Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Биомолекулярные маркеры опухолей. Традиционные морфологические исследования, как правило, позволяют поставить точный диагноз в случаях дифференцированных опухолей и их метастазов. В случаях низкодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолей в диагностике используются современные методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях. С этой целью используются различные молекулярно-биологиче- ские и морфологические методы (полимеразно-цепная реакция, in situ гибридизация, блот-анализ, цитогенетический анализ, иммун- ногистохимия и электронная микроскопия, позволяющие выявлять биомолекулярные маркеры опухолей. Биомолекулярные маркеры опухолей — хромосомные, генные и эпи- геномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие осуществлять диагностику опухолей, определять степень риска, а также прогнозировать течение и исходы заболевания. Можно выделить две группы биомолекулярных маркеров опухолей маркеры клеточной дифференцировки (гисто- и цитогенетиче- ские маркеры маркеры прогрессии опухоли (пролиферации, апоп- тоза, инвазивного роста и метастазирования Маркеры клеточной дифференцировки (гистогенеза). Клетки различных типов различаются между собой по набору дифференциро- вочных антигенов или, другими словами, по иммуннологическому фенотипу. При этом экспрессия многих дифференцировочных антигенов зависит от степени зрелости (дифференцировки) опухолевой клетки. Таким образом, маркеры клеточной дифференцировки позволяют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень (степень) ее дифференцировки, а также функциональную активность опухолевых клеток. Большинство из известных дифференцировочных маркеров принадлежит к структурным белкам (белки цитоскелета), ферментам, продуктам секреции (гормонам, иммунноглобулинам, муцинам), клеточным поверхностным антигенам, компонентам внеклеточного матрикса. Известны также и белковые опухолевые маркеры, продуцируемые только эмбриональной тканью ( α -фетопротеин) и специфические опухолевые антигены (антигены меланомы). Маркеры прогрессии опухоли. Маркеры клеточной пролиферации широко используются в современной онкологии для диагностики, прогнозирования и подбора терапии опухолей. Существует множество морфологических методов, позволяющих выявлять клетки в различных фазах митотического цикла G 1 ,G 0 , G 2 , S и При подсчете числа митозов при световой микроскопии, методом ДНК-цито- и гистофотометрии, а также проточной фотометрии определяется процент клеток в фазе митоза М, называемый мито- тическим индексом. При использовании радиоактивной метки (тимидина, бромокси- уридина) выявляются клетки в S, G 2 , фазах митотического цикла. В последнее время широко используется иммунногистохимичес- кое определение антигенов митотического цикла Ki-67, PCNA, ДНК-полимеразы альфа, р, CDK-2, cdE, статина. Наибольшим диапазоном обладает PCNA, позволяющий выявлять клетки практически во всех фазах митотического цикла. Напротив, селектин метит только неделящиеся клетки. Маркеры гибели опухолевых клеток подробно разобраны враз- деле, посвященном апоптозу опухолей. О возможности апоптоза в опухолевых клетках может свидетельствовать экспрессия многих маркеров CD95, рецепторов к ФНО α , ТФР β , каспаз, Apaf-1, про- апоптозных членов семейства bcl-2, цитохрома С, p53. Однако о свершившемся апоптозе можно говорить только по характерной фрагментации ДНК, выявляемой методом метки in situ (TUNEL-тест) участков разрыва ДНК, а также по фрагментации PARP или обнаружению фосфатидилсерина на наружной поверхности клеточной мембраны апоптозных телец (тест Взаимодействие опухоли и организма. Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя складывается из действия опухоли на организм и защиты организма-опухоленосителя от опухоли. Действие опухоли на организм хозяина проявляется в локальном и общем воздействии. Локальное воздействие включает в себя нарушения метаболизма, сдавление прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли может сопровождаться кровотечением и присоединением вторичных инфекций. Общее воздействие опухоли на организм хозяина может приводить к развитию различных видов анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов. Остановимся на двух последних проявлениях. Кахексия. Раковая кахексия характеризуется истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печении скелетной мускулатуры. Возникновение раковой кахексии связывается с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится ловушкой для питательных веществ и обрекает организм на голодание. В последние годы развитие раковой кахексии связывают также с усиленной продукцией фактора некроза опухоли α (ФНО α ) макрофагами и другими клетками в организме-опухоленосителе. ФНО α называют также кахектином, и его патогенетическая роль в возникновении кахексии доказана пока только в экспериментах на животных. Паранеопластические синдромы. Паранеопластические синдромы это синдромы, связанные с наличием опухоли в организме. Патогенез их различен, но всегда ключевое событие обусловлено воздействием неоплазмы. При гормонально активных опухолях могут возникать различные эндокринопатии, как, например, синдром Иценко—Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких гиперкальцемия и остеопороз при аденомах околощитовидных желез и раке легкого. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, воздействуя на свертывающую и противосвертывающую систему крови, и сама продуцирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, и способствует развитию различных видов тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небакте- риальный тромбэндокардит) и афибриногенемии. При опухолевом росте описан широкий спектр иммунопатологических процессов с имуннокомплексными, антительными и цитотоксическими механизмами развития, приводящих к возникновению у онкологических больных нейропатий, миопатии и дерматопатий. 246 Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Они складываются из защитных реакций с участием процессов репарации мутированного участка ДНК, сбалансированной работы генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также из факторов неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты. В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного игу- морального иммунитета. Основными клетками, участвующими в противоопухолевой иммунной защите, являются специфические цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать мембра- носвязанные опухолевые антигены, а также антигены, относящиеся к антигенам го класса главного комплекса гистосовместимости; натуральные Т-киллеры (клетки, вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Лизис осуществляется за счет непосредственного связывания с опухолевыми клетками или же через фрагменты противоопухолевых антител; макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение ФНО α и других факторов, таки специфическое иммунное повреждение путем присоединения к фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих гамма-интерферон и другие цитокины. Антительный механизм противоопухолевого иммунитета может осуществляться связыванием противоопухолевыми антителами комплемента сформированием литического комплекса, который взаимодействует с опухолевой клеткой путем присоединения к ней через фрагмент противоопухолевых антител клеток и мак- рофагов. Интересным является вопрос о неэффективности иммунных реакций в защите от опухоли. Ее, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, наличием феномена антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител. Основные принципы классификации опухолей. В основу современных классификаций опухолей положены их клинические и морфологические проявления, причем последние являются в настоящее время основными и учитываются в клинике при диагностике, выборе терапии и прогнозировании жизни больных. Среди клинических критериев выбраны те, которые характеризуют стадию процесса и распространенность метастазов в организме. Используется система TNM (tumour, lymph nodules, organ metastases), 247 которая учитывает размеры опухоли (Т, наличие метастазов в регионарных и отдаленных лимфатических узлах (N), а также в других органах (M). При этом степень выраженности каждого показателя колеблется от 1 до 3, что для опухолей определенных локализаций определяется по-разному. Среди карцином, диаметр которых не превышает см или же они не прорастают собственную пластинку слизистой, отдельно рассматривают микрокарциному например, рак щитовидной железы, молочной железы и др) и маленький рак” (например, рак желудка. Выделяют оккультные опухоли, те. опухоли, которые не проявлялись и небыли диагностированы при клиническом обследовании больных. Морфологические критерии классификации опухолей можно разделить на макроскопические и микроскопические. Макроскопические критерии включают в себя помимо размеров и наличия метастазов в лимфатических узлах и отдаленных органах характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом. При этом образуются различные макроскопические варианты. Так, например, в желудке карциномы с преимущественным экзофитным ростом образуют бляшковидную, полиповидную, грибовидную и блюдцеобразную макроскопические формы рака. В легком карциномы с преимущественным эндофит- ным, инфильтрирующим ростом представлены узловатой, разветвленной и узловато-разветвленной формами. К микроскопическим критериям классификации опухолей относят: степень зрелости опухолевых клеток гисто (цитогенез) — тканевое, клеточное происхождение опухоли органоспецифичность; уровень дифференцировки как правило, только для злокачественных опухолей. П осте пени зрелости различают доброкачественные и злокачественные опухоли. П о г ист о генезу опухоли классифицируется в зависимости оттого вида ткани или клеток, из которых опухоль развилась и сохранила в той или иной степени признаки гистогенетической дифференцировки. Часто гистогенез опухоли может быть определен без дополнительных методов исследования только на основе изучения препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. Например, гистогенетическими признаками принадлежности карциномы к плоскому эпителию являются ороговение, стратификация опухолевых клеток и наличие межклеточных мостиков, выявляемых в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином. В тоже время 248 в низкодифференцированных и недифференцированных опухолях гистогенетическая принадлежность определяется только при использовании специальных методов — иммуногистохимических, полимеразной цепной реакции (ПЦР), анализа генома клеток, электронной микроскопии (см. раздел биомолекулярные маркеры). О р га нос пе ц и фи ч нос т ь относится к той группе опухолей, которые возникают только в определенных органах. Обычно речь идет о неоплазиях, возникающих в эндокринных органах, а также о раке печени (печеночноклеточная карцинома, почек (почечнок- леточная карцинома. Опухоли, развивающиеся из тканей и клеток, распространенных в разных органах, считаются органонеспецифи- ческими. Например, опухоли из покровного эпителия обнаруживаются в коже, многих слизистых и легких. У ровен ь дифференцировки злокачественных опухолей определяется по степени выраженности маркеров гис- тогенетической дифференцировки, сохранности признаков функциональной активности и выраженности клеточного атипизма опухолевых клеткок. В соответствии с этим выделяют высоко- хорошо, умеренно- и низко- (мало) дифференцированные карциномы и саркомы. Морфологические особенности опухолей из эпителия и опухолей из тканей, производных мезенхимы. Опухоли из эпителия. Классификация опухолей из эпителия базируется на основе общепринятых критериев, в соответствии с которыми выделяют доброкачественные опухоли из эпителия (эпителиомы) и злокачественные (рак, карцинома по гистогенезу: из покровного эпителия (плоского и переходного папилломы и плоскоклеточный и переходноклеточный раки железистого эпителия (аденомы, аденоматозные полипы и аденокарциномы по уровню дифференцировки (для аденокарцином). Д оброка чес т вен н ы е опухоли из покровного эпителия называются папилломами, из железистого эпителия аденомами. Аденомы на слизистых могут обладать эндофитным ростом и называются плоскими аденомами, напротив, при экзофитном росте формируются полипы, именуемые также аденоматозными полипами. З л ока чес т вен н ы е опухоли из покровного эпителия плоскоклеточный и переходноклеточный рак, из железистого аденокарцинома. По органоспецифичности опухоли из эпителия могут быть как органоспецифичными, таки органонеспецифичными. В карцино- мах выделяют три уровня дифференцировки Папилломы развиваются на коже, слизистых оболочках мочевого пузыря, пищевода, влагалища, реже в бронхиальном дереве. Поэтому папилломы относятся к органонеспецифическим опухолям. Макроскопически папиллома имеет сосочковую поверхность и напоминает цветную капусту. При эндофитном росте может выявляться только при микроскопическом исследовании и называется инвертированной папилломой. Для папиллом характерны сосочковые разрастания покровного эпителия, имеющие фиброваскулярный стержень. При этом отмечается сохранение всех основных свойств плоского эпителия базальной мембраны, полярности, стратификации и комплексности. В папилломах обнаруживаются признаки тканевого атипизма в виде увеличения слоев эпителия в плоском эпителии, разрастающемся в виде сосочков. В папилломах из плоского эпителия нередко имеется выраженное ороговение, поэтому их именуют также кератомами. Обсуждается вирусная природа папиллом. Следует также отметить, что малигнизируются папилломы крайне редко. Однако есть локализации опухоли, которые считаются опасными в плане развития рака. Это папилломы гортани, мочевого пузыря и кожи. Аденомы — доброкачественные новообразования из железистого эпителия. Они развиваются в органах, паренхима которых представлена целиком эпителием (печень, почки, эндокринные органы, а также в трубчатых и полых органах, слизистая которых содержит железы. В связи с вышесказанным среди аденом встречаются как органоспецифические, таки органонеспецифические опухоли. Макроскопически имеет вид пальцевидного выроста, полипа при экзофитном росте. При эндофитном росте может выявляться только при микроскопическом исследовании и называется плоской аденомой. В зависимости от структур, которые строит железистый эпителий, выделяют следующие гистологические типы аденом тубуляр- ные (трубчатые структуры, трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные. Аденома с развитой стромой называется фиброаденомой и встречается в некоторых органах (в молочной железе, яичниках и др. В отличие от папиллом в аденомах нередко можно обнаружить диспластические изменения и даже рак на месте, они чаще подвергаются малигнизации с развитием аденокарцином. Рассмотрению аденом, множественных эндокринных неоплазий (МЭН) и злокачественных опухолей эндокринных органов посвящены лекции по эндокринной патологии Плоскоклеточный рак развивается в тех же органах и тканях, что и папилломы из клеток-предшественниц плоского эпителия, атак- же в очагах метаплазии. Наиболее часто плоскоклеточный рак возникает в коже, легких, гортани, пищеводе, шейке матки и влагалище, мочевом пузыре. Выделяют рак на месте и инвазивный плоскоклеточный рак, классифицируемый по уровням дифференцировки. Для высокодифференцированного плоскоклеточного рака характерно наличие внеклеточного ороговения сформированием раковых жемчужин, стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков, для умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака — внутриклеточного ороговения, стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков, для низкодифференцирован- ного — только стратификации, комплексности, наличия межклеточных мостиков. Метастазирует плоскоклеточный рак прежде всего лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях развиваются гематогенные метастазы. Аденокарцинома — злокачественная органонеспецифическая опухоль из железистого эпителия, встречается в желудке, кишечнике, молочной железе, легких, матке ив других органах, где есть железистый эпителий или возможна железистая метаплазия эпителия (например, в пищеводе. По гистологическому строению выделяют следующие гистологические типы аденокарцином: тубулярные (трубчатые структуры, трабекулярные (балочные структуры, альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). По уровню дифференцировки — высоко, умеренно и низкодиффе- ренцированные опухоли. Кроме того, выделяют специальные варианты аденокарцином в зависимости от их клеточного происхождения (с учетом цитогенеза или дифферона), например, эндометриоидный рак яичника, В-клеточный рак щитовидной железы и т.д. Встречаются аденокарциномы, в которых клетки содержат много слизи, но при этом не формируют железистых структур. Этот вариант называется перстневидноклеточным раком. В зависимости от характера роста, который определяется соотношением паренхимы и стромы, среди аденокарцином выделяют опухоли со слаборазвитой стромой — медуллярный рак, солидный рак (солидный характер роста, а также опухоли с развитой стромой скиррозный рак (скиррозный характер роста. Метастазирует аденокарцинома прежде всего лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях развиваются гематогенные метастазы. 251 Нейроэндокринные опухоли. Нейроэндокринные опухоли развиваются из клеток-предшественниц апудоцитов, расположенных практически во всех органах и имеющих общее происхождение с эпителиальными клетками данного органа. В норме апудоциты осуществляют местную нейроэндокринную регуляцию органов и условно объединены в диффузную АPUD-систему. Клетки этой системы продуцируют множество биогенных аминов и полипептидных гормонов (серотонин, кальцитонин, АКТГ и др. Опухоли из нейроэндокринных клеток называются апудомами. Они могут быть доброкачественными — карциноиды, а также злокачественными атипичный карциноид, высокодифференцирован- ные и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы. Часто их называют по гормону, который они продуцируют, например гастринома, инсулома, випома и т.д. Чаще всего карциноиды развиваются в червеобразном отростке, желудке и легком. Опухоли из производных мезенхимы. Классификация опухолей из производных мезенхимы базируется на основе общепринятых критериев, в соответствии с которыми выделяют доброкачественные опухоли из производных мезенхимы, название которых формируется из корня от названия ткани и суффикса -ома (фиброма, липома и др, и злокачественные (саркома по гистогенезу в зависимости от ткани-источника: из фиброзной ткани — фиброма и фибросаркома, из гладкомышечной ткани — лейомиома и леймиосаркома, из жировой ткани — липома и липосаркома, из хрящевой ткани — хондрома и хондросаркома, из костной ткани — остеома и остеосаркома. Свойства перечисленных мезенхимальных опухолей индивидуальны и зависят не только от гистогенеза, но и органной локализации. Наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью является лейомиома, она может обнаруживаться в матке, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре. Полагают, что лейо- миома развивается из перицитов сосудистой стенки вне зависимости от органной локализации. Лейомиомы матки имеют развитую строму, поэтому правильнее их называть лейомиофибромами. Саркомы, как правило, отличаются выраженными признаками злокачественности: быстрым инфильтрирующим, инвазивным ростом, ранними гематогенными метастазами и нередко выраженными вторичными изменениями в виде некроза, ослизнения, кровоизлияний, кальцификации. Оснащение лекции Макропрепараты: доброкачественная опухоль, очаг дисплазии (пищевод Барретта, шейка матки, полипоз кишечника, злокачественная опухоль с инвазивным характером роста (молочной железы, легкого), метастазы рака (легкого, желудка) в лимфатические узлы, метастазы рака в печень, метастазы меланомы в печень, метастазы рака в легкие, метастазы рака в головной мозг, папиллома, плоскоклеточный рак легкого, аденома, аденоматозный полип, лейомиома матки, фиброма, липома, фибросаркома, остеосаркома. Микропрепараты: аденоматозный полип толстой кишки, аденокарцинома толстой кишки, дисплазия шейки матки й, й и й степеней, микрокарцинома шейки матки, дисплазия шейки матки й степени (цитология, дисплазия бронхиального эпителия (иммуногистохимия р, микроинвазия карциномы в прилежащие ткани молочной железы, метастазы рака в лимфатический узел, метастазы рака в легкое, метастазы рака в печень, метастазы рака в миокард, скирр желудка, солидный рак молочной железы, цитокератины в плоскоклеточном раке легкого (иммуногистохимия), хромогранин А в нейроэндокринной опухоли легкого, папиллома, плоскоклеточный рак пищевода, высокодифференцированный плоскоклеточный рак легкого, низкодифферен-цированный плоскоклеточный рак легкого, тубулярная аденома, трабекулярная аденома, цистаденома яичника, высокодифференцированная аденокарцинома, низкодиф- ференцированная аденокарцинома, перстневидноклеточный рак желудка, лейомиома матки, фиброма, фибросаркома. Электронограммы: солидный рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, бронхиолоальвеолярный рак легкого, нейроэндокринные гранулы в карциноиде легкого Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Верстка, дизайн, печать в ООО Издательский дом Русский врач, Москва, М.Трубецкая, д. 8 (й этаж) Изд. лиц. № 02358 от 14 июля 2000 г. Министерства Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций Заказ № 217. Тираж 1200 экз. Формат 60 × 84/16 |