Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Факторы, воздействующие на иммунный ответ. Форма иммунного ответа зависит от природы антигена, его дозы, пути проникновения в организма также от генетической конституции индивидуума. П у тип осту плени я антигена вор га низ м . Такие пути оказывают влияние на иммунный ответ и с качественной, и с количественной стороны. Возможно, это обусловлено различиями у добавочных клеток, встречающих антиген и участвующих в его представлении. Подкожный, внутримышечный и внутрикожный пути поступления, как правило, сопровождаются сильно выраженными иммунными ответами, в то время как внутривенное попадание (или введение) антигена обычно вызывает слабое ответное образование антител и специфическую иммунологическую толерантность. Небольшие объемы растворимых антигенов, поступающих через рот, но избегающих разрушения пищеварительными соками и потому всасываемых, как правило, тоже вызывают иммунологическую толерантность. Однако живые организмы и антигены из плотных частиц стимулируют активные иммунные ответы при попадании на поверхность слизистых оболочек. Такие иммунные реакции обычно ограничены поверхностью слизистой оболочки, которая первой встречает антиген, в то время как парэнтеральный путь попадания антигена редко вызывает развитие иммунитета в слизистых оболочках. Доза вводимого антигена. Чем выше доза антигена, попадающего в организм, тем сильнее иммунный ответ. Однако очень низкие или, наоборот, слишком большие дозы антигена могут приводить к иммунологической толерантности. Р о ль генетической конституции человека. Разнообразие специфических иммунных ответов, которые могут наблюдаться у индивидуума, зависит отряда генетически детерминированных факторов. Последние включают в себя различные антигенсвязываю- щие сайты, имеющиеся и на молекулах антител, и на рецепторах клеточной поверхности Т-клеток. Иммунитет ко многим патогенным возбудителям также может быть детерминирован генами, контролирующими неспецифические иммунные факторы, например, фагоцитарную и расщепляющую функции макрофагов. Кроме того, гены специфического иммунного ответа гены, локализующиеся внутри главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6, хотя и не кодируют антигенсвязывающие сайты антител или Т-клеток, но оказывают влияние на представление антигенов этим клеткам. Главный комплекс г ист ос о вместимости (ГКГС) включает в себя ряд генов, кодирующих группу высокополиморф- ных гликопротеинов плазмолеммы. У человека эти гены называются лейкоцит-ассоциированными, или антигенами. Они играют центральную роль в иммунном распознавании. Комплекс генов HLA из районов классов I и II кодирует белки, отвечающие за распознавание антигена, а белки, кодируемые генами района класса III, имеют отношение к эффекторному плечу иммунного ответа и тканевому ответу на повреждение. Гуморальный иммунитет. Попадание в организм человека ранее неизвестного антигена, приводит к первичному антительному ответу. Во время такого ответа, примерно через 7 дней после попадания антигена, в крови появляется небольшое количество специфических антитела через две недели — высокая концентрация антител, в основном класса IgG. Повторное попадание того же антигена вор- ганизм в более отдаленный срок приводит ко вторичному или анамнестическому ответу ответу памяти. В этом случае сразу появляются большие количества специфического IgG. Такой вторичный ответ развивается примерно через три-четыре дня и может продолжаться в течение нескольких недель. Выработка антител зависит от пролиферации и дифференцировки В-клеток. Антитела, циркулирующие в кровотоке, вырабатываются в основном плазматическими клетками селезенки, костного мозга и лимфатических узлов. Однако указанные клетки обнаруживаются также в лимфатических образованиях слизистых оболочек ив зоне воспаления. Клеточно-опосредованный иммунитет. Различные эффекторные функции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуляции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови. Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цито- токсические Т-лимфоциты (CTL), непосредственно лизирующие соответствующие клетки-мишени, способные к уничтожению некоторых злокачественных опухолей и трансплантатов, а также Т-клетки, опосредующие ответы гиперчувствительности замедленного типа. Ответы гиперчувствительности замедленного типа осуществляются с помощью выработки растворимых медиаторов и цитокинов, которые способствуют восполнению и активации клеток неспецифичес- кого воспалительного ответа, прежде всего макрофагов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа чрезвычайно важны при защите от всевозможных возбудителей, склонных к внутриклеточному паразитированию, а также при отторжении трансплантатов и аутоиммунных реакциях. Имеются по меньшей мере две группы регуляторных Т-клеток. Хелперные Т-лимфоциты помогают в выработке антител в ответ на воздействие большинства антигенов. Супрессорные Т-клетки необходимы для предотвращения аутоиммунных реакций и регуляции общего уровня и устойчивости защитных иммунных ответов. Распознавание антигена Т - клетками. Несмотря на то, что распознавание антигена с помощью ГКГС и Т-клеточного рецептора дает первоначальный стимул для активации Т-лимфо- цитов, этого еще недостаточно, чтобы вызвать их пролиферацию. Размножение Т-лимфоцитов требует наличия определенных неспе- цифических костимулирующих факторов. Некоторые из таких факторов (цитокинов), в частности интерлейкин-1 (ИЛ, вырабатываются антигенпредставляющими клетками после взаимодействия с Т-лимфоцитами. 149 Антигенпредставляющие клетки экспрессируют антигены ГКГС класса II и способны поглощать и обрабатывать сложные антигены. Среди антигенпредставляющих клеток лучше всего охарактеризованы интердигитирующие дендритные клетки, выявляемые в Т-кле- точных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритные клетки макрофагальной природы обнаружены ив других тканях. Одним из наиболее изученных типов дендритных элементов является клетка Лангерганса эпидермиса. Дендритные клетки представляют собой не единственные антигенпредставляющие элементы, способные к активации Т-хелперов. При определенных обстоятельствах макрофаги сами могут действовать как антигенпредставляющие клетки. Поскольку макрофаги экспрессируют молекулы ГКГС класса II после активации медиаторами Т-клеток, например, гамма-интерферона, представление антигена на их поверхности происходит, главным образом, в очагах хронического воспаления. В-клетки тоже способны представлять антиген Т-хелперам. Это может иметь существенное значение для индукции первичного иммунного ответа. В результате, представление В-лимфоцитами специфического антигена CD4 + T-хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представление других неспецифических антигенов. Последующее связывание рецептора CD28 на Т-клетках усиливает костимулирующую функцию. У СВ4 + Т-клеток такая последовательность событий быстро вызывает синтез множества медиаторов, продолжающих процесс стимуляции. Наиболее важным из этих медиаторов считается интерлейкин (ИЛ) 2 — фактор роста Т-лим- фоцитов. Он необходим для репликации и завершения дифференцировки Т-лимфоцитов. Пролиферация Т-супрессоров также регулируется ИЛ. Однако лишь небольшая часть этих клеток способна вырабатывать этот цито- кин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных клеток требуется наличие Т- лимфоцитов, секретирующих ИЛ-2. В иммунном ответе Т-лимфоциты играют двоякую роль эффек- торную и иммунорегуляторную. Эффекторные Т-клетки, определяющие клеточно-опосредованный иммунный ответ, подразделяются на цитотоксические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты, вырабатывающие цитокины (Т-клетки, участвующие в гиперчувствительности замедленного типа). Цитотоксические Т-клетки (CTL) представляют собой популяцию полностью дифференцированных, антигенспецифических Т-лимфоцитов, функция которых состоит в реализации антигенспе- 150 цифического лизиса клеток-мишеней путем непосредственного межклеточного контакта. Эти CTL зачастую содержат немногочисленные цитоплазматические гранулы и, как правило, ноне всегда, относятся к Т-клеткам (тип CD8 + ГКГС класса I) Благодаря экспрессии ГКГС класса I на всех клетках, содержащих ядра, и способности ГКГС связываться с эндогенно синтезированными пептидами CD8 + , цитотоксические Т-лимфоциты выполняют важные защитные функции при вирусных инфекциях. Более того, поскольку многие вирусные антигены, распознаваемые CTL, синтезируются на ранних стадиях вирусной репликации, элиминация инфицированных клеток может происходить до освобождения и выделения инфицирующего вируса. Менее изученной, но тоже важной представляется роль CTL в отторжении трансплантата и освобождении от бактериальных и паразитарных патогенных возбудителей. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и Т-лимфоциты, принимающие в них участие, относят ко второму компоненту клеточно-опосредованного иммунитета. Различные виды реакций ГЗТ будут описаны в этой лекции, а в этом разделе обсуждаются важнейшие их механизмы и роль Т- лимфоцитов. В большинстве случаев местная реакция инициируется популяцией Т-лимфоцитов типа CD4 + ГКГС класса II. Важнейшей функцией этих клеток является выделение множества цитокинов, которые дополняют и активируют функции других клеток воспалительного инфильтрата макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Наиболее изученным из цитокинов является гамма-интерферон (ИФН- γ ). Он нужен для реализации эффективного клеточно-опо- средованного иммунного ответа. ИФН- γ активирует макрофаги, стимулируя тем самым их фагоцитарную активность, повышает экспрессию молекул ГКГС класса II и стимулирует выработку других воспалительных цитокинов, включая ИЛ, фактор некроза опухоли α (ФНО α ) и ИФН- α / β . В результате ИФН- γ усиливает не только воспалительные и антимикробные функции макрофагов, но и стимулирует их способность к обработке и представлению антигенов Т-клеткам. ИФН- γ вызывает также факультативную экспрессию антигенов ГКГС класса II на тканевых клетках и обладает противовирусными и антипролиферативными свойствами. Биологическая роль ГЗТ связана с защитой от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Продукция цитокинов лежит в основе способности небольшого числа антигенспецифических Т-клеток индуцировать воспалительный ответ, направленный против ограниченных количеств антигена, ускользающего от лизосом. Однако сильная активация таких неспецифических иммунных механизмов таит в себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в процессе первоначального защитного ответа. Естественные киллеры (NK) входе клеточно-опосредованных ответов тоже способны проявлять цитотоксическую активность. NK-клетки представляют собой лимфоциты среднего размера, содержащие цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше называли большими гранулярными лимфоцитами. Из-за отсутствия у них наиболее типичных маркеров Т- и В-клеток их относят к группе нулевых клеток или ни Т, ни В-клеточных лимфоцитов, null cells). NK реализуют тот же механизм, что и CTL. Цитотоксичность NK не ограничена ГКГС и не является антигенспецифичной. Киллерное воздействие NK зависит от распознавания ими группы антигенов дифференцировки. Эти антигены могут иметь большое значение в качестве барьера, стоящего впервой линии иммунного надзора, направленного против вирусных инфекций. Они могут служить в качестве неспецифических регуляторов лимфо- и гемопоэза. Таким образом, NK представляют собой третью популяцию лимфоцитов. Выделяют еще одну линию киллерных клеток К, представляющих собой популяцию, родственную NK и тоже относимую к нулевым лимфоцитам. К-клетки обладают рецепторами и обеспечивают киллерное действие посредством антителозависимых механизмов. Для воспроизведения эффективного антительного ответа необходим тесный контакт между специфическими Т-хелпе- рами и В-клетками. Одной из главных функций иммунной системы является защита от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Иммунный ответ контролируется также с целью предотвращения прогрессирующего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля в организме могут начать работу негативные регуляторные меха- низмы. Стабильная специфическая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантности. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежит в основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая “аутотоле- рантность” зависит прежде всего от клональной селекции аутореак- тивных Т-клеток в тимусе плода. Безответность аутореактивных В-клеток тоже может быть частью феномена аутотолерантности. Способность иммунной системы к развитию приобретенной толерантности такого типа необходима для предотвращения реакций гиперчувствительности вовремя первоначального защитного ответа на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает оральную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антигены мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувстви- тельности на повторные контакты с антигенами. Патология иммунной системы. Различают четыре основных типа патологических состояний иммунной системы 1) реакции гиперчувствительности, которые представляют собой механизмы иммунологического повреждения тканей при ряде заболеваний 2) аутоиммунные болезни, представляющие собой иммунные реакции против собственного организма 3) синдромы иммунного дефицита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного дефекта нормального иммунного ответа 4) амилоидоз. В этой лекции будет рассмотрен первый тип патологических состояний иммунной системы. Иммунное повреждение тканей (реакции гиперчувствительности) (табл.8.1). Контакт организма с антигеном приводит не только к развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций, повреждающих ткани. Экзогенные антигены содержатся в пыли, пыльце растений, еде, лекарствах, микробах, химических веществах, во многих препаратах крови, используемых в клинической практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициированы взаимодействием антигена с антителом или клеточными иммунными механизмами, Иммунные реакции, повреждающие ткани, могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными антигенами. Болезни гиперчувствительности классифицируют на основе вызывающих их иммунологических механизмов. При I типе реакций гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается освобождением вазоактивных и спазмогенных веществ. При II типе антитела участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительно- сти (иммунокомплексных болезнях) взаимодействие антител с антигенами приводит к образованию иммунных комплексов, активирующих комплемент. Фракции комплемента привлекают нейтрофилы, которые вызывают повреждение тканей. При IV типе реакций гиперчувствительности развивается клеточный иммунный ответ с участием сенсибилизированных лимфоцитов I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) может развиваться местно и быть системным. Системная реакция развивается в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина предварительно сенсибилизирован. Местные реакции зависят от места проникновения антигена и имеют характер отека кожи (кожная аллергия, крапивница, выделений износа и конъюнктив (аллергические ринит и конъюнктивит, сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия. Реакции гиперчувствительности I типа проходят в своем развитии две фазы. Фаза инициального ответа развивается через 5—30 мин после контакта с аллергеном и характеризуется расширением сосудов, повышением их проницаемости, а также спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Поздняя фаза наблюдается через 2—8 ч без дополнительных контактов с антигеном и продолжается несколько дней. Она характеризуется интенсивной инфильтрацией тканей эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также повреждением эпителиальных клеток слизистых оболочек. Развитие I типа гиперчувствительности у человека обеспечивают (схема 8.1) Сенсибилизированные фрагментом IgE тучные клетки и базофилы активируют компоненты комплемента С3а и С5а (анафилотоксины). Секрецию тучных клеток стимулируют также 154 Немедленного типа Замедленного типа Клинические проявления Антиген Антитела Присутствуют Отсутствуют в крови или не играют роли Сроки Несколько минут Не ранее 6–8 ч проявления Таблица Особенности реакций гиперчувствительности Гиперчувствительность Признак Анафилаксия, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, астма, феномен Артюса Сывороточные и другие растворимые белки, пыльца растений и другие аллергены Туберкулез, туляремия, бруцеллез, реакция на некоторые гаптены, трансплантационные реакции Вирусы, некоторые бактерии, трансплантационные антигены, некоторые гаптены цитокины макрофагов (ИЛ, некоторые лекарства (кодеин и морфин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет). Связывание молекул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов, а также синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. С этими медиаторами связано появление новых симптомов реакции гиперчувствительности I типа. Гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов, обеспечивая немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком слизистой оболочки, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные фактором активации тромбоцитов (ФАТ), ФНО α , включаются в позднюю фазу ответа, увеличивая количество базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Их набор медиаторов также обширен, как ив тучных клетках. Кроме того, они продуцируют главный основной белок и эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителиальных клеток. 155 Схема Реакция гиперчувствительности I типа Антиген Антиген IgE В-клетки IgE антитела Тучные клетки с IgE Fc-рецепторами Первичные и вторичные медиаторы Системная анафилаксия возникает после введения гете- рологичных белков, например, антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и некоторых лекарств, например, пенициллина. Тяжесть состояния зависит от уровня предварительной сенсибилизации. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала. Местную анафилаксию иногда называют атопической аллергией. Около 10% населения страдает от местной анафилаксии, возникающей в ответ на попадание в организм аллергенов пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболеваниям, в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит (сенную лихорадку) и некоторые формы астмы. Существует семейная предрасположенность к этому типу аллергии тип реакций гиперчувствительности. При II типе гиперчувст- вительности в организме появляются антитела, направленные против компонентов собственных тканей, выступающих в роли антигенов (схема 8.2). Антигенные детерминанты могут быть связаны с плазмолеммой или представляют собой экзогенный антиген, адсорбированный на поверхности клетки. В любом случае, реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител с нормальными или поврежденными структурами клетки. Известны три антителозависимых механизма развития реакции этого типа. Схема Реакция гиперчувствительности II типа, опосредованная антителами, 2, 3, 5b, 6, 7, 8, Антитело комплемент-опосредованный лизис Образование мембран- атакующего комплекса Эпитоп Т-лимфоцит C1q 1. Ком племен т - зависимые реакции. Существуют два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать гиперчувствительность II типа прямой лизис и опсонизация. В первом случае, антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента. Оно приводит в действие мембранно-атакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае клетки фагоци- тируются после фиксации антитела или компонента комплемента С3b к поверхности клетки (опсонизация). Клинически такие реакции возникают при переливании крови несовместимого донора и реакции с антителами хозяина эритробла- стозе плода и антигенных различиях между матерью и плодом, когда антитела (IgG) матери проникают сквозь плаценту и вызывают разрушение эритроцитов плода аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются некоторых реакциях на лекарства, когда образующиеся антитела реагируют с препаратами и формируют комплексы с эрит- роцитарным антигеном. Антитело- зависимая клеточная ц и тот о кси ч нос т ъ не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, обладающими рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени с помощью рецепторов для фрагмента IgG, али- зис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичнос- ти участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и NK. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения трансплантата. Антитело- опосредованная дисфункция клеток В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость тип реакций гиперчувствительности (связанный с иммунными |