фармакология. Фармакология-Майский-2003-ч2. Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление

• Название: Учебное пособие iiчасть Москва 2003 г. Оглавление
• Анкор: фармакология
• Дата: 01.10.2022
• Размер: 1.21 Mb.
• Имя файла: Фармакология-Майский-2003-ч2.doc
• Тип: Учебное пособие; #708669
• страница: 5 из 14

Глава 23. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
По химической структуре гормоны делят на:

1) гормоны пептидной структуры — гормоны гипофиза, гипоталамуса, парафолликулярных клеток щитовидной железы, паращи-товидных желез, поджелудочной железы;

2) производные аминокислот — гормоны фолликулов щитовидной железы;

3) гормоны стероидной структуры — кортикостероиды и половые гормоны.

Лекарственные препараты гормонов и их синтетических заменителей получили название гормональных препаратов. Их назначают в порядке заместительной терапии, т.е. при недостатке соответствующих гормонов.

Некоторые гормональные препараты применяют при заболеваниях, не связанных с недостатком гормонов (например, глюкокор-тикоиды при воспалительных заболеваниях).

В медицинской практике используют также препараты, которые уменьшают продукцию определенных гормонов или препятствуют их действию. Эти лекарственные средства применяют при чрезмерной продукции соответствующих гормонов.
23.1. Препараты гормонов гипофиза и гипоталамуса

Гормоны гипофиза и гипоталамуса имеют пептидную структуру. Выделяют препараты гормонов передней доли гипофиза, гипоталамуса, а также препараты гормонов задней доли гипофиза.
23.1.1. Препараты гормонов передней доли гипофиза

Передняя доля гипофиза выделяет:

1) соматотропный гормон (гормон роста);

2) пролактин (лактогенный гормон); стимулирует секрецию молочных желез; угнетает продукцию гонадотропных гормонов;

3) фолликулостимулирующий гормон (у женщин стимулирует развитие фолликулов яичников, у мужчин — сперматогенез);

4) лютеинизирующий гормон (гормон, стимулирующий интер-стициальные клетки семенников); у женщин вызывает овуляцию, у мужчин стимулирует продукцию тестостерона;

5) тиреотропный гормон (тиротропин); стимулирует образование и выделение гормонов щитовидной железы;

6) адренокортикотропный гормон (АКТГ); стимулирует продукцию гормонов коры надпочечников.

Соматропин (генотропин) - рекомбинантный препарат гормона роста человека. Применяют при задержке роста у детей. Вводят под кожу.

Фоллитропин бета (пурегон) - рекомбинантный препарат фолликулостимулирующего гормона. Дозируют в ME. Применяют для стимуляции развития фолликулов яичников при ановуляторном бесплодии. Вводят внутримышечно или под кожу.

Сходен по действию и применению урофоллитропин, получаемый из мочи женщин в менопаузе. Вводят внутримышечно.

Гонадотропин хорионический (прегнил, хорагон) — препарат соответствующего гормона плаценты (получают из мочи беременных женщин). По действию сходен с лютеинизирующим гормоном. Применяют у женщин при бесплодии, связанном с отсутствием овуляции (ановуляторный цикл) и у мужчин при недостаточной продукции тестостерона (гипогонадизм, крипторхизм). Вводят внутримышечно.

Тетракозактвд (синактен-депо) — синтетический аналог АКТГ (содержит меньшее количество аминокислот; действует более продолжительно). Стимулирует продукцию кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов. Применяют с диагностическими целями (при первичной недостаточности надпочечников малоэффективен), а также при болезнях соединительной ткани у больных, которым нельзя назначать глюкокортикоиды. Вводят внутримышечно.
23.1.2. Препараты гормонов гипоталамуса

В гипоталамусе синтезируются гормоны, одни из которых (ри-лизинг гормоны; рилизинг факторы) стимулируют, а другие угнетают секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Препараты рилизинг гормонов

Протирелин - синтетический аналог рилизинг гормона, стимулирующего высвобождение тиреотропного гормона гипофиза. Применяют с диагностическими целями. Вводят внутримышечно.

Гозерелин (золадекс) - синтетический препарат гонадорелина, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза — фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

Естественная секреция гонадорелина имеет пульсирующий характер (периоды повышенной секреции, между которыми уровень гормона незначителен).

При непрерывном действии лекарственный препарат гонадорелина гозерелин, наоборот, угнетает продукцию гонадотропных гормонов.

Гозерелин и аналогично действующий трипторелин применяют для подавления секреции гонадотропных гормонов, в частности, при раке предстательной железы. Гозерелин вводят в капсуле под кожу, а трипторелин — внутримышечно 1 раз в 28 дней.

К гормонам гипоталамуса, угнетающим продукцию гормонов передней доли гипофиза, относят соматостатин, дофамин и др.

Соматостатин угнетает секрецию гормона роста и тиреотропного гормона. На периферии соматостатин секретируется D-клетками желудка и поджелудочной железы. Снижает секрецию НС1 и ферментов поджелудочной железы. Оказывает сосудосуживающее действие. Лекарственный препарат соматостатин вводят внутривенно при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода или кровотечениях при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Октреотид и ланреотид — синтетические аналоги соматостатина.

Октреотид вводят под кожу при остром панкреатите, кровотечениях из вен пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки.

Ланреотид применяют при акромегалии; вводят внутримышечно.

Бромокриптин (парлодел) — синтетический препарат, стимулирующий дофаминовые рецепторы. Так же, как дофамин, который выполняет роль гипоталамического угнетающего фактора и снижает продукцию пролактина передней долей гипофиза (пролактоста-тин), бромокриптин тормозит секрецию пролактина. Кроме того, бромокриптин уменьшает чрезмерную продукцию гормона роста.

Назначают внутрь для прекращения лактации, при бесплодии, связанном с повышенным уровнем пролактина (пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов), а также при акромегалии.

В связи с активацией D₂-рецепторов в neostriatum бромокриптин эффективен при паркинсонизме.

Каберголин (достинекс) — синтетический агонист D₂-рецепторов. Назначают внутрь для подавления лактации, при гиперпролактинемии, паркинсонизме.

Даназол - синтетическое соединение стероидной структуры. Уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона, секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В результате снижается продукция мужских и женских половых гормонов. Назначают внутрь при преждевременном половом созревании, гинекомастии, эндометриозе, метроррагиях.
23.1.3. Препараты гормонов задней доли гипофиза

Задняя доля гипофиза выделяет окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон).

Окситоцин стимулирует ритмическую сократительную активность и тонус миометрия. На небеременную матку окситоцин практически не действует. В начале беременности матка малочувствительна к окситоцину. Чувствительность миометрия к окситоцину значительно повышается перед родами, во время родов и сохраняется в 1-е сутки после родов.

В послеродовом периоде окситоцин стимулирует миоэпители-альные клетки протоков молочных желез и таким образом увеличивает лактацию.

Окситоцин — синтетический препарат гормона, имеющего то же название. Способствует началу родовой деятельности, стимулирует ритмические сокращения миометрия во время родов, повышает тонус миометрия и после родов способствует быстрому уменьшению размеров матки и прекращению послеродового маточного кровотечения.

Окситоцин усиливает сокращения миоэпителиальных клеток протоков молочных желез и таким образом увеличивает лактацию.

Дозируют окситоцин в ME. Вводят внутривенно капельно или внутримышечно для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также внутривенно или в шейку матки для остановки послеродовых маточных кровотечений.

Для стимуляции лактации окситоцин вводят внутримышечно или интраназально.

Демокситоцин (дезаминоокситоцин) сходен по свойствам и применению с окситоцином. Назначают в таблетках для трансбуккаль-ного (за щеку) введения.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) стимулирует V₁-рецепторы и вызывает сужение кровеносных сосудов. Стимулируя V₂-peцепторы, увеличивает количество водных каналов в апикальной мембране эпителия собирательных трубок и в результате увеличивает реабсорбцию воды в собирательных трубках (вода переходит в межклеточную жидкость окружающей ткани, которая имеет высокое осмотическое давление). При недостаточности гормона развивается несахарный диабет.

Терлипрессин (реместил) — синтетический аналог вазопрессина; действует в основном на V₁рецепторы. Суживает кровеносные сосуды; применяется при кровотечениях, связанных с расширением вен пищевода, поражением слизистой оболочки желудка, урогени-тального тракта. Вводят внутривенно.

Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина; действует преимущественно на V₂-рецепторы. Выпускается в виде капель для интраназального введения и в растворе для внутривенных или подкожных инъекций. Применяют при несахарном диабете.
23.2. Препараты гормонов щитовидной железы Антитиреоидные средства
23.2.1. Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы

Фолликулы щитовидной железы образованы слоем эпителиальных клеток и заполнены коллоидом, содержащим тироглобулин. Гормоны фолликулов щитовидной железы — трийодтиронин (Т₃) и тироксин (Т₄) образуются путем йодирования тирозиновых остатков тироглобулина.

Йодид (I^-) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т₃ и Т₄. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т₃ и Т₄ от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула.

Т₃ и Т₄ секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т₄ под влиянием дейодиназы превращается в Т₃ , который примерно в 5 раз активнее, чем Т₄.

Тиреоидные гормоны (в основном Т₃) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция.

Лекарственные препараты Т₃ и Т₄ лиотиронин (трийодтиронин) и левотироксин (L-тироксин) назначают внутрь при гипотиреозе (микседема, кретинизм). Действие левотироксина проявляется через 1—2 нед и после отмены препарата сохраняется несколько недель. Лиотиронин действует быстрее и короче, чем левотироксин.

Побочные эффекты: головная боль, беспокойство, бессонница, тахикардия, аритмии, ухудшение стенокардии, тремор, снижение массы тела

При эндемическом зобе назначают препараты йода — калия йодид или натрия йодид (40 мг 1 раз в неделю). Для профилактики эндемического зоба 1 раз в неделю применяют таблетки «Анти-струмин» (содержат 1 мг калия йодида).
23.2.2. Антитиреоидные средства

Антитиреоидные средства применяют при гиперфункции щитовидной железы (тиреотоксикоз, базедова болезнь). В настоящее время из антитиреоидных средств применяют в основном производные тиомочевины пропилтиоурацил и тиамазол (мерказолил), которые ингибируют тиропероксидазу и таким образом препятствуют йодированию тирозиновых остатков тироглобулина и нарушают синтез Т₃ и Т₄. Пропилтиоурацил, кроме того, нарушает превращение Т₄ в Т₃ на периферии. Оба препарата назначают внутрь.

При применении этих препаратов возможны лейкопения, кожные сыпи.

В качестве антитиреоидных средств внутрь назначают йодиды — калия йодид или натрия йодид в достаточно высоких дозах (160—180 мг).

В этом случае йодиды снижают синтез и выделение Т₃ и Т₄ (снижается йодирование и протеолиз тироглобулина).

Побочные эффекты: головная боль, слезотечение, конъюнктивит, боль в области слюнных желез, ларингит, кожные сыпи.
23.2.3.Препараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы

Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов.

Препарат кальцитонина лосося миакальцик применяют в виде интраназального аэрозоля при остеопорозе.
23.3. Препарат гормона паращитовидных желез

Полипептидный гормон паращитовидных желез паратгормон влияет на обмен кальция и фосфора. Вызывает декальцификацию костной ткани. Увеличивает реабсорбцию кальция и снижает реаб-сорбцию фосфата в почечных канальцах. В связи с этим при действии паратгормона повышается уровень Са ²⁺ в плазме крови. Лекарственный препарат из паращитовидных желез убойного скота пара-тиреоидин вводят под кожу или внутримышечно при гипопаратире-озе, спазмофилии.
23.4. Препараты гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции. β -Клетки островков Лангерганса продуцируют инсулин, а-клетки - глюкагон. Указанные гормоны противоположным образом влияют на уровень глюкозы в крови: инсулин его снижает, а глюкагон повышает.
23.4.1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства

Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряженные с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:

1) способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключением ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны (активируется транслокация транспортных систем для глюкозы); 2) снижает глюконеогенез в печени;

3) стимулирует образование гликогена и его отложение в печени;

4) способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму.

При недостаточной продукции инсулина развивается сахарный диабет (сахарное мочеизнурение), при котором нарушается углеводный, жировой и белковый обмен.

Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый) связан с разрушением β -клеток островков Лангерганса. Основные симптомы сахарного диабета I типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия, жажда, полидипсия (повышенное потребление жидкости), кетонемия, кетонурия, кетацидоз. Тяжелые формы сахарного диабета без лечения заканчиваются летально; смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.).

При сахарном диабете I типа единственными эффективными средствами являются препараты инсулина, которые вводят парентерально.

Сахарный диабет II типа (инсулинонезависимый) связан с уменьшением секреции инсулина (снижение активности β -клеток) или с развитием резистентности тканей к инсулину. Резистентность к инсулину может быть связана с уменьшением количества или чувствительности инсулиновых рецепторов. В этом случае уровень инсулина может быть нормальным или даже повышенным. Повышенный уровень инсулина способствует ожирению (анаболический гормон), поэтому сахарный диабет II типа иногда называют диабетом тучных. При сахарном диабете II типа применяют пероральные гипогликемические средства, которые при недостаточной их эффективности комбинируют с препаратами инсулина.
23.4.1.1. Препараты инсулина

Впервые препарат, содержащий инсулин (вытяжка из поджелудочной железы собак) был получен канадским хирургом F.G. Banting и студентом IV курса С.Н. Best в университете г. Торонто в лаборатории профессора физиологии J.J.R. Macleod и в 1922 г. применен при сахарном диабете. За введение инсулина в медицинскую практику Banting и Macleod получили Нобелевскую премию.

В настоящее время лучшими препаратами инсулина являются рекомбинантные препараты инсулина человека. Кроме них используют препараты инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (свиной инсулин).

Препараты инсулина человека получают методами генной инженерии и дозируют в ЕД.

Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ, Инсуман рапид ГТ) выпускают во флаконах по 5 и 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл, а также в картриджах по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек.

Препарат обычно вводят под кожу за 15—20 мин до приема пищи 1—3 раза в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от выраженности гипергликемии или глюкозурии. Эффект развивается через 30 мин и продолжается 6—8 ч. В местах подкожных инъекций инсулина может развиваться липодистрофия, поэтому рекомендуют постоянно менять место инъекций.

При диабетической коме инсулин может быть введен внутривенно.

В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца). При первых признаках гипогликемии больному следует съесть сахар, печенье или другие продукты, богатые сахаром. В случае гипогликемического шока внутримышечно вводят глюка-гон или внутривенно 40% раствор глюкозы.

Инсулин лиспро — препарат человеческого инсулина с обратным положением лизина и пролина в 28—29-м положениях β -цепи. Отличается быстрым и коротким действием. После введения под кожу эффект развивается через 15 мин и продолжается 3—4 ч. Препарат можно вводить внутривенно.

Цинк-суспензию кристаллическую человеческого инсулина (ульт-ратард НМ) вводят только под кожу. Инсулин медленно всасывается из подкожной клетчатки; эффект развивается через 4 ч; максимум эффекта через 8—12 ч; длительность действия 24 ч. Препарат можно использовать в качестве базисного средства в сочетании с препаратами быстрого и короткого действия.

Препараты свиного инсулина сходны по действию с препаратами инсулина человека. Однако при их применении возможны аллергические реакции.

Инсулин растворимый нейтральный выпускается во флаконах по 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл. Вводят под кожу за 15 мин до еды 1 —3 раза в день. Возможно внутримышечное и внутривенное введение.

Инсулин-цинк суспензия аморфная вводится только под кожу, обеспечивая медленное всасывание инсулина из места введения и соответственно более длительное действие. Начало действия через 1,5 ч; пик действия через 5—10 ч; длительность действия — 12—16 ч.

Инсулин-цинк суспензия кристаллическая вводится только под кожу. Начало действия через 3—4 ч; пик действия через 10—30 ч; длительность действия 28—36 ч.
23.4.1.2. Синтетические гипогликемические средства

Выделяют следующие группы синтетических гипогликемичес-ких средств:

1) производные сульфонилмочевины;

2) производные бензойной кислоты (меглитиниды);

3) бигуаниды;

4) тиазолидиндионы;

5) ингибиторы а-глюкозидаз.

1. Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид назначают внутрь 1 раз в сутки во время завтрака. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина β-κлeтκaми островков Лангерганса.

Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с блокадой АТФ-зависимых К⁺-каналов β-κлeтoκ и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциал-зависимые Са²⁺-каналы; вход Са²⁺ стимулирует секрецию инсулина.

Кроме того, эти вещества повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.

Производные сульфонилмочевины применяют при сахарном диабете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны.

Побочные эффекты: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. При передозировке производных сульфонилмочевины возможна гипогликемия. Препараты противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, системы крови.

2. Производные бензойной кислоты (меглитиниды). Репаглинид (новонорм) сходен по действию и применению с производными сульфонилмочевины.

3. Бигуаниды. Применяют в основном метформин; назначают внутрь. Метформин:

1) увеличивает захват глюкозы периферическими тканями,

2) снижает глюконеогенез в печени,

3) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

Кроме того, метформин снижает аппетит, стимулирует липолиз и угнетает липогенез. В результате снижается масса тела и вследствие этого увеличиваются количество инсулиновых рецепторов и связывание инсулина с рецепторами. Назначают внутрь при сахарном диабете II типа.

Побочные эффекты метформина: лактацидоз (повышение уровня молочной кислоты в плазме крови), боли в области сердца и в мышцах, одышка, а также металлический вкус во рту, тошнота, рвота, диарея.

4. Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают глюконеогенез в печени, не влияя на высвобождение инсулина. Пиоглитазон назначают внутрь 1 раз в сутки при сахарном диабете II типа.

5. Ингибиторы а-глюкозидаз. Из препаратов этой группы применяется акарбоза (глюкобай), обладающая высоким сродством к а-глкжозидазам кишечника, которые расщепляют крахмал и диса-хариды и способствуют их всасыванию. Акарбоза ингибирует а-глюкозидазы и препятствует всасыванию углеводов.

Назначают акарбозу внутрь в начале еды 2 раза в день. Акарбоза ингибирует a-глюкозидазы и таким образом препятствует всасыванию крахмала и дисахаридов в кишечнике. Акарбозу применяют также при алиментарном ожирении.

Побочные эффекты акарбозы: метеоризм, диарея, спазмы кишечника.
23.4.2. Глюкагон

Глюкагон — гормон, который вырабатывается α-клетками островков Лангерганса, стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез (табл. 12) в печени и в связи с этим повышает уровень глюкозы в плазме крови. После внутримышечной инъекции уровень глюкозы в крови повышается через 10 мин и достигает максимума через 30 мин; длительность действия препарата около 90 мин.

В связи со стимуляцией глюкагоновых рецепторов сердца глюкагон активирует аденилатциклазу и повышает силу и частоту сокращений сердца; облегчает атриовентрикулярную проводимость.

Расслабляет гладкие мышцы желудка и кишечника.

Рекомбинантный препарат гормона - глюкагон вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при гипогликемии, в частности при передозировке инсулина. Препарат можно использовать для замедления моторики желудка и кишечника при их рентгеновском исследовании.
23.5. Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Стероидные гормоны - кортикостероиды и половые гормоны образуются из холестерина. Синтез стероидных гормонов взаимосвязан (рис. 59). В связи с этим возможно воздействовать одновременно на синтез различных стероидных гормонов. Так, аминоглютетимид нарушает превращение холестерина в прегненолон и таким образом препятствует образованию всех стероидных гормонов. Аминоглютетимид можно применять при синдроме Иценко—Кушинга (снижает уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов), при раке молочной железы (снижает уровень эстрогенов), при раке предстательной железы (снижает уровень андрогенов). Препарат назначают внутрь.

Метирапон нарушает образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов; применяется при синдроме Иценко—Кушинга.
23.5.1. Препараты гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников секретирует минералокортикоиды, глюко-кортикоиды и небольшое количество мужских и женских половых гормонов.
23.5.1. 1. Минералокортикоиды

Минералокортикоиды — гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na⁺ и секре-

ции ионов К⁺ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na⁺ и увеличивается выведение из организма ионов К⁺ . При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:

1) отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды,

2) повышение артериального давления,

3) гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.

При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.

Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником — дезоксикортикостерон. Лекарственный препарат дезоксикортикостерона дезоксикортон назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении. Применяют сублингвально или вводят внутримышечно.

В качестве препарата с минералокортикоидной активностью в порядке заместительной терапии внутрь назначают флудрокортизон (кортинефф).

Антагонистом минералокортикоидов является спиронолактон (верошпирон), который блокирует рецепторы альдостерона.

Применяется при первичном гиперальдостеронизме, в качестве диуретика (с. 214) и гипотензивного средства.
.

23.5.1.2.Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокорти-коид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.

Наибольший уровень глюкокортикоидов в плазме крови отмечают в 8 ч утра.

Истинным глюкокортикоидом считают гидрокортизон, синтетический препарат которого применяют в медицинской практике. Синтезированы производные гидрокортизона, в частности, преднизолон (дегидрогидрокортизон), который в несколько раз превосходит гидрокортизон по активности. Значительную активность проявляют фторированные глюкокортикоиды дексаметазон, триамцинолон, флуоцинолон, флуметазон.

Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).

Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липо-лиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).

Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокорти-коидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. По выраженности минералокорти-коидного действия препараты располагаются: гидрокортизон преднизолон дексаметазон. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са ²⁺.

В медицинской практике препараты глюкокортикоидов совместно с минералокортикоидами используют в порядке заместительной терапии при болезни Аддисона.

Значительно чаще глюкокортикоиды применяют в качестве противовоспалительных, иммуносупрессивных, противоаллергических и противошоковых средств.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A₂. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е₂ и 1₂, лейкотриенов, ФАТ.

Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).

Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.

Применение глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды применяют приаутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, их используют при поражениях соединительной ткани — коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), а также при ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иритах и иридоциклитах, экземах, язвенном колите и др. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.

Препараты глюкокортикоидов рекомендуют назначать в 8 ч утра, при этом в меньшей степени угнетается продукция АКТГ. После окончания курса лечения глюкокортикоиды отменяют поэтапно, постепенно уменьшая дозу.

Препараты глюкокортикоидов. Гидрокортизона ацетат идентичен по свойствам естественному гидрокортизону. Препарат назначают внутрь, вводят внутривенно, при артритах — в полость сустава. В офтальмологии гидрокортизон применяют в виде глазных капель.

Преднизолон - производное гидрокортизона; отличается большей противовоспалительной активностью и менее выраженными минералокортикоидными свойствами. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, в полость сустава.

Дексаметазон активнее преднизолона, минералокортикоидные свойства мало выражены. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно, применяют в виде глазных капель.

Беклометазон, флутиказон, будезонид применяют ингаляционно при бронхиальной астме. При этом препараты всасываются лишь частично и их действие проявляется в основном в отношении бронхов. Кроме того, беклометазон и будезонид в виде назальных спреев применяют при аллергическом рините.

Флуоцинолон и флуметазон применяют в виде мазей, кремов при воспалительных заболеваниях кожи. Эти вещества плохо всасываются через кожу и их системное действие незначительно.

Побочные эффекты глюкокортикоидов:

• остеопороз (глюкокортикоиды угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового матрикса костной ткани); возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;

• изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (нарушение продукции гастропротекторных простагландинов Е₂ и 1₂; катаболическое действие);

• снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное действие);

• гипергликемия;

• глюкозурия (стероидный диабет);

• отеки (минералокортикоидное действие);

• повышение артериального давления;

• задняя субкапсулярная катаракта;

• нарушение жирового обмена («лунообразное лицо», «горб бизона»);

• уменьшение мышечной массы конечностей;

• расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).

Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свертываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов).

Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены в форме недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, психозах.
23.5.2. Препараты половых гормонов, их синтетических

заменителей и антагонистов

23.5.2.1. Препараты женских половых гормонов

Женские половые гормоны вырабатываются яичниками. Фолликулы яичников продуцируют эстрогенные гормоны, с активностью которых связаны развитие вторичных половых признаков и пролиферативная фаза в первой половине менструального цикла. Развитие фолликулов и секреция эстрогенов стимулируются фол-ликулостимулирующим гормоном передней доли гипофиза. По принципу обратной отрицательной связи эстрогены угнетают продукцию фолликулостимулирующего гормона и гонадотропин-ри-лизинг гормона гипоталамуса.

В середине цикла регистрируют повышение уровня лютеинизи-рующего гормона, под влиянием которого происходит овуляция: из созревшего фолликула выделяется яйцеклетка и через маточные (фаллопиевы) трубы попадает в полость матки.

На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое начинает продуцировать гестагенные гормоны. При этом выработка эстрогенов резко уменьшается; развивается секреторная фаза цикла. Начало секреторной фазы можно определить по повышению ректальной температуры на 0,5⁰С.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело развивается и продолжает выделять в кровь гестагенные гормоны, способствующие сохранению беременности. По принципу обратной отрицательной связи гестагены угнетают продукцию лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.

Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело атрофируется и уровень гестагенов в крови снижается. В конце цикла повышается уровень эстрогенов, что способствует началу менструации.

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные лекарственные препараты.

Эстрогенные препараты. Истинным эстрогенным гормоном считают эстрадиол. Существуют лекарственные препараты эстрадиола, в частности, эстрадиола дипропионат; вводится внутримышечно. Синтетический аналог эстрадиола этинилэстрадиол назначают внутрь. Парентерально и внутрь назначают нестероидное соединение с эстрогенной активностью гексэстрол (синэстрол).

Применяют эстрогенные препараты в порядке заместительной терапии при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушениях (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и т.п.).

Эстрогенные препараты применяют при бесплодии, нарушениях менструального цикла, обычно в сочетании с гестагенными препаратами. В первой половине цикла назначают эстроген, во второй — гестаген, имитируя таким образом естественный гормональный фон. Эстрогены препятствуют развитию остеопороза (препятствуют резорбции костной ткани); оказывают благоприятное влияние на ли-пидный состав крови: повышают уровень ЛПВП и снижают ЛПНП. Комбинированные препараты эстрогенов в сочетании с гестаге-нами (климен, климонорм, трисеквенс) назначают женщинам при климактерических расстройствах (приливы, потливость, сердцебиение, парестезии, атрофический вагинит, остеопороз). Назначение в этот период только эстрогенов может стимулировать развитие опухоли молочной железы.

Гексэстрол применяют при раке предстательной железы.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов: тошнота, рвота, ано-рексия, нагрубание молочных желез, отеки (задержка Na⁺ и воды), нарушения функции печени, повышение свертываемости крови (повышение уровней факторов свертывания крови II, IX, X и фибриногена, снижение уровня антитромбина III); возможны тромбозы.

Антиэстрогенные препараты блокируют рецепторы эстрогенных гормонов, в частности, в гипоталамусе и гипофизе. При этом ослабляется тормозное влияние эстрогенов на продукцию фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и секреция этих гормонов увеличивается. Антиэстрогенные препараты кломифен и тамоксифен используют в качестве индукторов овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторный цикл).

У женщин в постменопаузе из тестостерона образуется эстрадиол, который может быть причиной развития эстроген-зависимой опухоли молочной железы. В связи с этим антиэстрогенные препараты тамоксифен, торемифен (фарестон) назначают в постменопа-узном периоде при раке молочной железы.

Существуют лекарственные препараты, которые препятствуют образованию эстрогенов. К таким препаратам относятся ингибиторы ароматазы (способствует образованию эстрона из андростендиола и эстрадиола из тестостерона; рис. 61;) анастрозол и летрозол (фемара), применяемые при раке молочной железы в постменопауз-ном периоде.

Гестагенные препараты. Истинным гестагенным гормоном (гормон желтого тела) является прогестерон. Лекарственный препарат прогестерона имеет то же название. Прогестерон вводят внутримышечно 1 раз в день. Гестагенный препарат длительного действия ок-сипрогестерона капронат вводят внутримышечно 1 раз в неделю. Для назначения внутрь применяют аллилэстренол (туринал). При приеме внутрь эффективны левоноргестрел, линестренол, норэтистерон, которые применяют обычно в составе противозачаточных средств.

Гестагенные препараты снижают возбудимость миометрия во время беременности и поэтому применяются при угрожающих и начинающихся выкидышах. Кроме того, гестагенные препараты в сочетании с эстрогенными назначают при бесплодии, нарушениях менструального цикла.

Гестагены входят в состав противозачаточных средств для приема внутрь.

Побочные эффекты гестагенов: акне, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, бессонница, депрессии, гирсутизм, нарушения менструального цикла.

Антигестагенный препарат мифепристон (частичный агонист ге-стагенных рецепторов; препятствует действию прогестерона) применяют для прерывания беременности в I триместре. Для этой цели мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Е₂ — мизопростол (внутрь) или гемепрост (в виде пессария).

Мифепристон нарушает овуляцию и может быть использован в качестве посткоитального противозачаточного средства.

23.5.2.2. Пероральные контрацептивные средства (противозачаточные средства для назначения внутрь)

При назначении эстрогенов и гестагенов по типу обратной отрицательной связи угнетается продукция фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов передней доли гипофиза. Соответственно замедляется рост фолликулов яичников и предупреждается овуляция. Кроме того, под влиянием гестагенов повышается вязкость слизи в канале шейки матки (затрудняется проникновение сперматозоидов в полость матки), замедляется продвижение яйцеклетки по маточным трубам, нарушается имплантация яйцеклетки в эндометрии. Указанное действие эстрогенов и гестагенов используют для предупреждения беременности. После отмены пероральных контрацептивных средств овуляция восстанавливается обычно после 1—3 циклов.

Различают: 1) эстрогенгестагенные препараты, 2) гестагенные препараты, 3) посткоитальные контрацептивные средства.

Эстроген-гестагенные препараты - таблетки, содержащие эстроген и гестаген. В качестве эстрогена чаще всего используют эти-нилэстрадиол, в качестве гестагена - гестоден, норэтистерон или левоноргестрел.

После того, как обнаружили, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены повышают свертываемость крови), содержание эстрогенов в таблетках было снижено до минимального — 20—30 мкг. В результате применяемые в настоящее время эстроген-гестагенные препараты предупреждают овуляцию только в 25% случаев; в основном противозачаточное действие связано с изменением состояния шеечной слизи, нарушением моторики маточных труб и нарушением имплантации яйцеклетки.

Монофазные препараты логест, ригевидон, марвелон выпускаются в виде таблеток, которые содержат эстроген и гестаген. При 28-дневном цикле ежедневно в одно и то же время принимают внутрь по 1 таблетке, начиная с 1-го дня менструации в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приема таблетки или уве-

личении интервала между приемами контрацептивная эффективность препаратов снижается.

В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов (в первую половину цикла — эстрогены, во вторую — гестагены) применяют двухфазные препараты, в частности, антеовин. Препарат выпускается в виде белых таблеток (содержат равные количества эстрогена и гестагена) и розовых таблеток (содержат то же количество эстрогена и увеличенное в 2,5 раза количество гестагена). Первые 11 дней принимают белые таблетки, а следующие 10 дней — розовые таблетки.

С учетом того, что в середине цикла регистрируют пики лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (рис. 60), выпускают трехфазные препараты тризистон, триквилар, три-регол в виде таблеток 3 цветов. В частности, три-регол — 6 таблеток желтого цвета (содержат минимальные количества эстрогена и гестагена), 5 таблеток красного цвета (более высокое содержание эстрогена и гестагена) и 10 таблеток белого цвета (минимальное количество эстрогена и высокое — гестагена). Таблетки принимают последовательно в течение 21 дня.

Побочные эффекты эстроген-гестагенных препаратов: тошнота, рвота, головная боль, гиперемия лица, головокружение, нагрубание молочных желез, задержка жидкости, артериальная гипертензия, увеличение массы тела, депрессия, раздражительность, снижение либидо, незначительные маточные кровотечения, акне, пигментация кожи, грибковые инфекции влагалища. Возможны повышение свертываемости крови, образование тромбов. Опасность тромбоэмболии повышается у женщин старше 40 лет, особенно у тех, кто курит.

Гестагенные препараты. В связи с данными о способности эстрогенов повышать свертываемость крови в качестве противозачаточных средств были предложены таблетки, содержащие только гестаген, в частности, экслютон (содержит линестренол). Препарат принимают ежедневно в течение 28 дней. При этом у большинства женщин овуляция сохраняется; противозачаточное действие связано с изменением состава цервикальной слизи (затрудняется проникновение сперматозоидов в матку), нарушением координированных сокращений маточных труб, нарушением имплантации яйцеклетки.



Побочное действие экслютона: маточные кровотечения, олиго-менорея, акне, гирсутизм (андрогенное действие), депрессия, увеличение массы тела.

К посткоитальным контрацептивным средствам, т.е. средствам, применяемым после полового акта, относится постинор — таблетки с высокой дозой гестагена (левоноргестрел).

23.5.2.3. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)

Мужской половой гормон тестостерон образуется в семенниках. Под влиянием 5а-редуктазы тестостерон превращается в более активный дигидротестостерон и в период полового созревания способствует развитию первичных и вторичных мужских половых признаков, оказывает анаболическое действие, в частности, стимулирует увеличение мышечной массы.

В качестве лекарственных препаратов применяют синтетические аналоги тестостерона — тестостерона пропионат (вводят внутримышечно 1 раз в день), метилтестостерон (назначают в таблетках под язык).

Андрогенные препараты применяют в порядке заместительной терапии при недостаточном половом развитии, при импотенции, связанной с недостаточной продукцией андрогенов. Препараты назначают строго по показаниям, так как их применение ведет к уменьшению продукции естественного андрогенного гормона. При длительном применении андрогенов наступает атрофия клеток, которые вырабатывают тестостерон.

Андрогенные препараты назначают также женщинам при раке молочной железы.

Андрогенные препараты стимулируют синтез белков в организме, что проявляется увеличением массы скелетных мышц. Кроме того, они способствуют кальцификации костной ткани.

Побочные эффекты андрогенных препаратов: задержка натрия и воды, отеки, гиперкальциемия, тошнота, холестатическая желтуха, депрессия, парестезии; у женщин - маскулинизация (рост волос на лице, огрубение голоса). При назначении андрогенных препаратов мальчикам с недостаточным половым развитием ускоряется закрытие эпифизов длинных костей и замедляется рост.

Андрогенные препараты противопоказаны при раке предстательной железы.

К антиандрогенным препаратам относятся ципротерон, флутамид (блокируют рецепторы андрогенов). Применяются при раке предстательной железы.

Финастерид (проскар) ингибирует 5 α -редуктазу (рис. 61). Применяют при доброкачественной гиперплазии пред

чественной гиперплазии предстательной железы; назначают внутрь.

23.5.2.4. Анаболические стероиды

Анаболические стероиды — соединения, сходные по химической структуре с андрогенами. Так же, как андрогены, стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани. В то же время специфическое андрогенное действие у этих веществ выражено в меньшей степени.

Нандролон (ретаболил) вводят внутримышечно 1 раз в 3—4 нед при мышечной дистрофии, остеопорозе.

Побочные эффекты анаболических стероидов:

- у детей — ускорение заращивания эпифизарных пластин, преждевременная оссификация, задержка роста, раннее половое созревание, вирилизация;

- у женщин — маскулинизация, понижение голоса, нарушения овуляции, гирсутизм, алопеция по мужскому типу, акне; при беременности — тератогенное действие;

- у мужчин — раздражительность, повышение агрессивности, колебания настроения, депрессия, повышение, а затем снижение либидо, снижение продукции тестостерона, атрофия яичек, стерильность (угнетение сперматогенеза; восстановление через несколько месяцев),

При применении анаболических стероидов возможны повышение артериального давления (задержка натрия), нарушения функции печени, повышение риска коронарной недостаточности.