Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
комплексами). Развитие реакций гиперчувствительности III типа вызывают комплексы антиген-антитело, образующиеся в результате связывания антигена с антителом в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы) или вне сосудов (иммунные комплексы in схема 8.3). Циркулирующие иммунные комплексы вызывают повреждение при попадании в стенку кровеносных сосудов или в фильтрующие структуры (гломерулярный фильтр в почках. Известны два типа иммунокомплексных повреждений, которые формируются при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и при образовании антител против собственных антигенов. Заболевания, обусловленные иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в крови и оседают во многих органах, или связанными сот- дельными органами, такими как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (местная реакция Артюса) (табл.8.2). С ист ем на я им м у но комплексная болезнь. Одной из ее разновидностей является острая сывороточная болезнь, возникающая в результате многократного введения больших количеств чужеродной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации. Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается из трех фаз образования в крови комплексов антиген-антитело; осаждения иммунных комплексов в различных тканях воспалительной реакции (схема 8.4). Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и образования антител. Во вторую фазу эти 158 Схема Реакция гиперчувствительности III типа, опосредованная иммунными комплексами Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда Формирование тромба Выделение ферментов нейтрофилами Fc-рецептор комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора размеры иммунных комплексов и состояние системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). При значительном избытке антител образуются очень крупные комплексы, которые быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относительно безвредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и средних размеров, которые образуются при незначительном избытке антител и долгое время остаются в кровотоке. Как только иммунные комплексы оседают в тканях, они инициируют острую воспалительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы комплемента 159 Таблица 8.2 Классификация иммунокомплексных болезней Антигены иммунного комплекса Источник Характер Эндогенные Экзогенные Неустановленные Хронический гломерулонефрит, первичные васкулиты, сухой синдром (болезнь) Шегрена Заболевания, синдромы, реакции Ig-антигены Ядерные Специфические клеточные Ятрогенные Антигены окружающей среды Антигены вирусов Антигены бактерий Антигены простейших Антигены гельминтов Ревматоидный артрит, проявления смешанной криоглобулинемии, гипергаммаглобулинемия Системная красная волчанка Параонкологические синдромы, аутоиммунные реакции Сывороточная болезнь, лекарственная аллергия Аллергический альвеолит, герпетический дерматит Вирусный гепатит, геморрагическая лихорадка Денге Стрептококковый гломерулонефрит, бактериальный эндокардит, лепра Малярия, трипаносомоз Онкоцеркоз, альвеококкоз, шистозоматоз с образованием ее биологически активных компонентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом С3b-опсонина, способствующего фагоцитозу образованием хемотаксических факторов, вызывающих миграцию поли- морфноядерных лейкоцитов и моноцитов (С выбросом анафи- лотоксинов (С3а и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц образованием комплекса (С, вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз. Фагоцитоз комплексов антиген-антитело лейкоцитами приводит к выбросу или образованию различных дополнительных прово- спалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяющие белки и хемотаксические вещества. Повреждение тканей 160 Схема Патогенез иммунокомплексной болезни Комплексы антиген-антитело Агрегация тромбоцитов Активация фактора Хагемана Активация комплемента Хемотаксические факторы Агрегация нейтрофилов Фагоцитоз иммунных комплексов Выброс лизосомальных ферментов Расширение кровеносных сосудов и отек Ишемия Некроз Активация кининов Выброс вазоактивных ферментов Образование анафилотоксина Образование микротромбов опосредуется также свободными радикалами кислорода, продуциру- емыми активированными нейтрофилами. Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспалительного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонеф- рит, артрит и т.п. В морфологической картине иммунокомплексного повреждения доминирует острый некротизирующий васкулит. Например, поражение клубочков почки сопровождается гиперклеточностью из-за набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток, а также инфильтрацией нейтрофилами и моноцитами. Хроническая сывороточная болезнь развивается при повторном или продолжительном контакте (экспозиции) с антигеном. Постоянная антигенемия необходима для развития хронической иммуно- комплексной болезни, так как иммунные комплексы чаще всего оседают в сосудистом русле. Например, системная красная волчанка связана с долгим сохранением (персистенцией) аутоантигенов. Часто, однако, несмотря на наличие характерных морфологических изменений и других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным, например, при ревматоидном артрите, узелковом периартериите, мембранозной нефропатии и некоторых васкулитах. М ест на я им м у но комплексная болезнь реакция Арт юса) выражается в местном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. Реакция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через 4—10 ч после инъекции, когда появляется зона видимого отека с кровоизлияниями. При светооптическом исследовании описывают фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к развитию местных кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию местных ишемических повреждений тип гиперчувствительности (клеточно-опосредованный). IV тип гиперчувствительности вызывают специфически сенсибилизированные Т-лимфоциты (схема 8.5). Он включает в себя классические замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые СD4 + Т-имфоцитами, и прямую клеточную цитотоксичность, опосредованную СD8 + Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты, особенно микобактерии туберкулеза, а также на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Описаны два варианта реакций гипер- чувствительности IV типа Ги перчу в ст в и тельность замедленного типа Г З Т ) Примером служит реакция на внутрикожно введенный туберкулин компонент из стенок микобактерии туберкулеза. У сенсибилизированного пациента через 8—12 ч возникает покраснение и уплотнение вместе введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч. Усильно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развивается некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. В участках повреждения преобладают СD4 + Т-лимфоциты. 162 Схема 8.5 Клеточно-опосредованная реакция гиперчувствительности IV типа Т-хелпер Цитотоксический Т-лимфоцит В-лимфоцит или моноцит/макрофаг АПК HLA II класса I класса АПК АГ АГ CD4 CD4 + ИЛ-2 TcR CD8 + TcR CD8 Лизис клетки Обозначения: АПК — антигенпредставляющая клетка, HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости, TcR — Т-клеточный рецептор, CD — рецептор лимфоцитов (кластер дифференцировки), ИЛ — интерлейкин, АГ — антиген При персистенции антигена макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, окруженные валом из лимфоцитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для IV типа гиперчувствительности и называется гранулематозным воспалением. ИФН- γ является одним из наиболее важных медиаторов ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги, обладающие способностью к фагоцитозу, уничтожают микроорганизмы. В тоже время макрофаги продуцируют некоторые полипептид- ные факторы роста — тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и трансформирующий фактор роста (ТФР β ), стимулирующие пролиферацию фибробластов и усиливающие синтез ими коллагена. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза. Цитокины ФНО α и ФНО β воздействуют на эндотелиальные клетки, вызывая повышение секреции простациклина, что приводит к увеличению кровотока в результате расширения сосудов, и усилению экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), способствующей прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов. Одновременно происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого русла в зону развития ГЗТ. П р и ц и тот о кси ч нос т и , опосредованной Тли м ф о - ц и там и , сенсибилизированные СD8 + Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями антигена (цитоток- сические лимфоциты — CTL). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости, фиксированных на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами ГКГС класса I ив виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается цитотоксическими СD8 + Т-лимфоци- тами. Лизис зараженных клеток завершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению вирусов. Полагают, что многие опухолевые антигены представлены на поверхности клеток, a CTL участвуют в противоопухолевом иммунитете. Отторжение трансплантата. Реакция отторжения трансплантата связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной (схема 8.6). Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены HLA. Отторжение трансплантата сложный процесс, вовремя которого имеют значение как клеточный иммунитет, таки циркулирующие антитела 164 II класс антигена Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости I класс антигена CD4 + T-клетка хозяина Хелперные факторы ИЛ-2 ИФН γ и другие лимфоциты Макрофаги Реакции гиперчувствительности замедленного типа Плазматические клетки Антигенпредставляющая клетка трансплантата В-лимфоцит CD4 + T-клетка хозяина Лизис клеток-носителей I класса антигена в трансплантате Отторжение трансплантата Антитела против антигенов трансплантата Схема Отторжение транспланта та ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-5 Инициация реакций, опосредованных Тли м ф о - ц и там и , происходит при контакте лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными им- муногенами являются дендритные клетки донорских органов. Т-клетки хозяина встречаются с дендритными клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CD8 + CTL, обладающие рецепторами к I классу антигенов, дифференцируются в зрелые Зрелые CTL лизируют пересаженную ткань. Кроме специфических, образуются CD4 + Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные CD4 + Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным механизмом деструкции трансплантата. Р е акции, обусловленные антителами, могут протекать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора. Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у которых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тромбоциты и лейкоциты особенно богаты антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса. У реципиентов, которые небыли предварительно сенсибилизированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса может вызывать образование антител. Антитела, образованные реципиентами, вызывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов комплемент- зависимой цитотоксичности, антитело-зависимого, обусловленного клетками цитолиза, ив результате отложения комплексов антиген-антитело. Изначальной мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата. Поэтому феномен антитело-зави- симого отторжения в почке гистологически представлен васкулитом Оснащение лекции Макропрепараты: дерматит (кожа лба). Микропрепарат: хронический активный гепатит, экстракапил- лярный пролиферативный гломерулонефрит (иммунофлуоресценция, бронхиальная астма, бронхиальная астма (окраска толуидино- вым синим). Электронограммы: киллерный эффект Т-лимфоцита. Лекция № 9 АУТОИММУНИЗАЦИЯ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ. ПАТОГЕНЕЗ. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ПОНЯТИЕ ОБ ИММУННОМ ДЕФИЦИТЕ. СПИД. АМИЛОИДОЗ Причиной некоторых заболеваний человека является развитие иммунной реакции против собственных антигенов. В норме аутоан- титела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении ее остатков. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости. Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний) наличие аутоиммунной реакции 2) наличие клинических и экспериментальных данных о первичном патогенетическом значении такой реакции 3) отсутствие иных определенных причин болезни. Встречаются аутоиммунные болезни, при которых действие аутоантител направлено против единственного органа или ткани. Например, при тиреоидите Хашимото (зобе Хашимото) антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. При системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток. Разнообразие антител приводит к распространенным повреждениям. При синдроме Гудпасчера, например, антитела против базальной мембраны легких и почек вызывают повреждения только в этих органах. Аутоиммунитет подразумевает потерю аутотолерантности (табл. Иммунологическая толерантность — это состояние, при котором иммунный ответ на специфический антиген не развивается. Состояние толерантности объясняется наличием трех механизмов клональ- ной делеции, клональной анэргии и периферической супрессии. 166 При клональной делеции отсутствуют саморегулирующие Т- и В-лим- фоциты. При клональной анэргии наблюдается пролонгированная или необратимая функциональная инактивация лимфоцитов, вызванная контактом с антигеном. Клональные делеция и анэргия являются первичными механизмами аутотолерантности (толерантности к антигенам собственного организма. Однако существуют Болезни. Аутоиммунные болезни нервной системы а. Энцефаломиелит б. Полиневрит в. Рассеянный склероз г. Симпатическая офтальмия. Аутоиммунные заболевания желез внутренней секреции а. Аутоиммунный гипотиреоидит б. Тиреоидиты (гиперпластический и атрофический) в. Тиреотоксикоз г. Первичная микседема д. Гипер-и гипопаратиреоз е. Сахарный диабет I типаж. Аддисонова болезнь (аутоиммунизация) з. Асперматогения 3. Аутоиммунные болезни крови а. Гипопластическая анемия б. Апластическая анемия. Системная красная волчанка. Ревматоидный артрит. Системная склеродермия. Дерматомиозит 5. Тромбоцитопеническая пурпура. Синдром Шегрена 2. Синдром Гудпасчера 3. Аутоиммунный гастрит типа А. Миастения Гравис 5. Первичный билиарный цирроз печени Группы болезней Органо-специфические аутоиммунные болезни Органонеспецифические аутоиммунные болезни Аутоиммунные болезни промежуточного типа Таблица Аутоиммунные болезни и дополнительные механизмы, например, периферическая супрессия. Супрессорные Т-лимфоциты могут тормозить аутореактивность, сек- ретируя цитокины, снижающие интенсивность иммунного ответа. Механизмы аутоиммунных болезней. В патогенез аутоиммунизации вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие посредством сложных механизмов, которые пока плохо изучены. Обходной путь толерантности Т - хе л перо в . Толерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией или анэргией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена посредством одного из следующих механизмов модификации молекулы или молекулярной мимикрии. Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантиген- ная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфиче- скими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител. Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в результате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реа- гирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы. Пол и клона льна я активация лимфоцитов. В тех случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной анэргии, развивается поликлональная (антиген-неспецифическая) активация В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксины, которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК, тимоцитов и эритроцитов. 3. Дисбаланс Т - суп рессор о в и Т - хе л перо в . Снижение функциональной активности Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность Т-хел- перов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфо- цитами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение функционирования или уменьшение количества (иногда то и другое одновременно) Т-супрессоров. Активация Т-хелперов встречается у некоторых больных системной красной волчанкой 4. Появление секвестрированного антигена Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе развития организма, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика относятся к таким антигенам. Например, при травме яичек происходит выброс спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к сперматозоидам. Этот механизм аутоиммунных реакций встречается лишь в особых случаях. 5. Генетические факторы иммунитета определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с HLA, особенно молекул класса II главного комплекса гистосовме- стимости (ГКГС). Молекулярный анализ молекул класса II ГКГС показал, что у большинства больных ревматоидным артритом имеется аллель или HLA-DR1 либо оба этих аллеля. Эти аллели имеют общий участок из четырех аминокислот, расположенный в промежутке молекулы, связанном с антигеном. Таким образом, связь между ревматоидным артритом и некоторыми молекулами может быть объяснена способностью этих молекул связывать артритогенный антиген. Если соответствующий аллель ГКГС плохо представляет аутоантиген, то делеция соответствующего аутореак- тивного клона Т-лимфоцитов может и не наступить. Утех, кто унаследовал такие молекулы класса II ГКГС, повышен риск развития аутоиммунитета. 6. Микробные агенты в аут о иммунитете. Различные микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например, вирус Эпстайна—Барр, представляют собой неспецифические поликлональные В-лимфоцитарные мито- гены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы и некоторые микробы, особенно бактерии, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4 + Т-кле- ток. Цитокины, образованные в этих условиях, нарушают толерантность анэргических Т-лимфоцитов. |