Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Патология митоза и апоптоза. В опухолевой ткани наблюдается патология митоза, регистрирующаяся в гистологических и цитологических препаратах, а также при проточной цитофотомет- рии. Митотический цикл состоит из пяти фаз (G 0 , G 1 , S, G 2 , M), также как ив нормальных клетках. При этом длительность митотичесого цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше по сравнению с аналогичными зрелыми неопухолевыми клетками. Фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток. Нарушение регуляции процессов митоза и апоптоза в опухолевых клетках приводит к возникновению их дисбаланса. До настоящего времени описаны два варианта дисбаланса между пролиферацией и спонтанным апоптозом при опухолевом росте. Недостаточный а поп то з по отношению кур о в ню про лифе рати в н ы х процессов наблюдается при гиперпласти- ческих процессах, опухолевом росте. Снижение уровня апоптоза в тканях способствует выживанию мутированных клеток и может способствовать развитию опухолей, что наблюдается при мутациях p53 ив гормонально-зависимых карциномах молочной железы, предстательной железы и яичника. Недостаточный апоптоз запрещенных клонов и активированных по каким-либо причинам В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней 2. Незавершенный а поп то з в связи сот сут ст в и ем фагоцитоза а поп то з н ы х телец, обнаруженный при раке легкого (Коган Е.А. с соавт. 1998, 1999; Пальцев МА. с соавт., Незавершенный характер апоптоза без последующего фагоцитоза апоптозных телец можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. J.F.R. Kerr и ряд других авторов, изучавших апоп- тоз при различных патологических процессах, показали, что, как правило, апоптоз завершается немедленным фагоцитозом апоптоз- ных телец, чем, возможно, и объясняется отсутствие воспалительной реакции вокруг апоптозных телец. Эти же авторы считают, что в ряде случаев апоптозные тельца могут подвергаться вторичному аутолизу за счет собственных лизосомальных ферментов с образованием постапоптозного детрита, неотличимого от некротического. В свою очередь, незавершенный апоптоз в связи с последующим аутолизом апоптозных телец, приводящим к выходу клеточных онкогенов, факторов роста и цитокинов, может являться мощным источником митогенетических факторов, стимулирующих пролиферацию сохранных живых опухолевых клеток. Таким образом, можно предположить, что незавершенный апоптоз в раке легкого с последующим аутолизом апоптозных телец может еще в большей степени стимулировать рост опухоли. Таким образом, рост опухолевой ткани обеспечивается, в основном, за счет увеличения фракции делящихся клеток, дисбаланса между митозом и апоптозом, а также незавершенным характером апоптоза. Атипизм опухоли. Атипизм происходит от греч. Atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина атипизм используются также такие понятия, как анаплазия (возврат к эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной. В опухолях выделяют четыре вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный. М о р ф о логический ат и пи з мили ат и пи з мс тру к - туры опухоли выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть непохожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами тканевыми клеточным. Тканевой атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы, изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, таки по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплаз- 227 матического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядры- шек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов. При электронно-микроскопическом исследовании клеточный ати- пизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ульт- раструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой. Структурные изменения затрагивают все компоненты опухолевой клетки — ядро, цитоплазму, мембраны, органеллы и цитоскелет, что называется морфологическим атипизмом опухоли. Ядра опухолевых клеток, как правило, увеличены, полиморфны, их контуры изрезаны. Их структура изменена, они имеют неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается относительное содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с эухроматином, построенным из активно работающей ДНК. Уменьшение содержания активно работающей ДНК, а следовательно, и активно работающих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функциональном отношении опухолевая клетка очень примитивна, требует генетического и метаболического обеспечения, в основном процессов роста и размножения. Увеличение размеров ядра происходит за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообразований. В ядрах могут обнаруживаться разнообразные включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны. Наблюдаются также изменения ядрышек — увеличение их размеров, количества, появление “персистирующих” ядрышек, не исчезающих вовремя митозов, увеличение размеров ядрышково- го организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную ДНК. Поэтому изменения данной уль- трастуктуры происходит параллельно с изменениями белково-син- тетической функции клетки. Ядерная мембрана опухолевых клеток бедна ядерными порами, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой. Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными и генными перестройками хромосомными аберрациями количественными и качественными изменениями хромосом, генными мутациями с нарушением процессов репарации ДНК, активацией протоонкогенов и супрессией или потерей генов- супрессоров опухолевого роста. Хромосомные аберрации представлены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией и редупликаци- ей хромосом. Классическим примером реципрокной транслокации хромосом с активацией при этом протоонкогенов являются лимфома Беркит- таи хронический миелолейкоз. Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала. Примером служит делеция в хромосоме 11 при опухоли почек Вильмса ив хромосоме 13 при ретинобластоме. В ретинобластоме при этом происходит потеря антионкогена Rb. При лейкозах описаны делеции хромосом, опережающие на несколько лет развитие лейкоза. Редупликация хромосом часто сочетается с процессами транслокации и делеции. При хроническом миелолейкозе помимо маркерного признака в виде филадельфийской хромосомы, например в стадию обострения, нередко наблюдается также полисомия по хромосомами. Увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с накоплением в соматических клетках мутаций и с возрастной дерепрессией репарации ДНК. Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, способные воспринимать канцерогенные агенты. Эндоплазматический ретикулум в опухолевых клетках может быть развит в разной степени, что отражает белоксинтетическую функцию. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается уменьшением количества митохондрий в опухолевых клетках, а также крупных и гигантских митохондрий с нарушенной ориентацией крист. В тоже время имеется небольшое количество типов опухолей с высоким содержанием митохондрий в цитоплазме (онкоци- томы, зернистоклеточный почечно-клеточный рак). Особенности цитоскелета опухолевой клетки обусловлены неупорядоченностью расположения его компонентов. Микротрубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализуются под цитолеммой. Перестройки в цито- скелете нарушают работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на межклеточных взаимодействиях, обеспечивает процессы инвазивного роста и метастазирования Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойственен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов. Б и охи ми чески й ат и пи з м проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним , превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов гисто- и иммунногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом. А н т иге н н ы й ат и пи з м опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Г.И. Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов 1) антигены вирусных опухолей идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом 2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами 3) изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены 4) онкофетальные антигены эмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, раково-эмбрио- нальный антиген и др 5) гетероорганные антигены. Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, таки клиническими данными. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксичес- ких Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой- мишенью только при наличии комплементарности по системе главного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных не- оплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеоген- ной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и имунногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется наличием опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также утратой некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности. Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клетками или появлением новой функции, несвойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференциро- ванного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли. Оснащение лекции Макропрепараты: остеосаркома, доброкачественная опухоль, тератома. Микропрепараты: Bcl-2 в раке легкого (иммуногистохимия), р53 в раке легкого (иммуногистохимия), Rb в раке легкого (иммуногис- тохимия), апоптоз в раке легкого (иммуногистохимия), фиброаденома молочной железы, аденокарцинома молочной железы, недифферен- цированный рак желудка, мелкоклеточный рак легкого, фиброма пишевода, фибросаркома, саркома Капоши, крупноклеточный рак легкого (цитология, рак шейки матки (цитология). Электронограмма: ультраструктурный атипизм. Лекция № ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ. ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕЙ. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ ИЗ ЭПИТЕЛИЯ И ОПУХОЛЕЙ ИЗ ТКАНЕЙ — ПРОИЗВОДНЫХ МЕЗЕНХИМЫ Прогрессия и морфогенез опухоли. Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L.Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов, что откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании жизни онкологических больных. Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется, и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо, и будет более подробно рассмотрено в разделе по метастазированию. Разбирая морфогенез опухолей, необходимо остановиться на четырех вопросах. 1. Возникает ли опухоль без каких либо предшествующих изменений сразу с места в карьер de novo- или же стадийно? 2. В случае стадийного развития опухоли, какова сущность этих стадий, в том числе и процесса метастазирования 3. Развивается лине- оплазма из одной трансформированной клетки, и тогда все опухолевые клетки относятся к одному клону, или же опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток 4. Каково взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя? Стадийность морфогенеза опухолей. Теории опухолевой трансформации. На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации H.Ribbert, M.Borst и B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве экспериментальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом развитии опу- холей. Те ори я стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана отечественным ученым онкологом-экспери- ментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых высказался о решающем значении мутации соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В х гг., изучая экспериментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из которых относятся к предопухолевым процессам 1) очаговая гиперплазия) диффузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль) злокачественная опухоль. В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфогенеза злокачественных опухолей, среди них выделяют 1) стадию пре- допухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте 3) стадию инвазивного роста опухоли 4) стадию метастазирования. Предрак и рак in situ. Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и злокачественных опухолей решается неоднозначно. Бесспорно, существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фокусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злокачественные аналоги. П ред опухолевая дисплазия. Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиальных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее время относят д исп ласт и чески е процессы, которые характеризуются развитием изменений как в паренхиматозных, таки стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибропластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и появляются лимфоидные инфильтраты. В случае предлейкоза происходит увеличение процента бластных клеток до Помимо стереотипных проявлений дисплазии как предопухолевого процесса в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем говорится в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисре- генерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии неслучайно, так как и тот, и другой процессы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онко- генов, ген-супрессор р и др. В одних ситуациях активация данных генов приводит в апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации без или в сочетании с дисплазией. На стадии дисплазии регистрируются перестройки в работе он- копротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезив- ных молекул как методами имунногистохимии, таки молекулярной биологии. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними методами диагностики предопухолевых изменений. |