фармакология. Фармакология-Майский-2003-ч2. Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление
 Скачать 1.21 Mb.
|
|
Глава 35. Взаимодействие лекарственных веществ Одновременное назначение больному нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может быть связано с одновременным лечением нескольких заболеваний. Однако и при лечении одного заболевания часто назначают несколько лекарственных средств для увеличения терапевтического эффекта и/или для уменьшения побочного действия. Так, например, для увеличения анальгетического эффекта фен-танила его комбинируют с дроперидолом. Для уменьшения гипокалиемии, вызываемой гидрохлоротиази-дом, назначают панангин (содержит калия аспарагинат). Для увеличения терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия леводопу комбинируют с карбидопой. Однако взаимодействие лекарственных веществ может быть нежелательным, неблагоприятным. Возможны ослабление терапевтических свойств лекарственных веществ, усиление их побочного действия или возникновение токсических эффектов. В таких случаях говорят о несовместимости лекарственных веществ. Например, пенициллины оказывают бактерицидное действие на растущие микроорганизмы, а тетрациклины нарушают синтез белков и препятствуют росту бактерий. В связи с этим тетрациклины ослабляют действие пенициллинов. При совместном назначении эналаприла и спиронолактона развивается гиперкалиемия. На фоне гипокалиемии, вызванной гидрохлоротиазидом, может проявиться токсическое действие дигоксина (возникают сердечные аритмии). Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ (рис. 69). Фармацевтическое взаимодействие при изготовлении и хранении лекарственных веществ изучают фармацевты.  Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном введении лекарственных средств в одном шприце, одной системе для капельного введения. При этом возможна фармацевтическая несовместимость лекарственных веществ. Например, нельзя совмещать в одном шприце растворы аминофиллина (эуфиллина) с растворами прометазина (дипразин, пипольфен) или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало аминофиллина — теофиллин — выпадает в осадок. Фармакологическое взаимодействие разделяют на фармакоки-нетическое и фармакодинамическое взаимодействие. 35.1. Фармакокинетическое взаимодействие 1. Взаимодействие лекарственных веществ при абсорбции При одновременном назначении внутрь двух или нескольких веществ возможны: 1) взаимодействие веществ в желудочно-кишечном тракте а) образование неактивных, невсасывающихся соединений, б) адсорбция; 2) изменение среды желудочно-кишечного тракта: а) изменение рН, б) изменение осмотического давления, в) изменение микробной флоры; 3) изменение моторики желудочно-кишечного тракта: а) изменение моторики желудка, б) изменение моторики кишечника. Например, антациды уменьшают всасывание тетрациклинов (образуются хелатные соединения тетрациклинов с Al3+, Mg2+, Ca2+). Колестирамин связывает не только желчные кислоты, но и многие лекарственные вещества (дигоксин, фенобарбитал, гидрохло-ротиазид, аценокумарол и др.). Алюминия гидроокись оказывает не только антацидное действие, но и обладает адсорбирующими свойствами (может адсорбировать лекарственные вещества). На фоне действия антацидов (при рН выше 4,5) сукралфат не образует клейкую массу и не оказывает гастромротекторного действия. Солевые слабительные средства (натрия сульфат, магния сульфат) повышают осмотическое давление в кишечнике и препятствуют всасыванию водорастворимых веществ. Антибиотики широкого спектра действия (например, тетрацик-лины) угнетают микрофлору толстого кишечника, продуцирующую витамин К2. На фоне этих антибиотиков повышается активность антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фе-ниндион и др.), влияние которых на свертывание крови связано с антагонизмом к витамину К. Неостигмин ускоряет моторику кишечника и в связи с этим ослабляет действие веществ с замедленным всасыванием (например, сердечных гликозидов). 2. Взаимодействие лекарственных веществ при их распределении и депонировании Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. Вещества с более высоким аффинитетом к белкам плазмы могут вытеснять из этой связи вещества с низким аффинитетом. При этом концентрация в плазме крови вытесненного (свободного) вещества повышается и его действие усиливается. Так, многие НПВС вытесняют из связи с белками плазмы антикоагулянты из группы кумаринов и гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины. Усиление действия кумаринов может вести к кровотечениям, а усиление действия производных сульфонилмочевины — к гипогликемии. 3. Взаимодействие лекарственных веществ при биотрансформации Специфическая биотрансформация. Суксаметоний и прокаин гид- ролизуются холинэстеразой плазмы крови. Поэтому на фоне прокаи-на действие суксаметония пролонгируется. Пиридоксин (витамин В6) - ко-фактор ДОФА-декарбоксилазы, поэтому пиридоксин стимулирует периферическую биотрансформацию леводопы и уменьшает ее проникновение в ЦНС. Неспецифическая биотрансформация лекарственных веществ происходит под влиянием микросомальных ферментов печени. Известны индукторы синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал, фе-нитоин, гризеофульвин и др.) и ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин, хлорамфеникол, фуразолидон, ингибиторы МАО). В связи с этим на фоне систематического применения фенобарбитала или гризеофульвина ослабляется действие глюкокортикоидов, контрацептивных средств для назначения внутрь. Фенитоин увеличивает возможность токсического действия парацетамола (ускоряется образование токсического метаболита парацетамола). Ингибиторы МАО пролонгируют действие барбитуратов. 4. Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экскреции Многие лекарственные вещества секретируются путем активного транспорта в проксимальных почечных канальцах. В этом случае активный транспорт веществ недостаточно специфичен и вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одни вещества могут замедлять секрецию других веществ. Так, хинидин задерживает секрецию дигоксина; это ведет к повышению уровня дигоксина в плазме крови. Кроме того, хинидин вытесняет дигоксин из связывания с белками плазмы крови. Поэтому при одновременном назначении хинидин повышает вероятность токсического действия дигоксина. Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию Na+ в почечных канальцах. Если больной принимает препараты лития на фоне действия гидрохлоротиазида, реабсорбция лития увеличивается. Так как терапевтическая широта препаратов лития небольшая, возможно проявление токсического действия лития (сердечные аритмии, тремор и др.) 35.2. Фармакодинамическое взаимодействие Основными «мишенями» действия лекарственных веществ являются специфические рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы. 1. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне специфических рецепторов Налтрексон блокирует опиоидные рецепторы, поэтому на фоне налтрексона морфин не вызывает эйфории. Налтрексон используют при лечении морфинизма. Возможно взаимодействие при влиянии веществ на разные рецепторы. Так, М-холиноблокатор ипратропий и β 2-адреномиметик сальбутамол способны расслаблять гладкие мышцы бронхов и в качестве бронхорасширяющих средств действуют как синергисты. 2. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ферментов Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают холинэстеразы, в частности, ацетилхолинэстеразу. В первые часы при отравлении ФОС могут быть эффективны реактиваторы холинэстеразы — тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин. 3. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ионных каналов Активатор К+-каналов диазоксид, действуя на артериолы, вызывает гиперполяризацию мембраны мышечных волокон; на фоне гиперполяризации не открываются потенциал-зависимые Са2+-кана-лы. Нифедипин - блокатор потенциал-зависимых Са2+-каналов. Оба препарата расширяют в основном артериальные сосуды. Нифедипин усиливает сосудорасширяющее действие диазоксида. 4. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне транспортных систем На фоне действия трициклических антидепрессантов (имипра-мин, амитриптилин) значительно ослабляется гипотензивное действие гуанетидина, так как трициклические антидепрессанты нарушают нейрональный захват гуанетидина 35.3. Смешанное взаимодействие Антихолинэстеразные вещества усиливают и пролонгируют действие суксаметония. Во-первых, антихолинэстеразные вещества ингибируют холинэстеразу плазмы крови, которая гидролизует сук-саметоний. Во-вторых, антихолинэстеразные вещества увеличивают в нервно-мышечных синапсах количество ацетилхолина, который способствует стойкой деполяризации постсинаптической мембраны. Верапамил блокирует Са2+-каналы, а пропранолол блокирует β-aдpeнopeцeптopы. Однако оба препарата урежают и ослабляют сокращения сердца, ухудшают атриовентрикулярную проводимость. Не рекомендуют комбинировать эти препараты. Диклофенак оказывает ульцерогенное действие в связи с ингиби-рованием циклооксигеназы и снижением уровней гастропротектор-ных простагландинов. Препарат простагландина Е, — мизопростол комбинируют с диклофенаком для уменьшения ульцерогенного эффекта. 35.4. Химическое и физико-химическое взаимодействие (антидотизм) Унитиол содержит SH-гругшы, с которыми соединяются препараты Hg, As. Унитиол применяют при отравлениях этими препаратами. Натрия тиосульфат образует нетоксичные соединения (сульфиты) с препаратами Hg, As, Pb, а также нетоксичные роданистые соединения с CN. Натрия тиосульфат применяют при отравлениях подобными веществами. При передозировке гепарина используют протамина сульфат, который образует с гепарином неактивный комплекс. 35.5. Особые варианты взаимодействия лекарственных веществ Ацетилхолин обычно снижает артериальное давление, но в больших дозах на фоне действия атропина повышает артериальное давление (проявляется никотиноподобное действие ацетилхолина). Адреналин обычно повышает артериальное давление, но на фоне действия фентоламина снижает артериальное давление (проявляется сосудорасширяющее действие адреналина, связанное с активацией β 2-адренорецепторов). Резерпин оказывает седативное действие и снижает артериальное давление. На фоне действия ингибиторов МАО резерпин вызывает возбуждение ЦНС и повышает артериальное давление. Суксаметоний на фоне галотанового наркоза может вызывать злокачественную гипертермию, связанную с повышением уровня Са2+ в цитоплазме волокон скелетных мышц (следует назначать дантролен, который препятствует выходу Са2+ из саркоплазмати-ческого ретикулума). Трициклические антидепрессанты при совместном назначении с ингибиторами МАО вызывают гипертермию и судороги. Между назначением антидепрессантов этих двух групп должно пройти не менее 3 нед. 35.6. Взаимодействие лекарственных веществ с пищевыми продуктами Молоко уменьшает всасывание тетрациклинов, так как образуются хелатные соединения тетрациклинов с Са2+. Неизбирательные ингибиторы МАО нельзя сочетать с употреблением сыра, пива, красного вина. Эти пищевые продукты богаты тирамином, который при ингибировании МАО не инактивируется в стенке кишечника и, действуя как симпатомиметик, может вызвать гипертензивный криз. Алкогольные напитки не следует принимать при лечении бензо-диазепинами, метронидазолом. Бензодиазепины потенцируют действие этанола и небольшие количества этанола могут вызывать сильное опьянение. Метронидазол, как и дисульфирам (тетурам, антабус), ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и может вызвать «антабусную реакцию» (гипотензия, тахикардия, гиперемия кожных покровов, рвота). Глава 36. Основные принципы терапии отравлений лекарственными средствами Лекарственные средства в больших дозах могут быть причиной -отравлений. Такие отравления бывают случайными или преднамеренными (например, с целью самоубийства). Особенно часто от-; равляются лекарствами дети до 3 лет, если их родители небрежно Хранят лекарства. Основные принципы терапии острых отравлений: 1) прекращение всасывания яда на путях его введения; 2) инактивация всосавшегося яда; 3) нейтрализация фармакологического действия яда; 4) ускоренное выведение яда; 5) симптоматическая терапия. 36.1. Прекращение всасывания яда на путях его введения При попадании яда в желудочно-кишечный тракт стремятся по возможности быстро удалить яд из желудка и кишечника; одновременно применяют средства, которые могут инактивировать яд. Для удаления яда при приеме внутрь используют: 1) промывание желудка, 2) вызывание рвоты, 3) лаваж кишечника. Промывание желудка. Через толстый зонд в желудок вводят 200—300 мл теплой воды или изотонического раствора NaCl; затем жидкость удаляют. Эту манипуляцию повторяют до тех пор, пока промывные воды станут чистыми. Промывание желудка возможно и при бессознательном состоянии больного, но после предварительной интубации. Промывание желудка может быть показано и через 6—12 ч после отравления, так как токсичные вещества могут задерживаться в желудке или выделяться в просвет желудка (морфин, спирт этиловый). Вызывание рвоты — менее эффективный способ освобождения желудка. Рвоту чаще всего вызывают рефлекторно. Вызывание рвоты противопоказано при бессознательном состоянии больного, при отравлении прижигающими жидкостями (кислоты, щелочи), судорожными ядами (судороги могут усиливаться), бензином, керосином (опасность «химической пневмонии»). Лаваж (промывание) кишечника проводят, назначая внутрь или путем введения в желудок через зонд 1—2 л раствора полиэтилен-гликоля в течение 1 ч (полиэтиленгликоль действует как осмотическое слабительное средство). Назначают также внутрь Na2S04 (MgS04 не рекомендуют из-за возможности резорбтивного действия ионов Mg2+). При отравлении жирорастворимыми веществами в качестве слабительного используют вазелиновое масло (не всасывается в желудочно-кишечном тракте). Для нейтрализации ядов внутрь вводят антидоты, которые инак-тивируют токсичные вещества за счет физико-химического взаимодействия. Уголь активированный адсорбирует многие токсичные вещества: алкалоиды (морфин, атропин), барбитураты, фенотиазины, трицик-лические антидепрессанты, НПВС, соединения ртути и др. Разведенный в воде порошок активированного угля вводят в желудок из расчета 1 г/кг в 300—400 мл воды и через некоторое время удаляют. Малоэффективен и не применяется активированный уголь при отравлении спиртами (этиловым, метиловым), кислотами, щелочами, цианидами. Калия перманганат (КМп04) обладает выраженными окислительными свойствами. Раствор калия перманганата 1:5000 вводят в желудок при отравлениях алкалоидами. Раствор танина 0,5% (или крепкий чай) образует нестойкие комплексы с алкалоидами и солями металлов. После введения раствора танина в желудок раствор следует сразу удалить. При отравлении солями Hg , As, Bi внутрь назначают 50 мл 5% раствора унитиола. При отравлении серебра нитратом (AgN03); желудок промывают 2% раствором поваренной соли (NaCl); образуется нетоксичный AgCl2. При отравлении растворимыми солями бария желудок промывают 1% раствором натрия сульфата (Na2S04); образуется нерастворимый BaS04. Парентеральное введение яда. При подкожном введении токсической дозы лекарственного средства для уменьшения его всасывания в месте инъекции прикладывают холод, вводят 0,3 мл 0,1% раствора адреналина. При введении яда в конечность выше инъекции накладывают жгут, который ослабляют каждые 15 мин, чтобы не нарушить кровообращение в конечности. При подкожном или внутримышечном введении раствора кальция хлорида (СаС12) для предупреждения некроза ткани место инъекции обкалывают 2% раствором Na2S04 (образуется нерастворимый CaS04). 36.2. Инактивация всосавшегося яда Для инактивации всосавшегося яда применяют антидоты. Унитиол вводят внутримышечно (реже под кожу) при отравлении солями Hg, As, Bi, Au. Молекула унитиола содержит 2 сульф-гидрильные группы (SH-группы), с которыми соединяются металлы. Не эффективен унитиол при отравлении соединениями Fe, Cd (токсичность этих соединений под влиянием унитиола даже повышается); мало эффективен при отравлениях Pb, Ag. Натрия кальция эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты в соединении с кальцием) образует хелатные соединения с ионами, которые способны вытеснять кальций из этого соединения. Препарат вводят внутривенно капельно при отравлениях соединениями Pb, Zn, Cd, Co, Fe, Chr. He эффективен при отравлениях Hg. Дефероксамин вводят внутривенно капельно при острых отравлениях солями Fe. При хроническом отравлении соединениями Fe препарат вводят внутримышечно. Натрия тиосульфат вводят внутривенно при отравлениях соединениями As, Hg, Pb (образуются нетоксичные сульфиты), а также при отравлениях цианидами (образуются малотоксичные роданистые соединения). Метилтиониния хлорид (метиленовый синий) вводят внутривенно в количестве 50—100 мл 1% раствора при отравлении цианидами. Образуемый метгемоглобин связывает CN. В малых дозах (1% раствор — 0,1 мл/кг) препарат вводят при отравлении метгемоглобинобразующими ядами (нитриты, производные анилина); происходит восстановление метгемоглобина в гемоглобин. При отравлении цианидами внутривенно вводят 3% раствор натрия нитрита (NaN02) или ингаляционно применяют амилнитрит; образуется метгемоглобин, который связывает CN. |