Учебное пособие рекомендовано Управлением учебных заведений Министерства здравоохранения РФ в качестве учебного пособия для студентов фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских вузов

• Название: Учебное пособие рекомендовано Управлением учебных заведений Министерства здравоохранения РФ в качестве учебного пособия для студентов фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских вузов
• Анкор: 10837_a95538baa4aa5ff4181b1b861245743a.doc
• Дата: 26.04.2017
• Размер: 2.86 Mb.
• Имя файла: 10837_a95538baa4aa5ff4181b1b861245743a.doc
• Тип: Учебное пособие; #5757
• страница: 17 из 31

Для определения концентрации раствора по показателю пре­ломления существуют два подхода.

Первый подход заключается в использовании рефрактометрических таблиц, в которых приводятся значения показателей преломления и соот­ветствующих им концентраций (или наоборот)..В том случае, если в таб­лице отсутствует найденная экспериментально величина, для нахождения промежуточных значений используют метод интерполяции.
ПРОПИСЬ 65 Раствора магния сульфата 25% - 10 мл.
Измеренный показатель преломления составил 1,3551. Находим в рефрактометрической таблице ближайшие значения - 1,3550 и 1,3560. Им соответствуют концентрации 24,70% и 25,92%. Рассчитываем, на сколько изменяется концентрация при изменении показателя преломления на 0,0001: (25,92% - 24,70%) /10 = 0,122%. Отсюда, показателю преломления 1,3551 соответствует концентрация:

24,70% + 0,122% * 24,82%.

Сущность второго подхода состоит в нахождении эмпирического уравнения,описывающего зависимость показателя преломления рас­твора от концентрации растворенного вещества (и наоборот). Согласно правилу аддитивности показателей преломления:
п = п₀ + п_х , (86)
где:

п - показатель преломления раствора вещества X; п₀ - показатель преломления растворителя

(для дистиллированной воды = 1,33299 или _и" и 1,3330);

n_x - показатель преломления растворенного вещества X (точнее - при­ращение показателя преломления раствора, приходящееся на раство­ренное вещество).

То есть показатель преломления раствора складывается из пока­зателей преломления растворителя и растворенного вещества. При этом п_х (а соответственно и п раствора в целом) зависит от концентрации. Если эта зависимость линейна, то искомое уравнение в общем случае имеет вид:
n = n₀ + F_xxCx, (87)

где:

F_x - фактор показателя преломления вещества X - коэффициент

линейного уравнения, физический смысл которого заключается в том, что он равен величине прироста показателя преломления при увеличении концентрации на 1%; его размерность — %;

Сх - концентрация раствора вещества X, %.

Отсюда, для нахождения концентрации раствора вещества X в процентах по показателю преломления, определенному с помощью рефрактометра, расчет ведут по формуле:

Fx

Если содержание определяемого компонента в препарате необхо­димо получить в граммах (nix), расчет ведут по формуле:
^—_wVПРЕПАРАТА/QO\

Fx100

где:

F_x - фактор показателя преломления для массообъемной концентрации; 100 - коэффициент, служащий для перевода концентрации

из % (г/100 мл) в г/мл; Уцрепарата - общий объем препарата, мл.

Значение F находят для каждого конкретного вещества на осно­вании экспериментальных данных (в случае линейной зависимости по­казателя преломления от концентрации строят калибровочные прямые

и находят коэффициенты линейного уравнения по методу наименьших квадратов). Примером линейной зависимости показателя преломления раствора от массообъемной концентрации растворенного вещества мо­гут служить водные растворы глюкозы (рис. 3). Для этого лекарствен­ного вещества фактор показателя преломления для массообъемной концентрации F=0,00142 %"' и линейное уравнение имеет вид:
п= 1,3330 + 0,00142хС



0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Конц. глюкозы, %

Рис. 3. График зависимости показателя преломления водных растворов глюкозы от массообъемной концентрации.
Правило аддитивности, выраженное формулой (86) и практически являющееся основой расчетной рефрактометрии, работает только в ог­раниченных пределах концентраций - обычно до 10 - 20%. Соответст­венно, для большинства лекарственных веществ во всем диапазоне концентраций зависимость п от С не линейна. Для описания такой за­висимости можно использовать полиномы (многочлены), то есть урав­нения общего вида:
п = п₀ + а₁С + а₂С² +... + a_kC^k, (90)
где к - порядок полинома [полином первого порядка - это линейное уравнение (37)]. Примером нелинейной зависимости показателя пре­ломления раствора от массообъемной концентрации растворенного ве-

щества являются водные растворы магния сульфата (MgS0₄«7H20) рис. 4. В данном случае эта зависимость описывается уравнением: п = 1,3330 + 0,00096х.С - 2,8х1(Г⁶хС²



0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Конц. магния сульфата, %

Рис. 4. График зависимости показателя преломления водных растворов магния сульфата (MgS04^#7H₂0) от массообъемной концентрации.

При большом значении к, то есть при достаточно большом числе членов, полиномы (40) могут хорошо описывать экспериментальные данные, однако их неудобно использовать для расчета концентрации. Поэтому было найдено следующее решение.

Очевидно, что при нелинейной функциональной зависимости фактор показателя преломления F меняется вместе с концентрацией. Учитывая это, на основании экспериментальных данных по формуле (91) были рассчитаны значения F для конкретных концентраций и со­ставлены соответствующие таблицы зависимости фактора показателя преломления F от концентрации для ряда веществ (см приложение).
F=2L=ni(91)

■ С

Можно также найти уравнение зависимости фактора показателя пре­ломления от концентрации раствора. Например, для водных растворов магния сульфата уравнение зависимости показателя преломления от массообъемной концентрации (см. выше) можно записать в таком виде:
п = 1,3330 + (0,00096 - 2,8х10^бхС)хС
Из такой записи ясно, что зависимость фактора показателя преломле­ния от массообъемной концентрации водных растворов магния суль­фата имеет вид:
F = 0,00096 -2,8x10"⁶ х С
В любом случае для расчета Сх в формулу (88) подставляют то значение F, которое соответствует предполагаемой концентрации вещества X.
Рассчитаем концентрацию с использованием фактора F на при­мере прописи 65: раствор магния сульфата 25%. Фактор показателя преломления F для этой концентрации, найденный по рефрактометри­ческой таблице, равен 0,00089. Измеренный с помощью рефрактометра показатель преломления п=1,3551. По формуле (88) рассчитываем кон­центрацию анализируемого раствора:
С = (1,3551-1,3330)/0,00089 = 24,83%.
{Примечание.

Форма графика, описывающего зависимость показателя прелом­ления от концентрации растворенного вещества в значительной сте­пени определяется способом выражения состава раствора. Если в одной системе координат эта зависимость, например, линейна, то в другой могут наблюдаться значительные отклонения от аддитивности. Напри­мер, на рис. 5 изображены два графика, описывающие зависимость по­казателя преломления растворов сахарозы от концентрации. Сплошной линией показан график для концентрации, выраженной в виде массо­вой доли, пунктирной - для массообъемной концентрации. В первом случае график имеет относительно большую кривизну, во втором слу­чае зависимость практически линейна. Поэтому в рефрактометрических таблицах всегда указывается, какому способу выражения концентрации соответствуют приводимые показатели преломления и факторы показа­телей преломления.


C%(m/V)

1.4419

1.4263

1.4108

1.3952

1.3797

1.3641 \

1.3486

1.3330 0

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Конц. сахарозы, %

Рис. 5. Графики зависимости показателя преломления водных растворов сахарозы от массообъемной концентрации и от концентрации, выраженной в виде массовой доли.
Учет температуры.
Для жидкостей и газов при повышении температуры (t) величина по­казателя преломления уменьшается, при понижении - увеличивается. Эта за­висимость в узком температурном интервале (20°С ± 5°С) для разбавленных водных растворов приближенно описывается уравнением (92):
п' и п²⁰ + (20 - t) х 0,0001 , (92)
где 0,0001 - температурный коэффициент dnldt, °С^-1.

Выражение (92) означает, что при изменении температуры на 1°С показатель преломления разбавленного водного раствора изменяется при­близительно на 0,0001. Отсюда:

п²⁰ * п' - (20 -1) х 0,0001 (93).
Формулу (93) можно использовать вместо термостатирования иссле­дуемой пробы.

На практике чаще применяют другой подход. Поскольку показа­тель преломления раствора складывает^ из показателей преломления растворителя и растворенного вещества [см. формулу (86)], то и темпе­ратурный коэффициент раствора в целом {dnldt) складывается из тем­пературных коэффициентов растворителя (dn₀/'dt) и растворенного ве­щества (dn_x/dt):
dnldt = dnoldt + dn_xldt(94)
Однако температурный коэффициент показателя преломления твердых тел в десятки раз меньше, чем у жидкостей. Поэтому для растворов твердых лекарственных веществ величиной можно dn_xldtпренебречь:
dnldt« dn₀ldt(95)
Из выражения (95) следует правило: при колебаниях температуры (в пределах 20°С ± 5°С) показатели преломления растворителя и раз­бавленного раствора твердого лекарственного вещества изменяются практически на одну и ту же величину. Это позволяет не термостатиро-вать растворы, а определять показатель преломления растворителя и исследуемого раствора при одной температуре и использовать получен­ные значения в формуле (88) для расчета концентрации растворенного ве­щества. Поскольку это правило не распространяется на смеси жидкостей, то оно не может быть применено, например, к спирто-водным растворам при определении концентрации этанола (но может - при определении концен­трации твердых веществ в спирте).
ПРОПИСЬ 66 Раствор глюкозы 10% - 100 мл.
Измерение показателя преломления раствора при 18°С дало результат 1,3475. Требуется найти концентрацию глюкозы.

Первый подход. По формуле (93) рассчитываем, что при 20°С показатель преломления должен быть равен 1,3473. По рефрактометри­ческой таблице находим (с привлечением метода интерполяции), что такому значению п соответствует концентрация глюкозы 10,07%. Можно также по рефрактометрической таблице найти, что фактор по­казателя преломления F для растворов глюкозы равен 0,00142, и, ис­пользуя формулу (38), рассчитать концентрацию глюкозы:
С = (1,3473 - 1,3330) / 0,00142 = 10,07%.
Второй подход. Используя вышеуказанное правило для водных растворов твердых веществ, измеряем при той же температуре показа­тель преломления воды очищенной - 1,3332. По рефрактометрической таблице находим, что фактор показателя преломления F для растворов

1П1

глюкозы равен 0,00142. Подставляем найденные значения в формулу (88):

С = (1,3475 - 1,3332) / 0,00142 = 10,07%. Примечания.

1. 
   Показатель преломления зависит от давления, поскольку оно влияет на плотность вещества. Однако у жидкостей и твердых тел, сжимаемость которых очень мала, увеличение давления даже на 1 атм. вызывает обычно повышение п на несколько единиц 10⁵. Для газов, напротив, влияние давления так же велико, как и температуры, и обязательно учи­тывается при измерениях показателя преломления.
   
2. 
   Часто для расчета содержания глюкозы в водном растворе приводят следующую формулу:
   

П -По ^С 0,00142x100 '
где п и п₀ - показатели преломления соответственно раствора и рас­творителя, а 0,00142 - фактор показателя преломления водных рас­творов глюкозы. При этом значение 100 в знаменателе служит для перевода концентрации глюкозы из процентов (г/100 мл) в г/мл, чтобы удобнее было сопоставлять получаемые значения концентра­ции со значениями, приведенными в Государственной фармакопее (в ГФ допустимые пределы содержания глюкозы указаны в г/мл).

3. Ранее в примечаниях к рефрактометрическим таблицам указывалось,
что при использовании в расчетах фактора показателя преломления
безводной глюкозы (0,00142) для окончательного подсчета концен-
трации растворов глюкозы, предназначенных для внутреннего упот-
ребления, необходимо прибавить 10% к найденной по таблице кон-
центрации. Это было связано с особенностями изготовления раство-
ров глюкозы, применяемых peros: при расчете необходимого коли-
чества глюкозы не учитывали ее 10% влажность и получали концен-
трацию водной глюкозы, а реальная концентрация лекарственного
вещества, определяемая каким-либо методом, оказывалась ниже.
Однако с 1 января 1998 года приказом Минздрава РФ № 308 введена
в действие новая «Инструкция по изготовлению в аптеках жидких
лекарственных форм». Согласно этой инструкции все растворы глю-
козы независимо от способа употребления готовятся с учетом 10%
влажности. Это означает, что концентрация инъекционных раство-
ров и растворов для внутреннего употребления - это концентрация безводной глюкозы и никакие дополнительные расчеты при количе­ственном определении вести не следует.

8.3. АНАЛИЗ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
8.3.1. Анализ жидких лекарственных форм.
8.3.1.1. Рефракто-титриметрический анализ.
Рефрактометрический анализ смесей лекарственных веществ ос­новывается на правиле аддитивности показателей преломления [срав­ните с уравнением (86)]:
п = п₀ + п, +п₂...+ rii = no + C,F, + С₂Ғ₂...+ CjFj (96)
То есть показатель преломления раствора равен сумме показателей преломления всех его компонентов - растворителя и растворенных ве­ществ. Из уравнения (46) можно вывести формулу для расчета концен­трации одного из компонентов смеси:
_п-(п₀⁺С₂Ғ2⁺---⁺С,Ғ)₍₉ Ғ,

При этом имеется в виду, что все остальные компоненты смеси опреде­ляются какими-либо другими методами, например титриметрически, и перед проведением расчета по формуле (97) все концентрации, кроме С-1, уже известны.

Если содержание определяемого компонента в препарате необхо­димо получить в граммах (mi), расчет ведут по формуле (98):

п-(^.+C_;F₂⁺ --⁺C,F,)_);F_nfCT^_M /₉₈ч
^т Fi100
где:

100 - коэффициент, служащий для перевода концентрации

из % (г/100 мл) в г/мл; ^препарата — общий объем препарата, мл.

ПРОПИСЬ 67 Натрия бромида 2,0 Магния сульфата 5,0 Раствора глюкозы 20% - 200,0 мл

В этом случае натрия бромид определяют методом аргентометрии (тит-рант - 0,1 н. раствор нитрата серебра, индикатор - бромфеноловый си­ний), магния сульфат - методом комплексонометрии (титрант - 0,05 М раствор трилона Б, индикатор - индикаторная смесь кислотного хром-черного специального). Глюкозу в присутствии натрия бромида целе­сообразно определить рефрактометрическим методом. Расчет содержа­ния глюкозы в процентах (Сглк) выполняют по формуле (97):
Сглк ⁼ [п - (по + CNaBrxFNaBr + CMgso4^xFMgS04)] / Ғ_ГЛк , где
n - показатель преломления раствора;

п₀ - показатель преломления воды очищенной, измеренный

при той же температуре; Сшвг - концентрация натрия бромида в растворе, определенная мето­дом

аргентометрии; FNaBr - фактор показателя преломления раствора натрия

бромида для найденной концентрации; CM_gso4 - концентрация магния сульфата (MgS0₄'7H₂0) в растворе,

определенная методом комплексонометрии; FMgS04 - фактор показателя преломления раствора

магния сульфата (MgSCv7H₂0) для найденной концентрации; Ғглк - фактор показателя преломления раствора глюкозы.

Использование рефрактометрии при изготовлении и анализе раствора глицерина 10% для инъекций.
ПРОПИСЬ 68 Раствора глицерина 10% - 1000 мл

Состав. Глицерина 100,0 г (в пересчете на безводный) Натрия хлорида 9,0 г Воды для инъекций до 1 л.
1. Изготовление. От производителей поступает глицерин (высший
сорт, динамитный) с количественным содержанием 86 - 90% и'94 -
98% и более. Поэтому, чтобы рассчитать количество исходного гли-
церина, необходимо точно знать, какова в нем массовая доля без-
водного вещества. С этой целью применяют рефрактометрию. На-
пример, показателю преломления исходного глицерина п= 1,4569 со-
ответствует массовая доля безводного вещества 89% (или 0,89).
Следовательно, количество исходного глицерина (тглиц, г), которое
требуется для изготовления раствора по прописи 68, равно:
тглиц. = ЮО г / 0,89 = 112,36 г

2. Количественное определение глицерина в растворе.
Концентрацию глицерина в процентах вычисляют по формуле:
Сглиц. = [п - (п₀ + C_NaCixF_NaCi)] / Ғглиц, где
п - показатель преломления раствора;

п₀ - показатель преломления воды очищенной, измеренный

при той же температуре; CNaCi - концентрация натрия хлорида в растворе, определенная

методом аргентометрии; FNaci^_ фактор показателя преломления раствора натрия

хлорида для найденной концентрации; Ғглиц. - фактор показателя преломления

10% раствора глицерина (0,001156).
{Примечания.

1. Если для одного из веществ, входящих в раствор, фактор показателя преломления неизвестен или незначительная его концентрация не позволяет получить точных данных, то готовят контрольный рас­твор, содержащий это вещество в той концентрации, которая была определена титриметрическим методом. При расчетах показатель преломления контрольного раствора учитывают как показатель пре­ломления растворителя п₀.

Результаты определения лекарственных веществ в многокомпонент­ных препаратах рефрактометрическим методом зависят от того, на­сколько точно соблюдается правило аддитивности (96) показателей , преломления. Если между компонентами раствора протекают реак­ции соле- и комплексообразования, показатель преломления смеси веществ не равен алгебраической сумме показателей преломления данных веществ в тех же концентрациях. Например, нельзя рефрак­тометрически определить ментол в меновазине, так как в спирто-водной среде аминогруппа анестезина взаимодействует с гидрохло­ридом новокаина, и показатель преломления смеси будет меньше, чем алгебраическая сумма показателей преломления веществ в тех же концентрациях. Поэтому содержание ментола при расчете полу­чается заниженным.
8.3.1.2. Рефракто-денсиметрический и рефракто-экстракционный методы
Бывают ситуации, когда титриметрический анализ не позволяет про­вести количественное определение одного из компонентов. Например, в случае раствора хлоридов натрия и калия можно оттитровать только сумму хлоридов и поэтому нельзя воспользоваться формулой (97). Но рефрактометрический анализ тройных систем, состоящих из раствори­теля и двух растворенных веществ, возможен и без предварительного количественного определения одного из них. Для решения такой задачи с двумя неизвестными требуется определение второго, помимо показа­теля преломления, параметра, характеризующего состав системы. Чаще других для анализа тройных систем применяется рефракто-денсиметрический метод, заключающийся в измерении показателя преломления и плотности раствора. Суть данного подхода состоит в следующем. Одному показателю преломления может соответствовать бесконечно большое множество соотношений двух растворенных ве­ществ. То же самое можно сказать и о плотности. Но одному по­казателю преломления и одной плотности (для того же раствора) соот­ветствует только одна концентрация каждого из двух растворенных веществ.

Определение состава рефракто-денсиметрическим методом обычно проводится графическим путем. Для этого готовят большое количество тройных смесей точно известного состава и измеряют их показатели пре­ломления и плотности. Затем строят треугольную диаграмму с сеткой изо-рефракт и изоденс (линии равных показателей преломления и линии рав­ной плотности). Для определения состава исследуемого раствора находят точку пересечения изорефракты и изоденсы, отвечающую показателю пре­ломления и плотности смеси. На рис. 6 в уменьшенном виде показана та­кая диаграмма для анализа тройных смесей этилового и метилового спир­тов с водой.

Например, плотности 0,880 и показателю преломления 95,0 (условные деления шкалы рефрактометра) соответствует точка пересечения изоденсы 0,88 и изорефракты 95,0, отвечающая составу 34% воды, 60% этанола и 6% метанола.



Рис. 6. Диаграмма для рефракто-денсиметрического анализа тройной сис­темы этиловый спирт - метиловый спирт - вода.
В настоящее время при массовом использовании вычислительной техники необходимость в таких графических расчетах и связанной с ними длительной подготовительной работе отпадает, так как подобные задачи сводятся к решению систем нелинейных уравнений (например кубических или квадратных).

Рефракто-денсиметрический метод был предложен еще в 1843 го­ду для определения содержания экстрактивных веществ и спирта в пи­ве. Некоторое неудобство данного метода заключается в необходи­мости располагать сравнительно большим количеством анализируемой смеси для точного определения плотности.

В рефракто-экстракционном методе один из компонентов ко­личественно удаляется подходящим растворителем, и задача сводится к простому случаю рефрактометрического анализа раствора, содержа­щего одно растворенное лекарственное вещество. Применимость этого способа ограничивается трудностью подбора соответствующего селек­тивного растворителя.
ПРОПИСЬ 69 Амидопирина 4,0