фармакология. Фармакология-Майский-2003-ч2. Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление

• Название: Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление
• Анкор: фармакология
• Дата: 01.10.2022
• Размер: 1.21 Mb.
• Имя файла: Фармакология-Майский-2003-ч2.doc
• Тип: Учебное пособие; #708669
• страница: 6 из 14

Глава 24. Витаминные препараты
Витамины являются коферментами или входят в их состав. Большинство витаминов не синтезируются в организме человека и поступают с пищей. При недостаточном содержании витаминов в пище развивается гиповитаминоз или авитаминоз. В этих случаях назначают витаминные препараты.

Витамины — высокоактивные вещества и при избыточном поступлении в организм могут вызывать гипервитаминоз.

Витаминные препараты делят на:

1) препараты водорастворимых витаминов,

2) препараты жирорастворимых витаминов.
24.1. Препараты водорастворимых витаминов

К водорастворимым витаминам относятся тиамин (витамин B₁), рибофлавин (витамин В₂), никотиновая кислота (витамин РР), пан-тотеновая кислота (витамин В₅), пиридоксин (витамин В₆), циано-кобаламин (витамин В_|2), фолиевая кислота (витамин В_с), аскорбиновая кислота (витамин С).

Тиамин — препарат витамина В₁, который в организме превращается в тиаминпирофосфат и в качестве кофермента участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот. При недостатке витамина В, развиваются полиневриты, мышечная слабость. Авитаминоз проявляется в виде заболевания бёри-бёри с тяжелыми нарушениями функций нервной и сердечно-сосудистой систем.

Тиамин применяют при невритах, невралгиях, радикулите, парезах, а также при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, кожи. Назначают внутримышечно и внутрь.

Рибофлавин — препарат витамина В₂, который после фосфори-лирования превращается в флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмононуклеотид (ФМН), участвующие в окислительно-восстановительных процессах. При недостаточности рибофлавина развиваются гемералопия (снижение сумеречного зрения; «куриная слепота»), кератит, глоссит; характерен хейлоз (трещины в углах рта).

Применяют рибофлавин при гемералопии, конъюнктивитах, кератитах, иритах, поражениях кожи, кишечника, гепатитах, лучевой болезни. Препарат назначается местно (в глазных каплях) и внутрь.

Никотиновая кислота (витамин РР) в организме превращается в никотинамид, который входит в состав НАД и НАДФ и таким образом участвует в окислительных процессах.

При недостаточности никотиновой кислоты развивается пеллагра — заболевание, которое сопровождается диареей, дерматитом, деменцией.

Применяют никотиновую кислоту и никотинамид при пеллагре, заболеваниях печени, гастритах с пониженной кислотностью, колитах, плохо заживающих язвах, ранах.

Никотиновая кислота в отличие от никотинамида оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, а в больших дозах применяется в качестве противоатеросклеротического средства (с. 220). В связи с этим никотиновую кислоту применяют при спазмах кровеносных сосудов и атеросклерозе. Препарат назначают внутрь и вводят внутривенно. Кальция пантотенат — кальциевая соль пантотеновой кислоты (витамин В₅), которая входит в состав кофермента А, принимающего участие в окислении жирных кислот, декарбоксилировании кетокислот, образовании ацетилхолина, процессах регенерации.

Применяют препарат при полиневритах, невралгиях, хроническом гепатите, панкреатите, трофических язвах, ожогах, послеоперационной атонии кишечника.

Пиридоксин — препарат витамина В₆, который превращается в пиридоксальфосфат, участвующий в декарбоксилировании и пере-аминировании аминокислот.

Применяют пиридоксин при заболеваниях ЦНС, невритах, невралгиях, кожных болезнях. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно.

Пиридоксин активирует ДОФА-декарбоксилазу и поэтому ослабляет действие леводопы (с. 122). На действие комбинированных препаратов леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы пиридоксин не влияет.

В тех же случаях, что и пиридоксин, применяют препарат его ко-ферментной формы — пиридоксальфосфат (внутрь и парентерально). Цианокобаламин (витамин В₁₂) участвует в обмене белков и нуклеиновых кислот, способствует созреванию эритроцитов, образованию эпителиальных клеток, миелина нервных волокон, благоприятно влияет на функции ЦНС, печени.

Для всасывания цианокобаламина (внешний фактор Касла) в кишечнике необходим гликопротеин (внутренний фактор Касла), который вырабатывается в слизистой оболочке желудка. При заболеваниях желудка возможны недостаточность внутреннего фактора Касла и нарушение всасывания цианокобаламина. При этом развивается гиперхромная пернициозная (злокачественная) анемия (анемия Аддисона-Бирмера).

Применяют цианокобаламин (вводят под кожу или внутримышечно) при пернициозной анемии. При заболеваниях ЦНС, полиневритах, болезнях кожи (псориаз, нейродермиты и др.) цианокобаламин назначают не только парентерально, но и внутрь.

Гидроксикобаламин - метаболит цианокобаламина; быстрее превращается в кофермент и действует более продолжительно. Применяют при неврологических заболеваниях, диабетической нейропа-тии, В₁₂-дефицитной анемии, кожных заболеваниях, передозировке нитропруссида натрия.

Фолиевая кислота (витамин В_с) восстанавливается до дигидро-фолиевой кислоты, а затем до тетрагидрофолиевой кислоты, которая участвует в образовании нуклеиновых кислот и некоторых аминокислот. Недостаток фолиевой кислоты проявляется в форме гиперхромной макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.

Применяют фолиевую кислоту при макроцитарной и мегало-бластической анемиях (при пернициозной анемии - вместе с циа-нокобаламином). Препарат назначают внутрь.

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в окислительно-восстановительных реакциях, углеводном обмене, синтезе кортикосте-роидов, коллагена. Уменьшает проницаемость кровеносных сосудов. При авитаминозе развивается цинга, снижается сопротивляемость инфекциям.

Применяют аскорбиновую кислоту при гипо- и авитаминозе С, в периоде выздоровления после заболеваний, при переломах костей, незаживающих ранах, кровотечениях, заболеваниях печени, болезни Аддисона, повышенных физических и психических нагрузках. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно.

При длительном применении в больших дозах аскорбиновая кислота может вызывать нарушения функции почек и поджелудочной) железы, способствует развитию уролитиаза и гипергликемии.
24.2. Препараты жирорастворимых витаминов

Ретинол — препарат витамина А, который участвует в окислительно-восстановительных реакциях. При недостатке витамина А развиваются гемералопия, ксерофтальмия (сухость роговицы); в тяжелых случаях возможна кератомаляция (некротические изменения роговицы); поражаются слизистые облочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также кожные покровы.

Применяют ретинол при гемералопии, ксерофтальмии, при кожных заболеваниях, ожогах, ранах, эрозиях, язвах, болезнях легких и желудочно-кишечного тракта. Препарат назначают внутрь, внутримышечно или наружно в виде масляных растворов.

При передозировке препарата возможно развитие гипервитами-ноза — вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, шелушение кожи, выпадение волос.

Эргокалыщферол - препарат витамина D₂ , который участвует в обмене кальция и фосфата; способствует всасыванию кальция и фосфата в кишечнике, кальцификации костной ткани. При недостатке витамина D₂ у детей развивается рахит.

Препараты эргокальциферола (драже, масляный раствор, спиртовой раствор) назначают внутрь для профилактики и лечения рахита.

При передозировке эргокальциферола возможно развитие гипер-витаминоза - отсутствие аппетита, тошнота, слабость, лихорадка, отложение кальция в почках, легких, кровеносных сосудах.

Колекальциферол - препарат витамина D₃ применяют для профилактики и лечения рахита, при спазмофилии, тетании, остеомаляции, в комбинированной терапии остеопороза. Препарат назначают внутрь в каплях.

В качестве препарата, содержащего витамины А и D, применяют рыбий жир; назначают внутрь чайными или столовыми ложками.

Токоферол - препарат витамина Е, который обладает антиокси-дантными свойствами. При недостаточности витамина Е нарушаются половые функции, возможна дистрофия миокарда и скелетных мышц.

Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в виде масляного раствора при заболеваниях нервно-мышечной системы, миокардиодистрофии, нарушениях сперматогенеза и потенции, угрозе выкидыша.

При передозировке токоферола возможны тошнота, рвота, диарея, боли в животе (кишечная колика), миалгии, артралгии, депрессия, атаксия, гиперкальциемия, нарушения функции почек.

• • •

Для профилактики гиповитаминозов широко применяют поливитаминные препараты, которые содержат комплексы витаминов в различных сочетаниях и дозах - драже «Ревит», «Ундевит», «Генде-вит», таблетки «Гептавит», «Декамевит» и др.

Подобного рода препараты используют с учетом различных показаний. Так, «Гептавит» рекомендуют при глазных и кожных заболеваниях, «Декамевит», «Ундевит» - в пожилом возрасте, «Ген-девит» — в периоды беременности и кормления.
Глава 25. Противовоспалительные средства
Острое воспаление - защитная реакция организма. Однако если эта реакция чрезмерна и нарушает какие-либо функции, или если воспаление принимает хронический характер, применяют противовоспалительные средства.

В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы.

В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек.

В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты, благодаря взаимодействию молекул адгезии соединяются с эндотелием и через межклеточные промежутки проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги.

Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты (протеиназы) и токсичные кислородные радикалы (супероксидный анион и др.), которые действуют на чужеродные частицы и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей, в частности, тучные клетки, выделяют медиаторы воспаления.

Основные медиаторы воспаления - гистамин, брадикинин, про-стагландины Е и I лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артериолы и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли).

Простагландины Е₂ и 1₂ расширяют артериолы и усиливают влияние гистамина и брадикинина на проницаемость посткапиллярных венул, а также действие брадикинина на чувствительные нервные окончания.

Простагландин Е₂, кроме того, вызывает повышение температуры (действует на центры теплорегуляции в гипоталамусе) и стимулирует сокращения миометрия.

Простагландин 1₂ (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов.

Простагландины Е₂ и 1₂ оказывают гастропротекторное действие: уменьшают секрецию НС1, увеличивают секрецию слизи и НСО , повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровообращение слизистой оболочки.

Лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ (цистеиниловые лейкотриены) расширяют кровеносные сосуды, повышают их проницаемость, снижают артериальное давление и повышают тонус бронхов.

ФАТ расширяет кровеносные сосуды, повышает проницаемость сосудов, снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов и тонус бронхов.

Выделяют 4 группы противовоспалительных средств:

1) нестероидные противовоспалительные средства,

2) препараты 5-аминосалициловой кислоты,

3) глюкокортикоиды,

4) медленно действующие противоревматоидные средства.

25.1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота Метилсалицилат > Производные уксусной кислоты Индометацин

Диклофенак-натрий Производные пропионовой кислоты Ибупрофен Напроксен Оксикамы Пироксикам Мелоксикам Все перечисленные средства обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 62). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I



Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ): ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной (базовой) циклооксигеназой; уровень ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении.

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е₂ и 1₂, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-на F_2a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е₂ (при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е₂, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

Салицилаты. Ацетилсалициловую кислоту (аспирин) применяют в качестве противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего средства. Препарат назначают при ревматоидном артрите, невралгиях, миалгиях, головной боли, для снижения высокой температуры при инфекционных заболеваниях.

В малых дозах ацетилсалициловая кислота препятствует агрегации тромбоцитов (с. 246). В качестве антиагреганта препарат назначают при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте.

Так как ацетилсалициловая кислота ингибирует циклооксигена-зу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоно-вой кислоты — образование лейкотриенов, которые, в частности, повышают тонус бронхов. Поэтому у больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота (аспирин) может провоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).

Метилсалицилат — жидкость с характерным запахом, которая при местном применении оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие. Входит в состав линиментов, применяемых для растираний при артритах, миозитах.

Производные уксусной кислоты. Индометацин (метиндол) - производное индолуксусной кислоты, высокоэффективное противовоспалительное средство, которое, однако, обладает значительной токсичностью (помимо влияния на желудочно-кишечный тракт и почки, может оказывать гепатотоксическое действие, вызывать лейкопению и другие нарушения системы крови). Поэтому в качестве противовоспалительного средства индометацин назначают внутрь только в тяжелых случаях, в частности, при остеоартрите, анкилозирую-щем спондилите, подагре. Наружно индометацин применяют в мазях и геле при миозитах, артритах, спондилите; в офтальмологии — в виде глазной суспензии.

Индометацин иногда применяют при незаращении боталлова протока (в связи с сосудорасширяющим действием простагландинов).

Диклофенак (вольтарен, ортофен) — производное фенилуксус-ной кислоты, эффективное противовоспалительное средство, несколько менее токсичное, чем индометацин. Применяется при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника (спондилиты), миозитах, невралгиях, приступах мигрени, альгодисменорее, подагре. Препарат назначают внутрь, ректально (в суппозиториях), а также вводят внутримышечно и внутривенно. При аллергических конъюнктивитах препарат применяют в виде глазных капель. При посттравматическом воспалении мышц, связок, суставов, при артритах, бурситах наружно применяют гель, содержащий диклофенак.

Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (бруфен, нуро-фен) — одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3—4 раза в день.

Фенопрофен, флурбипрофен сходны с ибупрофеном по свойствам и применению. Напроксен (напросин) назначают 2 раза в день. Ке-топрофен (кетонал) назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно капельно при воспалительных заболеваниях суставов, для уменьшения болей после операций и при костных метастазах опухолей.

Оксикамы. Пироксикам и мелоксикам (мовалис) — эффективные противовоспалительные средства длительного действия, назначаются 1 раз в день при ревматоидном артрите, спондилите, острых приступах подагры. Из других оксикамов применяют лорноксикам и теноксикам.

Побочные эффекты НПВС

Желудочно-кишечный тракт. В связи с угнетением продукции простагландинов Е₂ и 1₂, которые обладают гастропротекторными свойствами, все НПВС в разной степени нарушают целостность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Особенно выражено ульцерогенное действие при ингибировании ЦОГ-1. Индометацин и ацетилсалициловая кислота ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2, и оказывают выраженное ульцерогенное действие. Ибупрофен, который в равной степени ингибирует оба изоэнзима, в этом отношении менее опасен.

При применении НПВС возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка. Примерно у 10% больных, принимающих НПВС, обнаруживают повреждения эпителия желудка - эрозии, язвы (ульцерогенное действие). Особенность этих язв — их бессим-птомность; случайно обнаруживают при гастроскопии, рентгеноскопии.

Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усугубляются в связи с антиагрегантными свойствами НПВС; возможна перфорация желудка.

Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входят диклофенак и мизопростол — аналог простагландина Е,.

Существуют НПВС, которые угнетают преимущественно ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб. Ульцерогенное действие этих препаратов существенно меньше по сравнению с неизбирательными ингибиторами ЦОГ. Целекоксиб назначают 1—2 раза в день при ревматоидном артрите и остеоартрите. Рофекоксиб применяют 1 раз в день по тем же показаниям, а также при зубной боли, болях после операций, при альгодисменорее.

Почки. НПВС уменьшают сосудорасширяющее действие простагландинов Е₂ и 1₂ и поэтому ухудшают фильтрацию в почечных клубочках.

Бронхи. В связи с тем, что НПВС ингибируют циклооксигеназу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты (см. рис. 62;), увеличивается образование лейкотриенов С₄, D₄ и Е₄ , которые повышают тонус бронхов. У больных бронхиальной астмой НПВС могут провоцировать бронхоспазм. Для профилактики бронхоспазма рекомендуют назначать внутрь ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон или блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст (аколат), монтелукаст (зингуляр).

Миометрий. При действии НПВС уменьшается образование простагландинов Е₂ и F_2a, которые стимулируют сокращения миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому НПВС снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.

Сперматогенез. Простагландин F_2a стимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов. Нарушая образование простагландина F_2a, НПВС могут угнетать сперматогенез.

2. 
   Препараты 5-аминосалициловой кислоты
   

Месалазин (салофальк) — 5-аминосалициловая кислота. Ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и соответственно нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, при действии месалазина снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция ней-трофилов. В связи с этим месалазин обладает не только противовоспалительными, но и иммуносупрессорными свойствами.

Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите. Назначают в таблетках, которые высвобождают 5-аминосалицило-вую кислоту только в толстом кишечнике.

Сульфасалазин — комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты. Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите.
25.3. Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы A₂. При этом нарушается образование простагландинов Е₂ и 1₂ , лейкотриенов и ФАТ.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы.

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.

Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.).

Для системного действия используют преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. При бронхиальной астме ингаляционно применяют препараты глюкокортикоидов, которые относительно мало всасываются в легких и в основном оказывают местное противовоспалительное действие — беклометазон, будезонид, флутиказон, флунизо-лид. При экземах используют в мазях глюкокортикоиды, которые плохо всасываются через кожу — флуоцинолон, флуметазон (мази «Синалар», «Локакортен» и др.).

Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие. Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопо-роз, снижение сопротивляемости к инфекциям.
25.4. Медленно действующие противоревматоидные средства

(противоревматоидные средства, модифицирующие

заболевание; базисные средства)

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. Характерной патогенетической особенностью заболевания является повышение уровней интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а). Интерлейкин-1 стимулирует продукцию коллагеназы, стромелизинов; снижает образование коллагена и синтез протеогликана. Специфическим «маркером» заболевания считают аутоиммунные антитела IgM (ревматоидный фактор).

Глюкокортикоиды и НПВС улучшают состояние больных, но не замедляют развитие ревматоидного артрита. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и 1₂, которые снижают образование ИЛ-1).

Развитие ревматоидного артрита замедляют препараты золота, D-пеницилламин и в меньшей степени — 4-аминохинолины. Поэтому их называют средствами, модифицирующими заболевание.

Действие указанных средств развивается постепенно — в течение нескольких месяцев.

Эти средства вызывают серьезные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение. У тех больных, которые проводят полный курс лечения, обычно наступает значительное и длительное улучшение.

Препараты золота. Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно сначала ежедневно, затем каждую неделю, позже каждый месяц. Существенное улучшение наступает через 4—5 мес.

Ауранофин назначают внутрь.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности пре-зентировать антиген, продукции ИЛ-1, ФНО-а, выделения лизосо-мальных ферментов и токсичных кислородных радикалов). При применении препаратов золота снижается уровень ревматоидного фактора (IgM).

Побочные эффекты препаратов золота:

• поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;

• нарушения функции почек (протеинурия);

• гепатотоксическое действие;

• нейропатии;

• энцефалопатия;

• нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, аплас-тическая анемия).

D-Пеницилламин — диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb.

В связи со способностью связывать Си применяется при болезни Вильсона—Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 3—4 мес лечения. Механизм действия неясен.

В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. D-Пеницил-ламин вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, нарушения функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.

4-Аминохинолины — хлорохин (хингамин, делагил) и гидрокси-хлорохин (плаквенил) - противомалярийные средства. Хлорохин применяют также при амебиазе.

Помимо противопротозойного действия эти препараты оказывают противовоспалительный эффект (механизм не ясен).

У больных ревматоидным артритом при систематическом приеме внутрь эти препараты начинают оказывать терапевтическое действие примерно через 1 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин по сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время, при их применении возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяют также цитостатик из группы антиметаболитов - метотрексат. Противовоспалительный эффект метотрексата связывают с высвобождением в очаге воспаления аденозина, который уменьшает уровни ИЛ-1 и ФНО-а, снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов. Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения.

Противоревматоидными свойствами обладают сульфасалазин, азатиоприн, лефлуномид и антагонисты ФНО-а - инфликси-маб и этанерцепт.

Лефлуномид, ингибируя дигидрооротатдегидрогеназу, нарушает синтез пиримидинов и таким образом снижает пролиферацию ThC D4+ лимфоцитов, активированную при ревматоидном артрите. Препарат назначают внутрь.

Инфликсимаб (ремикейд) - препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к ФНО-а, участвующему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.

Этанерцепт — комплексный препарат фрагментов рекомбинантных рецепторов ФНО-а и IgG человека. Блокирует рецепторы ФНО-а и таким образом препятствует действию ФНО-а. Препарат вводят под кожу.

По данным доказательной медицины при ревматоидном артрите:

- несомненно эффективны метотрексат, 4-аминохинолины, сульфасалазин, препараты золота для парентерального введения, глю-кокортикоиды при кратковременном применении;

- по-видимому эффективны ауранофин, лефлуномид, антагонисты ФНО-а;

- эффективны, но имеют серьезные недостатки D-пеницилламин, азатиоприн, глюкокортикоиды при длительном применении.
25.5. Противоподагрические средства

При подагре кристаллы мочевой кислоты депонируются в синовиальной ткани. Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют кристаллы мочевой кислоты и выделяют гликопротеин, вызывающий

воспаление суставов. Острые приступы подагры сопровождаются сильными болями в области суставов.

Специфическим противоподагрическим средством является колхицин. Препарат связывается с внутриклеточным белком тубулином в макрофагах и нейтрофилах, нарушает функции микротрубок и в связи с этим снижает миграцию макрофагов и нейтрофилов в область отложения мочевой кислоты, их фагоцитарную активность и выделение противовоспалительного гликопротеина.

При остром приступе подагры колхицин через 12 ч после приема внутрь значительно уменьшает воспаление и боль. Колхицин можно назначать и для профилактики приступов подагры. При артритах другой этиологии колхицин не проявляет анальгетических свойств.

Для уменьшения болей при острых приступах подагры используют также НПВС (диклофенак, ибупрофен), которые в данном случае оказывают неспецифическое противовоспалительное и аналь-гетическое действие.

Для профилактики приступов подагры применяют аллопуринол, нарушающий синтез мочевой кислоты, и урикозурическое средство -сульфинпиразон (антуран), который способствует выведению мочевой кислоты (нарушает реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах). При острых приступах подагры эти препараты не рекомендуют, так как они могут вначале вызывать обострение подагры.