Лекции по Патологической Анатомии. Общий курс. М.А. Пальцев. Учебное пособие Под ред академика ран и рамн, профессора М. А. Пальцева. Мс. Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Субклеточные изменения при повреждении клеток. Гетерофагия и аутофагия. Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты, в том числе кислую фосфатазу, глюкуронидазу, сульфатазу, рибонуклеазу, коллагеназу и др. Эти ферменты синтезируются вше- роховатой эндоплазматической сети, а затем упаковываются в комплексе Гольджи. На этой стадии их называют первичными лизосомами. Первичные лизосомы сливаются с окруженными мембраной вакуолями, содержащими продукты переваривания, и образуют фаго- лизосомы. Лизосомы участвуют в утилизации фагоцитированного материала. Ге тер о фаги я представляет собой феномен, посредством которого материал извне захватывается клеткой с помощью эндо- цитоза. Поглощение частиц называется фагоцитозом, а растворенных мелких макромолекул — пиноцитозом. Гетерофагия характерна для фагоцитирующих клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги. В качестве примеров гетерофагоцитоза можно привести поглощение бактерий нейтрофильными лейкоцитами и удаление апоптозных клеток и телец макрофагами. Слияние фагоцитарной вакуоли с лизосомой заканчивается растворением захваченного материала. При аут о фаги и внутриклеточные органеллы и порции цито- золя вначале отделяются от цитоплазмы в аутофагические вакуоли, образованные из свободных от рибосом мембран шероховатой эндоплазматической сети, которые затем сливаются с первичными лизосомами или элементами комплекса Гольджи, образуя аутофаголизо- сому. Аутофагия — распространенный феномен, направленный на удаление разрушенных органелл поврежденной клетки. Он особенно развит в клетках, атрофирующихся в результате недостаточного питания или гормональной инволюции. Ферменты лизосом способны разрушать большинство белков и углеводов, хотя некоторые липиды все равно остаются неперева- ренными. Лизосомы с непереваренными остатками встречаются в клетках в виде остаточных телец. Гранулы пигмента липофусцина представляют собой непереваренный материал, который образовался после внутриклеточного перекисного окисления липидов. Некоторые нерастворимые пигменты, такие как частицы угля, попадающие из атмосферы, или пигмент, вводимый при татуировке, могут находиться в фаголизосомах макрофагов десятилетиями В лизосомах накапливаются также вещества, которые клетки не могут адекватно метаболизировать. При болезнях накопления, для которых характерен дефицит ферментов, разрушающих макромолекулы, происходит ненормальное накопление этих веществ в лизосомах клеток всего тела, особенно в нейронах, что приводит к развитию тяжелых заболеваний. Дисфункция митохондрий играет важную роль при остром повреждении клетки. Различные изменения количества, размеров и формы митохондрий наблюдаются в патологических условиях. Например, при гипертрофии и атрофии наблюдается увеличение и уменьшение количества митохондрий, соответственно. Митохондрии могут быть очень крупными и принимать различную форму (мегамитохондрии), например, в печени при алкогольной болезни. При некоторых врожденных метаболических заболеваниях скелетных мышц — митохонд- риальных миопатиях — дефекты метаболизма митохондрий сочетаются с увеличением их количества. Причем митохондрии часто бывают необычно крупными, имеют аномальные кристы и содержат кристаллоиды. Кроме того, некоторые опухоли (слюнных желез, щитовидной и околощитовидной желез, почек, т.н. онкоцитомы, состоят из клеток с множеством вытянутых митохондрий. Аномалии цитоскелета встречаются при различных заболеваниях. В норме цитоскелет состоит из микротрубочек, тонких актиновых нитей, толстых миозиновых нитей и различных промежуточных филаментов. Аномалии цитоскелета делятся на дефекты функций клетки (локомоторная и движение внутриклеточных органелл) и накопления фибриллярного материала внутри клетки. Миофиламенты и микротрубочки необходимы для различных стадий миграции лейкоцитов и фагоцитоза. Поэтому именно с недостаточностью цитоскелета связаны некоторые дефекты движения лейкоцитов в ответ на повреждающие стимулы или неспособность таких клеток осуществлять адекватный фагоцитоз. Некоторые лекарства, такие как цитохалазин В, тормозят функцию микрофиламентов и таким образом нарушают фагоцитоз. Дефекты в организации микротрубочек могут тормозить подвижность сперматозоидов, вызывая стерильность у мужчина также приводить к неподвижности ресничек дыхательного эпителия, что препятствует очищению дыхательных путей от бактерий и способствует развитию бронхоэктазов. При некоторых типах повреждений клеток наблюдается накопление промежуточных филаментов. Например, тельца Маллори, или алкогольный гиалин, представляют собой эозинофильные включения в клетках печени, характерные для алкогольной болезни. Такие включения состоят, главным образом, из промежуточных филамен- тов. Нейрофибриллярные включения в мозгу при болезни Альцгей- мера содержат белки и нейрофиламенты и отражают повреждение цитоскелета нейронов. Старение клеток. С возрастом прогрессивно страдает ряд функций клеток снижаются окислительное фосфорилирование в митохондриях, синтез ферментов и рецепторов клеток стареющие клетки обладают сниженной способностью к поглощению питательных веществ и восстановлению хромосомных повреждений (схема Морфологические изменения в стареющих клетках включают неправильные и дольчатые ядра, полиморфные вакуолизированные митохондрии, уменьшение эндоплазматической сети и деформацию комплекса Гольджи. Одновременно происходит накопление пигмента липофусцина. 35 Схема Старение клеток (по E.Rubin, Метаболическая активность Окисление Окисление липидов Разрушение белков Нарушение механизмов репарации ДНК Питание Интеркуррентные заболевания Экзогенные воздействия (радиация, химические вещества и др.) Реакция на стресс Антиоксидантные механизмы Генетические факторы Факторы внешней среды Повреждение ДНК Соматическое повреждение Старение Cмерть Старение клеток является многофакторным процессом. Он включает эндогенные молекулярные программы клеточного старения, а также экзогенные влияния, приводящие к прогрессирующему вторжению в процессы выживаемости клеток. В стареющих клетках происходит активация специфических для старения генов, повреждаются гены — регуляторы роста, стимулируются ингибиторы роста, а также включаются и другие генетические механизмы. Генные дефекты могут быть связаны с телометрическим укорочением хромосом. Теломеры играют важную роль в стабилизации терминальных порций хромосом и прикреплении их к ядерному матриксу. Теломеры уменьшаются в длине в последних пассажах культуры клеток ив культуре клеток людей старческого возраста. Обнаружена связь между длиной теломера и активностью теломеразы. Приобретенные повреждения клеток при старении возникают под действием свободных радикалов. Причинами этих повреждений может быть воздействие ионизирующей радиации или прогрессирующее снижение антиоксидантных механизмов защиты. Накопление липофусцина сопровождает повреждение клетки свободными радикалами, однако сам по себе пигмент нетоксичен для клетки. Кроме того, перекисное окисление липидов и свободные радикалы вызывают повреждение нуклеиновых кислот как в ядре, таки митохондриях. Мутации и уничтожение митохондриальной ДНК с возрастом становятся просто драматическими. Свободные радикалы кислорода катализируют также образование модификаций белков, включая ферменты. При этом белки становятся чувствительными к повреждающему действию нейтральных и щелочных протеаз, содержащихся в цитозоле, что ведет к дальнейшему нарушению функций клетки. Посттрансляционные изменения внутриклеточных и внеклеточных белков также возникают с возрастом. Одной из разновидностей таких изменений является неферментное гликозилирование белков, приводящее к усилению гликолизирования клеточных продуктов, способных к перекрестному связыванию с белками. Количество таких продуктов увеличивается с возрастом, и они играют важную роль в патогенезе микроциркуляторных нарушений, например, при сахарном диабете. Связанное с возрастом гликозилирование белков хрусталика лежит в основе старческой катаракты. Оснащение лекции Слайды макропрепаратов: казеозный некроз (первичный туберкулез, восковидный некроз мышц живота, серая киста головного мозга, сухая гангрена нижней конечности, инфаркт миокарда, инфаркт почки, инфаркты селезенки, рубцы в почке после инфаркта, очаг Гона. Слайды микропрепаратов: клетки при гипоксии, некроз фолликулов селезенки при возвратном тифе, исчезновение гликогена (ШИК-реакция), фибриноидный некроз сосудистых петель клубочков почки, инфаркт миокарда, первичный туберкулезный аффект, центролобулярный некроз печени, некроз эпителия извитых канальцев почки, тельце Каунсильмена. Электронограммы: митохондрии при гипоксии, баллонная дистрофия гепатоцита, кальцинаты в митохондрии при гипоксии. Лекция № МОРФОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ БЕЛКОВОГО, ЛИПИДНОГО И ПИГМЕНТНОГО ОБМЕНОВ. ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЫЗВЕСТВЛЕНИЕ. ГИАЛИНОВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ Нормальная клетка выполняет определенное количество функций. Ее структуру и жизнедеятельность определяют генетические программы метаболизма, пролиферации и дифференцировки. В совокупности клетки способны удовлетворять физиологические запросы организма — поддерживать нормальный гомеостаз. Под воздействием разнообразных физиологических или патологических стимулов в клетках может развиться процесс адаптации, в результате которого клетка приспосабливается к новым условиям, достигает нового устойчивого состояния. Однако, если лимиты адаптационного ответа клетки исчерпаны, адаптация затруднена, а стимулы продолжают действовать, наступает повреждение клетки. При незначительной интенсивности неблагоприятного фактора повреждение клетки может быть обратимо, нов последующем возможна ее гибель. Неле- тальное повреждение клеток называется дистрофией, оно отражает метаболические нарушения. Этот вид повреждения может проявляться внутриклеточными скоплениями или аккумуляцией ненормальных количеств различных веществ 1) воды, липидов, белков и углеводов 2) аномальных веществ, в том числе экзогенных, таких как ионы, продукты нарушенного метаболизма 3) пигментов. Все они могут накапливаться транзитно или постоянно, быть безвредными или токсичными, локализоваться в цитоплазме (чаще в лизосомах) или в ядре. 37 В классической патологической анатомии к дистрофии относят повреждение, сопровождающееся накоплением или нарушением нормального содержания различных веществ не только в клетках, но также во внеклеточном матриксе, стенках сосудов и строме органов (накопление холестерина при атеросклерозе или гиалиновые изменения стенок сосудов и клапанов сердца при ревматизме. Исходя из преимущественной локализации отложений и проявлений метаболических нарушений могут быть выделены паренхиматозные, стромально-сосудистые и смешанные дистрофии, хотя в настоящее время такой подход к классификации дистрофий и считается устаревшим. Причинами дистрофии могут быть гипоксия, химические агенты, токсические вещества или лекарства, генетические повреждения, дисбаланс питания (неадекватное количество в пище белка, жиров, витаминов и минералов, нарушения состава крови или мочи при заболеваниях внутренних органов. Различают три разновидности внутриклеточных скоплений. Во-пер- вых, скопления естественных эндогенных метаболитов, которые образуются в нормальном или ускоренном ритме, а скорость их удаления недостаточна, например при жировых изменениях печени. Во-вторых, накопление эндогенных веществ, которые не могут ме- таболизироваться. Частая причина таких скоплений — генетический дефект фермента. В результате продукты обмена не используются, а откладываются внутри клетки в виде аморфных или филаментоз- ных скоплений, развиваются болезни накопления (тезаурисмозы). В-третьих, аккумуляция аномальных экзогенных веществ, которые клетка не может ни разрушить с помощью ферментов, ни транспортировать в другое место (например, частицы угля. Жировые дистрофии. Частым видом дистрофий является жировая. В клетках могут накапливаться липиды всех классов триглице- риды, эфиры холестерина и фосфолипиды. При некоторых генетических болезнях накопления, таких как мукополисахаридозы и болезнь Гоше, аккумулируются аномальные комплексы липидов и углеводов. Накопление липидов (триглицеридов) в паренхиматозных клетках, как правило, обратимо и называется стеатозом или жировой дистрофией. Чаще всего такие жировые изменения встречаются в печени, которая является главным органом, участвующим в метаболизме жиров, а также в сердце, мышцах и почках. Жировая дистрофия печени. Наиболее часто стеатоз печени наблюдается при алкоголизме, тучности, сахарном диабете, гипоксии, токсических воздействиях, нарушении питания (недостатке белка в пище. Липиды поступают в печень из жировой ткани или пищи в основном в виде свободных жирных кислот, в печеночных клетках превращаются в триглицериды. Для транспорта липидов из печеночной клетки необходим апопротеин (липидный акцепторный белок, присоединении сего молекулами внутриклеточных триглицеридов образуются липопротеины. Накопление триглицери- дов в печени может происходить в результате дефектов в процессе превращения жирных кислот в липопротеин. Возникновение ряда таких дефектов вызывает алкоголь, повреждающий функции митохондрий и микросом. Некоторые токсины (CCl 4 ) снижают синтез липидного акцепторного белка. Гипоксия тормозит окисление жирных кислот. Голодание увеличивает мобилизацию жировой ткани и ускоряет синтез триглицеридов, белковое голодание нарушает синтез апопротеина. При макроскопическом исследовании печень увеличена в размерах, дряблая, на разрезе желтого цвета, с налетом жира. Такая печень образно называется гусиная, так как аналогично выглядит печень у откормленных особым образом гусей, которых используют в приготовлении паштетов. Микроскопически при окраске гематоксилином и эозином в цитоплазме гепатоцитов видны вакуоли на месте включений липидов, растворившихся при обработке срезов в спиртах и ксилоле. При окраске суданом III, выполняемой на срезах замороженной ткани, капли жира имеют желто-красный или желто-оранжевый цвет. При увеличении жира в крови воротной вены более крупные жировые включения видны в периферических отделах долек (крупнокапельное ожирение, а более мелкие — в центральных (средне- или мелкокапельное ожирение. Значение стеатоза зависит от причины и выраженности накопления липидов. Слабовыраженное накопление липидов не влияет на функцию печени, их выраженная аккумуляция может нарушать функцию клетки и необратимо повреждать внутриклеточные про- цессы. Ж и ров а яд ист ро фи ям и ока р да возникает, как правило, вследствие гипоксии (при болезнях крови, сердечно-сосудистой недостаточности) и интоксикации (при алкоголизме, инфекционных заболеваниях, отравлении фосфором, мышьяком и т.д.). Механизм развития жировой дистрофии миокарда связан со снижением окисления липидов из-за деструкции митохондрий под влиянием гипоксии или токсина. Особенностью жировой дистрофии миокарда является очаговый характер поражения. При макроскопическом исследовании размеры сердца увеличены, камеры его растянуты, сердечная мышца дряблая, глинисто-желтого цвета. Под эндокардом левого желудочка, особенно в области трабекул и сосочковых мышц, видна желто- белая исчерченность, что дало основание сравнивать миокард со шкурой тигра (тигровое сердце. При микроскопическом исследовании миокарда, окрашенного суданом III, липиды определяются в цитоплазме кардиомиоцитов в виде мелких капель (пылевидное ожирение, преимущественно походу венозного колена капилляров и мелких вен, другие мышечные клетки свободны от жировых включений. При электронно-микроскопическом исследовании жировые включения имеют характерную исчерченность и располагаются между внутриклеточными структурами. Сократительная способность миокарда при жировой дистрофии снижается, что клинически проявляется сердечной недостаточностью. В основе дистрофий может лежать нарушение обмена холестерина и его эфиров. Многие клетки используют холестерин в нормальном метаболизме для синтеза клеточных мембран, однако при некоторых патологических процессах может происходить накопление холестерина в клетках и внеклеточном веществе. При атеросклерозе холестерин и его эфиры находят в глад- комышечных клетках и макрофагах атеросклеротических бляшек (такие клетки называются пенистыми, так как при окраске гематоксилином и эозином вакуоли на месте растворенных при приготовлении препарата липидов придают цитоплазме пенистый вид, появляющихся в интиме аорты и крупных артерий. Некоторые из этих клеток гибнут, а липиды попадают во внеклеточное пространство. Внеклеточный холестерин может кристаллизоваться, приобретая форму длинных игл. При врожденных гиперлипидемических состояниях (первичные гиперлипопротеинемии I—V типов) помимо изменений артерий наблюдаются скопления пенистых клеток, содержащих холестерин, в субэпидермальной соединительной ткани кожи ив сухожилиях. Они образуют опухолеподобные образования ксантомы. Пенистые макрофаги часто встречаются в местах повреждения клеток в очагах воспаления. Они образуются вследствие фагоцитоза холестерина из мембран разрушенных клеток. Множественные мелкоочаговые отложения эфиров холестерина, содержащиеся в макрофагах, при хроническом холецистите придают слизистой оболочке желчного пузыря пестрый вид за счет желтых полос и мелких пятен (холестероз желчного пузыря. Белковые дистрофии. При избытке белка в цитоплазме клеток выявляются скопления, которые выглядят как округлые эозинофильные капли, вакуоли или массы. 40 При почечных заболеваниях, связанных с потерей белка с мочой (протеинурия), белок проходит через гломерулярный фильтр в проксимальные канальцы, а откуда реабсорбируется эпителиальными клетками с помощью пиноцитоза. Пиноцитозные пузырьки сливаются с лизосомами, формируя фаголизосомы, которые образуют крупные эозинофильные капли в цитоплазме эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Клетки эпителия при этом увеличены в объеме, просветы канальцев сужены. Такой вид дистрофии в классической патологической анатомии называется г и али ново- капельной дистрофией Примером избыточного накопления белка являются также тельца Русселя (Russell W.) — производные плазматических клеток. Эндоплазматическая сеть плазматических клеток при активном синтезе иммуноглобулинов может выглядеть растянутой и заполненной крупными гомогенными эозинофильными включениями. При алкогольной болезни, особенно остром алкогольном гепатите, в клетках печени также встречаются эозинофильные включения (алкогольный гиалин). Такие гепатоциты называются тельцами Маллори. Нарушение обмена белков часто сочетается с повреждением Na-K- помпы — клетки теряют способность поддерживать ионный и жидкостный гомеостаз, что приводит к накоплению ионов натрия и набуханию или гидратации клетки. Такой патологический процесс называется гидр оп и ческой дистрофией. Гидропическая дистрофия может возникать в эпителии канальцев почек при нефротическом синдроме в случае повреждения мембранно-ферментных систем, ответственных за реабсорбцию белка и воды. При микроскопическом исследовании видны набухание и вакуолизация цитоплазмы эпителия извитых канальцев, ядра клеток смещаются к базальной мембране, бледно окрашены. Просветы канальцев сужены. Хотя дистрофия, как правило, обратима, при выраженном набухании и гидропической дистрофии (баллонной дистрофии) возможна гибель клеток (фокальный или тотальный колликвационный некроз) и слущивание их в просвет. Помимо выраженной протеинурии для нефротического синдрома характерны гипопротеинемия, гиперли- пидемия и отеки. Повреждение базальной мембраны капилляров клубочка в сочетании с гиперлипидемией может приводить к появлению в первичной моче липидов и развитию не только белковой, но и жировой дистрофии эпителия канальцев почки. Гидропическая дистрофия гепатоцитов — характерный признак вирусного гепатита В, отражает извращение белково-синтетической функции клеток печени вследствие репродукции вируса. При электронно-микроскопическом 41 исследовании в цитоплазме гепатоцитов можно видеть значительно расширенную эндоплазматическую сеть сформированием цистерн (баллонов). Углеводные дистрофии. Нарушениям е та боли з маг люк озы или гликогена приводят к внутриклеточным скоплениям гликогена. При сахарном диабете гликоген обнаруживается в эпителиальных клетках дистального отдела извитых канальцев почек и иногда в нисходящей части петли Генле (вследствие выделения глюкозы с мочой — глюкозурии из-за гипергликемии, а также в клетках печени, В-клетках островкового аппарата поджелудочной железы и т.д. Гликоген накапливается также в клетках (печени, почек, желудочно-кишечного тракта, мышц, эритроцитах) при гли- когенозах (болезнях накопления, тезаурисмозах). |