотики

Гликопептидные антибиотики — ванкомицин, теикопланин нарушают синтез пептидогликана. Эти антибиотики препятствуют: 1) отсоединению блока N-ацетилмурамат—N-ацетилглюкозамин от пиро-фосфатного переносчика С₅₅, 2) включению этого блока в структуру пептидогликана.

Ванкомицин действует бактерицидно, преимущественно на грам-положительные бактерии. Один из немногих антибиотиков, эффективных в отношении метициллин-резистентных стафилококков.

Применяют при тяжелых стафилококковых и стрептококковых инфекциях (септицемия, пневмонии, абсцессы мозга, легких, менингит, перитонит, остеомиелит, стрептококковый эндокардит); вводят внутривенно капельно.

Побочные эффекты ванкомицина: флебиты, артериальная гипотензия, боли в мышцах, кожные высыпания, гипертермия, нейтропения, нарушения функции почек, ототоксическое действие. При приеме внутрь (препарат практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте) ванкомицин высокоэффективен при псевдомембранозном колите (вызывается Clostridium difficile). Сходными свойствами обладает теикопланин.

29.1.1.3. Циклосерин

Антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез пептидогликана. Циклосерин — структурный аналог D-аланина 1)ин-гибирует аланинрацемазу и нарушает образование D-аланина из

L-аланина, 2) ингибирует дипептидсинтетазу и нарушает образование дипептида D-ala — D-ala, 3) нарушает присоединение D-ala — D-ala к трипептиду, соединенному с N-ацетилмураматом. Применяют в основном при туберкулезе (с. 329).

29.1.1.4. Баиитрацин

Бацитрацин - полипептидный антибиотик. Нарушает синтез пептидогликана: ингибирует липидпирофосфатазу и препятствует восстановлению активности (дефосфорилированию) пирофосфатного переносчика С₅₅ после реализации его транспортной функции.

Действует преимущественно на грамположительные микроорганизмы, в том числе на стафилококки, продуцирующие пенициллиназу. Эффективен в отношении Clostridium difficile. Высокотоксичен.

Применяют местно для лечения инфицированных порезов, царапин, ожогов. В сочетании с неомицином (препарат банеоцин в виде мази или порошка для наружного применения) обладает широким спектром противомикробного действия и применяется при различных бактериальных инфекциях кожи, ожогах, после хирургических вмешательств.

При приеме внутрь практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и может быть применен при псевдомембранозном колите.

29.1.2. Антибиотики, нарушающие синтез белков

В синтезе белков на рибосомах микроорганизмов (30S и 50S) различают следующие стадии:

1) инициация (присоединение аминокислот к мРНК);

2) элонгация (присоединение новой аминокислоты с помощью тРНК);

3) транспептидация (присоединение уже образованного пептида к новой аминокислоте);

4) транслокация (перемещение образовавшегося пептида из места А в место Р) (рис. 65).

К антибиотикам, нарушающим синтез белков, относятся аминогли-козиды, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды.

29.1.2.1. Аминогликозиды

Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Полярные соединения. Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому их вводят парентерально.

Аминогликозиды плохо проникают через клеточную стенку бактерий. Через цитоплазматическую мембрану бактерий проникают путем кислород-зависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).

Аминогликозиды действуют на 30S субъединицу рибосом. Нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий: образование полисом и правильное считывание мРНК. В результате в месте А присоединяются другие аминокислоты и образуются «неправильные» (нефункциональные) белки. Кроме того, при действии аминогликозидов нарушается проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий. Действие аминогликозидов бактерицидно.

Выделяют 3 поколения аминогликозидов: I поколение — стрептомицин, канамицин, неомицин; II поколение — гентамицин, тобрамицин;

III поколение — амикацин, нетилмицин.

Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза. За открытие стрептомицина — первого антибиотика, эффективного при туберкулезе, S.A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию. Стрептомицин эффективен в отношении кокков, гемофиль-ной палочки, клебсиелл, возбудителей туляремии, чумы, бруцеллеза, шигелл, сальмонелл.

Применяют стрептомицин при туберкулезе, туляремии, чуме (вместе с доксициклином), бруцеллезе. Вводят внутримышечно.

Канамицин применяют при устойчивости микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Неомицин более токсичен; применяется только местно. Препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте, его можно назначать внутрь при энтеритах, а также для подавления микробной флоры кишечника перед хирургическими операциями.

Из аминогликозидов II поколения наиболее часто применяют гентамицин, эффективный в отношении стафилококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, бруцелл и др. В отличие от препаратов I поколения гентамицин действует на си-негнойную палочку. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно (медленно или капельно).

Применяют гентамицин при пневмониях, септицемии, менингите, перитоните, эндокардите, холецистите, остром пиелонефрите, цистите, простатите, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, при ожоговых инфекциях, вызванных чувствительными к аминогликозидам микроорганизмами. Препарат применяют также при бруцеллезе (вместе с доксициклином), чуме, туляремии.

Наружно в виде мази гентамицин применяют при пиодермиях, инфицированных ранах; в глазной практике (в виде глазных капель, мази) — при блефарите, конъюнктивите, кератите.

К аминогликозидам II поколения относится также тобрамицин, сходный по свойствам и применению с гентамицином.

Аминогликозиды III поколения амикацин, нетилмицин сходны по спектру действия с гентамицином и тобрамицином; отличаются эффективностью в отношении бактерий, устойчивых к аминогликозидам I и II поколений. Вводят внутримышечно или внутривенно капельно.

Применяют аминогликозиды в основном при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к аминогликозидам микроорганизмами (сепсис, перитонит, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, раневые и ожоговые инфекции).

Побочные эффекты аминогликозидов: ототоксическое действие — снижение слуха (необходима периодическая аудиометрия), вестибулярные нарушения. Возможны нарушения функции почек, аллергические реакции. Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу и усиливать действие антидеполяризующих миорелаксантов. Противопоказаны при миастении.

Сходен по строению с аминогликозидами аминоциклитол спек-тиномицин. Препарат применяют в основном при лечении гонореи. Неосложненная гонорея излечивается после 1 внутримышечной инъекции спектиномицина; диссеминированную гонорею лечат 7 дней.

29.1.2.2. Тетрациклины

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют на 30S субъединицу рибосом; препятствуют элонгации — присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с очередной аминокислотой. Действие тетрациклинов бактериостатическое.

Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы — хламидии, легионеллы, ми-коплазмы, риккетсии.

Тетрациклины (чаще всего доксициклин) — препараты выбора при сыпном тифе, бруцеллезе (совместно с гентамицином или ри-фампицином), холере, хламидиозе легких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или уреаплазмой. Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легио-нелл, боррелий, бледной трепонемы, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, палочек чумы, туляремии, сибирской язвы.

Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей.

Доксициклин (вибрамицин) назначают внутрь при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), бруцеллезе (вместе с рифампицином), чуме, холере, хламидиозах, инфекциях дыхательных путей (острый бронхит, пневмонии), мочевыводящих путей, простатите, а также при сибирской язве, сифилисе (при аллергии к бензилпенициллинам), болезни Лайма, малярии.

В кишечнике всасывается почти полностью (около 90%). Длительность действия 12 ч (назначают 2 раза в сутки).

Сходными с доксициклином свойствами обладает метациклин (рондомицин).

Тетрациклин всасывается в кишечнике не полностью (около 60%). Длительность действия 6 ч.

Препарат назначают внутрь по тем же показаниям, что и доксициклин. В глазной практике при конъюнктивите, кератите, блефарите используют глазную мазь с тетрациклином.

Побочные эффекты тетрациклинов: тошнота, рвота, глоссит, кан-дидамикоз кишечника (связан с подавлением нормальной микрофлоры кишечника), диарея, нарушения функции печени, анемия, нейтропения, кожные высыпания, аллергические реакции. Тетра-циклины депонируются в костной ткани, поэтому в раннем возрасте возможны нарушения развития костной ткани и зубов; тетра-циклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим матерям.

29.1.2.3. Хлорамфеникол (левомицетин)

Антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Действует на 50S субъединицу рибосом; ингибирует пептидилтрансферазу и таким образом препятствует транспептидации - переносу пептидной цепи из места Р в место А для присоединения к новой аминокислоте. На большинство чувствительных микроорганизмов действует бактериостатически.

Хорошо всасывается в кишечнике. Проникает через гематоэн-цефалический барьер; концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет примерно 60% концентрации в плазме крови.

Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении ге-мофильной палочки, менингококков. Хлорамфеникол применяют при менингитах, вызванных менингококками или гемофильной палочкой (если нельзя применить цефалоспорины III поколения). Препарат резерва при брюшном тифе, риккетсиозах, холере, чуме, туляремии, бруцеллезе, хламидиозе. Действует на В. fragilis, протей. Не действует на синегнойную палочку.

Хлорамфеникол назначают внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно. При инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит, блефарит) хлорамфеникол применяют в виде глазных капель или мази.

Применение хлорамфеникола ограничено его угнетающим влиянием на кроветворение (возможны лейкопения, агранулоцитоз, ап-ластическая анемия). Другие побочные эффекты: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, сыпи, неврит зрительного нерва, энцефалопатия. Противопоказан новорожденным детям (может вызывать «серый синдром» - рвота, диарея, вздутие живота, гипотермия, сосудистый коллапс, нерегулярное дыхание, пепельно-серый цвет кожи; смертность — 40%).

Хлорамфеникол ингибирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может усиливать действие лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами.

29.1.2.4. Макролиды

Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий.

На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически. Хорошо проникают в клетки организма, зараженные бактериями. Эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уре-аплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную трепонему, Н. pylori.

Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии, пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины, для профилактики коклюша.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при блефарите, конъюнктивите.

Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого, назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori. Азитромицин (сумамед) высокоэффективен при уретральном хламидиозе.

Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.

К макролидам относятся также мидекамицин (макропен), джоса-мицин, спирамицин (ровамицин).

Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические реакции.

29.1.2.5. Линкозамиды

Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.

Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, зубов, суставов, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно. Местно применяют в виде геля, вагинального крема.

Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные эффекты.

Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, кожные высыпания, нейтропения, тром-боцитопения. Возможен псевдомембранозный колит, связанный с подавлением нормальной микрофлоры кишечника (сильные спастические боли в животе, диарея, кровавый стул). Поэтому при начинающейся диарее прием препарата следует прекратить.
29.1.3. Средства, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны

29.1.3.1. Полимиксины

Полимиксины взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушают ее проницаемость. Действуют на грамотрицательные бактерии: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, синегнойную палочку, клебсиеллы, темофильную палочку, а также на холерный вибрион.

Полимиксины, в частности полимиксин В, могут оказывать ней-<ротоксическое и нефротоксическое действие. Поэтому их применяют в основном местно при инфекциях глаз, ушей, кожи. Так как полимиксины мало всасываются в желудочно-кишечном тракте, их назначают внутрь для санации кишечника перед хирургическими 'операциями.
29.1.4. Средства, нарушающие синтез РНК

Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов (но не человека). Обладает широким спектром противомикробного действия. Действует на микобактерии туберкулеза (с. 329), кокки, бруцеллы, хламидий, риккетсии, клостридии. К рифампицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов.

Рифампицин назначают внутрь и внутривенно в основном в качестве противотуберкулезного средства I ряда, а также при лечении бруцеллеза и других заболеваний, вызванных чувствительными к рифампицину микроорганизмами (пневмонии, пиелонефрит, остеомиелит).

Побочные эффекты рифампицина: гриппоподобный синдром, нарушения функции печени и почек, атаксия, нарушения зрения, нарушения менструального цикла, кожные реакции, красно-коричневое окрашивание слезной жидкости, пота, мочи.
29.1.5. Побочное действие антибиотиков

Выделяют 3 категории побочных эффектов антибиотиков:

• побочные эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков;

• влияние на иммунную систему;

• органотропные эффекты.

С химиотерапевтическим действием антибиотиков могут быть связаны: 1) реакция обострения, 2) дисбактериоз (суперинфекции).

Реакция обострения возможна при быстром действии бактерицидных антибиотиков. Вследствие разрушения массы микробных тел возникает гипертермия, которая свидетельствует о высокой эффективности выбранного антибиотика и быстро проходит при продолжении химиотерапии.

Дисбактериоз развивается при подавлении антибиотиком нормальной микрофлоры организма. Так, тетрациклины, подавляя нормальную микрофлору кишечника, могут вызывать кандидами-коз кишечника. Поэтому тетрациклины назначают внутрь обычно совместно с препаратом, эффективным в отношении грибов Candida (например, с нистатином). Линкозамиды при приеме внутрь способствуют размножению в кишечнике Clostridium difficile и развитию псевдомембранозного колита (для профилактики внутрь назначают метронидазол, бацитрацин).

Влияние антибиотиков на иммунную систему может проявляться:

1) аллергическими реакциями немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница);

2) аллергическими реакциями замедленного типа (контактный дерматит);

3) подавлением функции макрофагов и Т-лимфоцитов (чаще вызывают антибиотики широкого спектра действия), которое ведет к хронизации инфекций.

Органотропные побочные эффекты антибиотиков разнообразны. Так, тетрациклины могут нарушать функцию печени, аминогликозиды вызывают нарушения слуха и вестибулярные расстройства, хлорамфеникол вызывает нарушения системы крови и т.д.
29.2. Синтетические противобактериальные средства

Выделяют:

1) средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты;

2) фторхинолоны;

3) производные нитроимидазола;

4) производные 8-аминохинолина;

5) нитрофураны;

6) производные хиноксалина;

7) оксазолидиноны.
29.2.1. Средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты

К средствам, нарушающим обмен фолиевой кислоты, относят: а) сульфаниламиды, б) производные диаминопиримидина, в) комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, необходимую для образования пуринов, пиримидинов и синтеза ДНК и РНК. Поэтому средства, нарушающие синтез фолиевой кислоты, оказывают угнетающее действие на микроорганизмы и относительно мало влияют на организм человека.
29.2.1.1. Сульфаниламиды

В 1939 г. G. Domagk (Германия) получил Нобелевскую премию за открытие антибактериального эффекта пронтозила (красный стрептоцид).

Сульфаниламиды сходны по строению с пара-аминобензой-ной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). Присоединение пте-ридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходят под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином, ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез фолиевой и дигидрофолиевой кислот (рис.66).

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Эффективны в отношении стрептококков, пневмококков, гемофиль-ной палочки, хламидий, нокардий.

В меньшей степени к сульфаниламидам чувствительны гонококки, менингококки, кишечная палочка, бруцеллы, холерный вибрион. Устойчивы многие штаммы шигелл, стафилококков.

Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на токсоплазмы и плазмодии малярии.

Применяют сульфаниламиды при токсоплазмозе, нокардиозе, конъюнктивитах, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами; реже при острых инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кишечника.

Сульфадиазин (сульфазин), сульфаэтидол (этазол), сульфадимвдин (сульфадимезин) назначают внутрь 4—6 раз в сутки, сульфадиметоксин — 1 раз в сутки, сульфален — 1 раз в неделю.

Сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) применяют в растворе в виде глазных капель при конъюнктивитах, блефаритах 4—6 раз в день.

Сульфакарбамид (уросульфан) в значительной части выделяется в неизмененном виде почками. Назначают внутрь при острых инфекциях мочевыводящих путей 3—4 раза в день.

Фталилсульфатиазол (фталазол) и сульфагуанидин (сульгин) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Назначают внутрь при кишечных инфекциях 4—6 раз в сутки.

Сульфадиазина серебряная соль используется в виде мази (суль-фаргин) для лечения инфицированных ожогов, ран.

Побочные эффекты сульфаниламидов: тошнота, рвота, диарея, кристаллурия, нарушения системы крови, функций печени, периферические невриты, реакции гиперчувствительности (гипертермия, крапивница, боли в суставах, синдром Стивенса—Джонсона).

29.2.1.2. Производные диаминопиримидина

Триметоприм и пириметамин (хлоридин) нарушают обмен фо-лиевой кислоты, ингибируя дигидрофолатредуктазу микроорганизмов, сродство которой к этим соединениям значительно выше по сравнению с дигидрофолатредуктазой человека. Нарушается превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (см. рис. 66; с 323).

По спектру действия эти соединения сходны с сульфаниламидами. Триметоприм в большей степени действует на бактерии, а пириметамин — на простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы).

Триметоприм действует бактериостатически. Длительность действия 12 ч. Иногда применяется при острых инфекциях мочевыводящих путей. Может вызывать тошноту, рвоту, макроцитарную анемию.

Значительно чаще триметоприм комбинируют с сульфаниламидами. Такие комбинации оказывают бактерицидное действие и имеют более широкий противобактериальный спектр.

29.2.1.3. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом

Ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, суметролим) — таблетки, которые содержат сульфаметоксазол и триметоприм. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола на обмен фолиевой кислоты. В результате действие ко-тримоксазола становится бактерицидным, увеличивается спектр противомикробного действия.

Ко-тримоксазол высоко эффективен в отношении Nocardia asteroides (нокардиоз), Pneumocystis carinii (пневмония), Haemophilus influenzae (отит, синусит, пневмония), Yersinia enterocolitica (иер-синиоз), Moraxella catarrhalis (отит, синусит, пневмония).

В качестве препарата резерва может быть применен при инфекциях, вызванных шигеллами, сальмонеллами, хламидиями, бруцеллами, холерным вибрионом, кишечной палочкой, легионеллами, клебсиеллами, пневмококками, стафилококками, гонококками, менингококками.

Не действует на синегнойную палочку, бактероиды, клостри-дии, бледную трепонему, микоплазмы, микобактерии туберкулеза, риккетсии.

Ко-тримоксазол назначают внутрь 1—2 раза в сутки. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Возможна внутривенная инфузия ко-тримоксазола. Высокие концентрации препарата создаются в спинномозговой жидкости, легких, почках, предстательной железе, желчи, костной ткани. Выделяется в основном почками.

Ко-тримоксазол — препарат выбора при нокардиозе, пневмоци-стной пневмонии.

Кроме того, ко-тримоксазол применяют при инфекциях дыхательных путей, отитах, синуситах, пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите, инфекциях желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, скарлатине, остеомиелите (в составе комбинированной терапии), токсоплазмозе.

Побочные эффекты ко-тримоксазола: кожно-аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса—Джонсона), анафилактические реакции, глоссит, стоматит, тошнота, рвота, нарушения функции печени, нарушения системы крови (нейтропения, анемия, тромбоцитопения), нарушения ЦНС (бессонница, атаксия, нервозность, апатия), периферические невриты, артралгия, миал-гия, кристаллурия.

Сходными с ко-тримоксазолом свойствами обладают лидаприм (сульфаметрол + триметоприм), кельфиприм (сульфаметопиразин + триметоприм).
29.2.2. фторхинолоны

Предшественниками фторхинолонов были налидиксовая кислота (нефам; производное нафтиридина) и оксолиниевая кислота (производное хинолона). Эти препараты действуют на грамотрицательные бактерии и применяются при инфекциях мочевыводящих путей.

Введение фтора в хинолоновый цикл расширило спектр противомикробного действия соединений. Фторхинолоны действуют бактерицидно на грамотрицательные и грамположительные бактерии; эффективны в отношении синегнойной палочки.

Механизм действия фторхинолонов объясняют их способностью ингибировать ДНК-гиразу микроорганизмов (фермент, способствующий суперспирализации ДНК).

Различают:

• монофторхинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин;

дифторхинолоны — спарфлоксацин, ломефлоксацин;

трифторхинолоны - флероксацин.

Препараты различаются по преимущественному влиянию на определенные виды бактерий, а также по длительности действия.

Ципрофлоксацин (ципринон, цифран) действует на кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, гонококки, менингококки, хламидии, клебсиеллы, гемофильную палочку, синегнойную палочку, стафилококки, холерный вибрион. Малоэффективен в отношении стрептококков, пневмококков.

Не чувствительны к ципрофлоксацину большинство анаэробных возбудителей (бактероиды, Clostridium difficile), трепонемы, грибы, вирусы.

Ципрофлоксацин - препарат выбора при брюшном тифе, бациллярной дизентерии. Применяется также при холере, непневмококковой пневмониии, бронхите, инфекционных заболеваниях ЦНС, ЛОР-органов, костной ткани, мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, простатит, гонорея), кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы). Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки; в тяжелых случаях (менингит, септицемия, перитонит) вводят внутривенно.

В глазных каплях ципрофлоксацин применяют при кератите, конъюнктивите, блефарите. В виде ушных капель препарат используют при наружном отите.

Побочные эффекты ципрофлоксацина: тошнота, рвота, метеоризм, диарея, нарушения функций печени, головная боль, аллергические реакции. Как и другие фторхинолоны, ципрофлоксацин противопоказан детям до 18 лет, беременным и кормящим матерям в связи с возможным неблагоприятным влиянием на развитие хрящевой ткани в период роста ребенка.

Офлоксацин (таривид) сходен по свойствам с ципрофлоксаци-ном; несколько эффективнее в отношении грамположительных бактерий. Назначают 1 раз в сутки.

Спарфлоксацин особенно эффективен при инфекциях дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов, мочеполовой системы, гонорее, сальмонеллезе, шигеллезе. Назначают внутрь 1 раз в сутки.

Норфлоксацин назначают внутрь при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей, гонорее, инфекциях желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей. В офтальмологической практике и при заболеваниях уха применяют соответственно в глазных и ушных каплях.

Ломефлоксацин применяют при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, кожи и мягких тканей, костей и суставов,

энтероколите и холецистите. Препарат эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis и применяется при туберкулезе легких. Назначают внутрь 1 раз в сутки.

Из других фторхинолонов используют моксифлоксацин, лево-флоксацин, пефлоксацин.
29.2.3. Производные нитроимидазола

Метронидазол (трихопол, клион) чаще всего применяют в качестве противопротозойного средства при амебиазе, трихомониазе, лямблиозе.

Кроме того, метронидазол эффективен в отношении некоторых анаэробных бактерий - бактероидов (в том числе Bacteroides fragilis), Clostridium difficile, Helicobacter pylori.

Противобактериальное действие метронидазола используют при инфекциях, вызванных анаэробной флорой, в частности бактероидами, CI. difficile. Метронидазол применяют при инфекциях в зубоврачебной практике (гингивит, периодонтит и др.), инфекциях тазовых органов, перитоните, при псевдомембранозном колите, при язвенной болезни (для эрадикации Helicobacter pylori). Препарат назначают внутрь 3 раза в день; в тяжелых случаях вводят путем внутривенной инфузии.

Побочные эффекты метронидазола: тошнота, рвота, металлический привкус, диарея, головная боль, атаксия, кожные высыпания, нарушения системы крови. Метронидазол ингибирует альдегидде-гидрогеназу и при одновременном употреблении алкоголя может вызывать антабусную реакцию.

Сходными с метронидазолом свойствами обладает тинидазол.
29.2.4. Производные 8-оксихинолина

Нитроксолин (5-НОК) - противобактериальное средство широкого спектра действия. Применяется в основном при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, кожно-аллергические реакции, реже - атаксия, периферические невриты.
29.2.5. Нитрофураны

Противомикробные средства широкого спектра действия. Оказывают повреждающее действие на ДНК и ферментные системы микрорганизмов.

Действуют на кокки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, энтерококки, клебсиеллы, холерный вибрион, хламидии. Помимо бактерий, действуют на трихомонады, лямблии.

К нитрофуранам устойчивы многие штаммы синегнойной палочки и протея.

Фуразолидон применяют в основном при кишечных инфекциях (бактериальная дизентерия, лямблиоз), а также при трихомонад-ном кольпите.

Нитрофурантоин (фурадонин) при назначении внутрь выделяется в основном почками. При этом в мочевыводящих путях создаются достаточно высокие противомикробные концентрации препарата.

Применяют нитрофурантоин внутрь 2-4 раза в сутки при пиелонефрите, цистите, уретрите.

Фуразидин (фурагин) назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей, предстательной железы.

Побочные эффекты нитрофуранов: тошнота, рвота, диарея, ано-рексия, головная боль, нарушения функции печени; при длительном применении возможны интерстициальный пневмонит (боль в груди, кашель, температура, озноб, одышка; иногда развитие фиброза легких), периферические нейропатии, лейкопения, анемия, кожные высыпания.
29.2.6. Производные хиноксалина

Высокоэффективные противобактериальные средства широкого спектра действия. Обладают малой терапевтической широтой и высокой токсичностью. Применяют при неэффективности других противомикробных средств. Назначают только взрослым.

Диоксидин применяют местно в виде мази, растворов при раневых инфекциях; вводят в полости (например, при плевритах). При тяжелых гнойных инфекциях (абсцессы легких, перитонит, сепсис) вводят внутривенно.

Хиноксидин назначают внутрь при тяжелых формах пиелонефрита, холецистита, абсцессах легких, кишечных инфекциях.

Побочные эффекты производных хиноксалина: тошнота, рвота, головная боль, судорожные сокращения скелетных мышц, нарушения функции надпочечников, аллергические реакции. Препараты обладают тератогенными, эмбриотоксическими и мутагенными свойствами; противопоказаны при беременности.
29.2.7. Оксазолидиноны

Линезолид (зивокс) нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. По механизму действия отличается от других противомикробных средств, нарушающих синтез белков бактерий, поэтому перекрестная резистентость не развивается.

Линезолид действует в основном на грамположительные бактерии: бактерицидно на стрептококки и бактериостатически на стафилококки и энтерококки. Эффективен в отношении метициллин-резистент-ных стафилококков и ванкомицин-резистентных энтерококков.

Применяют линезолид при пневмониях, инфекциях кожи, вызванных чувствительными к линезолиду микроорганизмами. Вводят внутривенно или назначают внутрь в таблетках, суспензии.

Побочные эффекты линезолида: тошнота, рвота, диарея или кон-стипация, бессонница, головокружение, кожные сыпи.

29.3. Противотуберкулезные средства

Различают противотуберкулезные средства I и II ряда.

К противотуберкулезным средствам I ряда относят изониазид, ри-фампицин, этамбутол. Их применяют комбинированно в течение длительного времени. Это повышает эффективность лечения и предупреждает развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

При недостаточной эффективности средств I ряда дополнительно назначают противотуберкулезные средства II ряда — пиразинамид, стрептомицин, циклосерин, тиацетазон, ло-мефлоксацин и др.

Изониазид - синтетическое соединение; гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК; к этой же группе относятся фтивазид, метазид).

Действует избирательно на микобактерий туберкулеза (нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной стенке). Оказывает бактерицидное действие на делящиеся микобактерий и бактериостатичес-кое - на покоящиеся микобактерий.

Эффективен в отношении микобактерий, которые находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток (например, в макрофагах), а также в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутримышечно.

Побочные эффекты изониазида: периферические невриты (нарушает обмен пиридоксина), неврит зрительного нерва, бессонница, возбуждение, психотические реакции, нарушения функции печени, реакции гиперчувствительности.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия. На микобактерий туберкулеза действует бактерицидно, нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутривенно.

К рифампицину быстро развивается устойчивость микобактерий. Поэтому препарат назначают только в комбинациях с другими противотуберкулезными средствами.

Побочные эффекты рифампицина: тошнота, головокружение, атаксия, нарушения функции печени, аллергические реакции, окрашивание слюны, пота, мочи в красновато-коричневый цвет. Ри-фампицин - индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому при одновременном назначении других лекарственных средств эффективность этих средств может снижаться.

Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное средство. Действует туберкулостатически. Устойчивость микобактерий к этамбу-толу развивается медленно. Препарат назначают внутрь.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, неврит зрительного нерва (нарушается цветовое зрение), артралгии, кожные сыпи.

Лечение туберкулеза проводят курсами в течение 6 или 8 мес. В первые 2 мес назначают совместно изониазид, рифампицин, пирази-намид; при необходимости добавляют стрептомицин или этамбутол. В последующем продолжают применять изониазид и рифампицин.