Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Инфекционная теория — вирусный и микробный канцерогенез. Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (Согласно данной теории ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у живот- ных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. Ellerman и Bang впервые удалось вызвать лейкозу кур. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. Заданное открытие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской премии. В е годы Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, а Shope — вирус папилломы кролика. После этих основополагающих исследований начался лавинообразный поток работ по идентификации онкогенных вирусов. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов ив развитии некоторых опухолей человека африканской лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна—Барр), назофарингеальной карциномы (вирус Эпстайна—Барр), папилломы и рак кожи гениталий (ДНК- вирус папилломы человека, некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTV I) и др. (схема 11.3). Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов. ДНК-онковирусы содержат две группы генов первая группа гены, необходимые им для репликации вируса, вторая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-онковирусы встраиваются полностью или частично в геном клетки-хозяина ив подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфицированной клетки связан с разрушением ее мембраны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-онковируса в чувствительные клетки только водном из миллиона случаев возникает злокачественная трансформация клетки. К ДНК-онковирусам относятся аденовирус, вирус герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, нежели опухолевый рост. РНК-онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита Сне приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызывая при этом никаких патологических изменений. Все РНК-онковирусы подразделяются на быстро- и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов имеет три группы генов gag, кодирующих белки вируса, pol — обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, Схема Инфекционный канцерогенез Канцерогенез при EBV инфекции Инфицирование Появление мутантного клона Рост мутированного клона: лимфома Беркитта Поликлональная В-клеточная активация Взаимодействие EBV c CD21 рецепторами на В-клетках Нарушение иммунорегуляции Мутации (транслокации) в хромосомах Мутации N-ras которая полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина — белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают ее в основном путем отпоч- ковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК- вирусы весьма эффективными в отношении трансформации клеток. Сейчас известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей. В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, неспособны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачественной трансформации pylori — бактерия, обитающая в полости желудка в норме и приспособленная к условиям жизни в кислой среде, признана этиологическим фактором развития лимфом маргинальной зоны — мальтом. При этом хроническая инфекция Helicobacter pylori индуцирует появление реактивных Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов. В пролиферирующих В-лимфоцитах со временем накапливаются мутации, приводящие к их злокачественной трансформации, тогда рост приобретает моноклональный характер и не регулируется Т-клетками. В литературе обсуждается также роль Helicobacter pylori в возникновении рака желудка. Роль наследственности. Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком легких среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что связывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей детей имеет явное наследственное происхождение ретинобластома, опухоль Вильмса, пигментная ксеродерма и гепатобластома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобластомы коррелирует с обнаружением делеции й хромосомы с потерей гена Rb, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором враз возрастает риск развития рака кожи С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиоэктазии (высокая частота лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли, множественных эндокринных неопла- зиях го иго типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется в определенных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено. Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может суммироваться и усиливаться. Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в. позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов 1) наличием корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогеннных вирусов) обнаружением мутагенных свойству большинства известных канцерогенных агентов. Молекулярные основы канцерогенеза. Рассматривая различные теории развития опухолей, поражаешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стал рассматриваться как генетическое заболевание. Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, таки в половой клетке. При этом четыре класса генов являются мишенями канцерогенных агентов протоонкогены — регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток гены — супрессоры опухолей (антионкогенов), ингибирующие пролиферацию клеток гены, участвующие вгибе- ли клеток путем апоптоза; гены, отвечающие за процессы репарации ДНК. Клеточные онкогены — промоторы опухолевого роста. Современное представление о канцерогенезе связывают с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 11.4). Связь Схема Распределение о нкопротеинов в клетке Онкопротеины аналоги факторов роста c-sis Онкобелки с серинтреонин-киназной активностью Онкобелки с активностью мелкомолекуляр- ного G-протеина Онкобелки с активностью ядерных транскрипционных факторов c-jun c-fos c-my c c-myb Аденилат- циклаза АТФ АМФ Онкопротеины аналоги рецепторов Митохондрии Bc 1-2 семейство Онкобелки с тирозинкиназной активностью Протеинкиназа С ГД Ф ГТ Ф c-ras ДНК c-erb-B c-fms c-ros c-fims c-src c-abl c-fes c-raf c-mos канцерогенеза сданными генами клеток неслучайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки. В 1976 гс соавт. у птица в 1978 гс соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также входе эмбриогенеза (схема 11.5). Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации. 220 Схема Механизмы активации протоонкогенов ПРОТООНКОГЕН Точковые мутации Амплификация Усиление экспрессии (встраивание энхансера при транслокации хромосом) Превращение протоонкогена в клеточный онкоген (доминантный признак) Усиленный несбалансированный синтез онкопротеинов Гиперплазия и дисплазия с нарушением дифференцировки и последующей иммортализацией клеток Злокачественная трансформация клеток, инвазивный рост опухоли, метастазирование Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкопротеины принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками. По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на онкобелки-гомологи факторов роста, int-r, k-fgt и др онкобелки-гомологи рецепторов факторов роста (c-erbB, c-erbA и др онкобелки, связанные с работой рецепторов аналоги белка (c-ras), и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met); онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.). Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоон- когены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: инсерци- онная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном; активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена; активация при точковых мутациях протоонкогенов. И нс ер ц ионная активация происходит при участии РНК- и реже ДНК-вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или энхан- сера, выполняющих роль активаторов онкогенов. Тр ан с локация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека. При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков й и й хромосом. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий, транслоцируется на участок й хромосомы 14q32, в зону действия гена тяжелых цепочек иммуноглобулинов. В 10% случаев встречается другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, во 2 хромосому, вблизи генов легких цепочек иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену c-myc. 221 Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — Филадельфийской хромосомой, которая образуется в результате реципрокной транслокации между й и й хромосомами. Участок й хромосомы, несущий протоонкоген с, оказывается на фрагменте й хромосомы, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозиназной активностью. А м пли фи ка ц и як лето ч ног о он ко гена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, таки целые участки хромосом. При этом могут обнаруживаться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для c-myc и с семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкопро- теина с приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (ТФР α ), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму. Гены — супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречающейся детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20000 детей. 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40% описываются как наследственные опухоли с ау- тосомно-доминантным типом наследования. В случаях наследственного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллели. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохранного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря затрагивает сразу обе аллели (схема Молекулой 1995 г. назван ген-супрессор р. Существует две формы антионкогена р дикая (неизмененная) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление мутированной, или дикой формы, р в избыточном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (схема 11.7). Активация р на фоне активации клеточных онкоге- нови приводит опухолевые клетки к смерти, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и всl-2, наоборот, заканчивается усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией. Гены — регуляторы апоптоза. Апоптоз — генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме происходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанными индуцированным различными терапевтическими воздействиями. Из известных генов-регуляторов апоптоза наиболее изученными Схема Мутации гена-супрессора Rh в развитии ретинобластомы СЕМЕЙНАЯ РЕТИНОБЛАСТОМА СПОНТАННАЯ РЕТИНОБЛАСТОМА Унаследованная мутация Rb водной из 13 хромосом Спонтанная мутация Rb во второй й хромосоме Спонтанная мутация Rb водной из 13 хромосом Спонтанная мутация Rb во второй й хромосоме Мутации Rb в обеих хромосомах РАЗВИТИЕ РЕТИНОБЛАСТОМЫ являются клеточные онкогены семейства bcl-2, c-myc и ген- супрес- сор р. Гиперэкспрессия bcl-2 в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. Подобные изменения зарегистрированы в В-клеточной фолликулярной лим- фоме, в мелкоклеточной раке легкого и других. При этом гиперэкс- прессия bcl-2 в В-клеточной фолликулярной лимфоме обусловлена его транслокацией t (14;18) в зону локуса активно работающих генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Другим примером может служить гиперэкспрессия в раке легкого мутантного р, неспособного вызывать апоптоз в опухолевых клеток и, напротив, стимулирующего их пролиферацию. Гены репарации ДНК. Гены, отвечающие за репарацию поврежденной ДНК, являются основными факторами антибластомной защиты, работающими на уровне генома клетки. Значение их велико, 224 Схема Контроль клеточного цикла геном-супрессором р53 Повреждение ядерной ДНК клетки Нестабильный геном Опухолевый рост “Дикий” р53 Повышение экспрессии “дикого” р53 Блок клеточного цикла в Gl-фазу Апоптоз клетки Репарация ДНК Стимуляция деления клетки с поврежденным геномом мутантным р53 Мутантный р53 (доминантный признак) Деление клетки с поврежденным геномом Возвращение клетки в клеточный цикл поскольку они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной входе пролиферации клеток или в результате действия канцерогенных агентов. Потеря, мутации или наследственный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Подобные ситуации описаны при ряде наследственных заболеваниях: неполипозном раке толстой кишки (синдром Линха I и синдром Линха II) с аутосомно-доминантным типом наследования, пигментной ксеродерме, синдроме Блума, анемии Фанкони и атаксии телеангиоэктазии. У пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки обнаруживается дефект одного из генов репарации ДНК — hMSH2 или hMSH1. При пигментной ксеродерме вследствие дефекта генов репарации ДНК не происходит удаление мутированных участков ДНК, образующихся под действием ультрафиолетового облучения, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи. Основные свойства опухолей. Автономность. Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию. Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организ- ма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности, клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онко- белки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки- аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером пара- кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулинопо- добного фактора роста (ИПФР) 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и имморта- лизации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и пара- кринный пути регулирования своего роста Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые стоком крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению. В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени. Они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани. |