Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Оснащение лекции Макропрепараты: атрофия почки, бурая атрофия сердца, гипертрофия сердца, гипертрофия мочевого пузыря, рубец в миокарде, рубцы в почке, акромегалия, слоновость. Микропрепараты: бурая атрофия миокарда, грануляционная ткань, метаплазия слизистой оболочки желудка, метаплазия соединительной ткани в кость, метаплазия эпителия бронха, железисто- кистозная гиперплазия эндометрия, жировая дистрофия миокарда. Электронограммы: гиперплазия митохондрий кардиомиоцита, гигантская митохондрия, стадия инициальной гиперфункции миокарда, стадия энергетического истощения миокарда, кластеры митохондрий кардиомитоцитов. 205 Лекция № ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ Определение и номенклатура. Определение опухолевого роста. Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухолевого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль (1967) определял злокачественную опухоль как патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняется даже после прекращения действия факторов его вызывающих (1940) и НС. Pilot (1986) в дефиниции злокачественной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является наследственно обусловленный автономный рост”. А.И.Струков и В.В.Серов (1995) дают определение злокачественной опухоли как патологического процесса, характеризующегося безудержным размножением (ростом) клеток. Автономный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли”. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. М.А.Пальцев, Н.М.Аничков (2001) определяют опухоль как “патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки”. Все перечисленные определения дополняют одно другое и подчеркивают основное свойство опухоли — автономный рост, то есть рост, неуправляемый обычными стимулами со стороны организма опухоленосителя, а подчиняющийся автономной регуляции самой опухолевой клеткой и ее стромой, а также то, что первоисточник такого нарушения роста находится в повреждении генома соматической клетки. Кроме того, в опухолях обнаруживается выраженное в разной степени нарушение созревания и дифференцировки клеток, а также нарушение динамического равновесия между процессами пролиферации и их гибели. Сама же смерть опухолевых клеток, особенно путем незавершенного апоптоза, не заканчивающегося фагоцитозом, может стимулировать рост опухоли за счет высвобождения из распадающихся апоптозных телец митогенети- ческих факторов Доброкачественные и злокачественные опухоли. Существует два типа опухолей в зависимости от степени их зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать: доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли построены из зрелых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом сформированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления и не дают метастазов. Название доброкачественных опухолей образуется из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания “ома”. З л ока чес т вен н ы е опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост, могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком или карциномой, из производных мезенхимальной ткани — саркомой. Разбирая закономерности опухолевого роста, нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм. Кроме того, обнаружены опухоли, обладающие чертами как доброкачественных (например, построены из зрелых дифференцированных клеток, таки злокачественных (инвазивный рост, реци- дивирование). Такие опухоли называются пограничными. Номенклатура. Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используются в литературе в качестве синонима для понятия опухоль неоплазма (neoplasm); бластома (blastema); тумор (tumor); онкос (oncos). Для обозначения доброкачественных опухолей из эпителия используют термин эпителиомы, а злокачественных опухолей из эпителия — рак или карцинома (cancer, carcinoma), злокачественных опухолей мезенхимального происхождения — саркома (sarcoma). Эпидемиология опухолей. Злокачественные опухоли представляют собой серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в современном обществе. Число новых случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн человек, из которых 2 млн больных погибают ежегодно, 2 млн — регистрируются вновь. В России смертность от злокачественных новообразований стоит на третьем месте после смертности от инфекционных болезней и сердечно-сосудистой патологии (табл Уровень заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований отличается в разных странах мира, что объясняется различиями в экологической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, например, уровень смертности от рака желудка в Японии враз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молочной железы и предстательной железы в Японии составляет 1/4 и 1/5 от соответствующих показателей в США. Различия в частоте развития той или иной опухоли часто могут быть связаны с генетическими особенностями определенных групп населения и с различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, работающие и живущие вблизи вредных производств и перенесшие туберкулез. Различия могут нивелироваться при изменении условий жизни. Так, например, американцы японского происхождения болеют раком желудка стой же частотой, что и местное население. В последние годы в эпидемиологической ситуации по заболеваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тенденций. Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира 50% погибших от онкологических заболеваний проживали в развитых странах. Онкологические заболевания многие годы уверенно занимают 2-e место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку имеется тенденция к снижению смертности от последней, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смерти в XXI тысячелетии. 208 1995 279,1 5,6 35,5 12,5 44,7 48,0 15,1 12,3 1996 288,0 5,7 35,4 12,9 44,8 50,0 15,1 12,9 1997 294,7 5,6 35,0 13,3 44,9 52,0 15,2 12,9 1998 302,0 5,5 34,7 13,9 44,4 55,1 15,4 13,1 1999 303,0 5,4 33,5 14,3 44,3 57,6 15,8 Таблица Злокачественные новообразования в Российской Федерации Г оды Всего Пищевода Желу дка Прям ой кишки Легких Молочной железы Шейки ма тки Ге м областозы Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных раком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли превратились в геронтологическую проблему. В-третьих, установлены половые различия по частоте и структуре заболеваемости злокачественными опухолями между мужчинами и женщинами. В среднем, заболеваемость неоплазиями среди мужчин выше в 1,5 раза, чем среди женщина в старших возрастных группах более чем в 2 раза. В структуре заболеваемости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стабилизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят между собой рак молочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация несколько отлична. У мужчин наиболее частыми являются рак легкого, желудка, кожи у женщин — рак молочной железы, кожи и желудка. В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний постоянно меняется в связи с учащением одних опухолей и снижением заболеваемости другими опухолями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим контролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных веществ в атмосферу, произошла стабилизация показателей заболеваемости раком легкого. Этиология и патогенез опухолей. Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются канцерогенными факторами, или канцерогенами. Выделяют три основных группы канцерогенных агентов химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80—90% злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может считаться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основными теориями являются: химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно- генетическая, инфекционная и полиэтиологическая. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория эмбриональных зачатков. 209 Теория физических канцерогенов. К физическим канцерогенам относятся три группы факторов солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация ионизирующая радиация и радиоактивные вещества. С о л не ч на яко см и ческа я и ультрафиолетовая радиация являются самыми распространенными канцерогенными факторами, с которыми приходится сталкиваться человеку. Имеются убедительные экспериментальные доказательства и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнечной радиации. Известны факты о предрасположенности к развитию меланому жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мутагенного воздействия ультрафиолета. Мутагенное действие ультрафиолета подтверждается также наблюдениями за больными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, осуществляющих репарацию ДНК. В результате не происходит удаления мутированных участков ДНК, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи. Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, таки не ионизирующей радиации (схема 11.1). Актуальность этой проблемы стала особенно высокой во второй половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС). Эпидемиологические данные, подтверждающие канцерогенное воздействие радиации, касаются использования рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС. Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. Назаре применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначались необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей руку рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское обследование таза вовремя беременности. Хотя эти результаты и небесспорны, хорошо известно, что ткани плода обладают особо высокой чувствительностью к рентгеновскому облучению Схема Радиационный канцерогенез РАДИАЦИОННЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Сохранная клетка дикий тип p53) GADD45 (Репарация ДНК) Неудачная репарация ДНК Клетка с мутантным р или потерей двух аллелей р53 Отсутствие инактивации р53 зависимых генов Злокачественная трансформация клеток Отсутствие ареста клеточного цикла Отсутствие репарации ДНК Повреждение ДНК Активация p53 и связывание ДНК Нарушение транскрипции р (блок CDK) Арест в G Репарация ДНК bax Повреждение ДНК Мутантные клетки Дополнительные мутации Апоптоз Нормальная клетка Злокачественная опухоль Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием радиоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива. Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов вовремя Мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и на Маршалловых островах, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС привели к резкому росту онкологических заболеваний среди пострадавшего населения. Был отмечен в несколько раз рост развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно у детей. Поражение щитовидной железы связывают с избирательным накоплением в ее ткани радиоактивного йода, образующегося входе ядерных цепных реакций. Сейчас становится ясным, что канцерогенное действие радиации может суммироваться с другими канцерогенными агентами химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспериментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей). Подводя итог разделу о физических канцерогенных агентах, следует подчеркнуть, что, как и химические канцерогены, они реализуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток. Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенезу человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие поли- поза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмерные количества лекарств. Sir Percival Patt (1775) первый дал описание рака мошонки у трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказано, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования вобла- сти химического канцерогенеза проводятся на лабораторных животных ив клеточных культурах, тем не менее есть наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинилхлоридного производства и др Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК. К генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенетические химические канцерогены не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и другими. В свою очередь часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Другие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Последний вид генотоксических канцерогенов называется непрямым. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназной ферментной системы, основным действующим компонентом которой является цитохром Р-450-гемо- протеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, катализирующих реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование алкилгуанина может приводить к точковым мутациям в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и др. клетках. Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота триптофан, некоторые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния. Х ими чески й канцерогенез имеет многоступенчатый характер и протекает в несколько стадий инициации, промоции и прогрессии опухоли (схема 11.2). Каждая из стадий требует специальных этиологических факторов и отличается морфологическими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотокси- ческого канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройки. Однако для злокачественной трансформации этого недостаточно. Последняя обеспечивается действием еще одного повреждающего Схема Химический канцерогенез ПРО МОЦИЯ ИНИЦИАЦИЯ ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕН Детоксикация Детоксикация Связывание с ДНК Изменение структуры ДНК Стойкие изменения ДНК Электрофильные метаболиты Активация метаболизма Экскреция Репарация ДНК Нормальная клетка Смерть клетки Пролиферация клеток с нарушением дифференцировки Иммортализация клеток Предопухолевый клон Злокачественная трансформация клеток Дополнительные мутации Злокачественная опухоль агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, используемое на й стадии, называется промотором. В качестве промоторов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы, хотя и нет пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может считаться безопасным. Инициация является необратимым процессом. Кроме того, эффект от действия различных химических канцерогенов может суммироваться. Резюмируя данные по химическому канцерогенезу, следует подчеркнуть, что для реализации своего действия химические канцерогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреж- дения. |