Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович Рекомендовано Департаментом научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов Москва "Медицина УДК 616-092:612.017.1(075.8) ББК 52.5 Х19 Федеральная программа книгоиздания России В.Н.Ярыгин — профессор, академик РАМН, ректор Российского государственного медицинского университета — академик РАМН, председатель Уральского отделения РАН. Хаитов P.M., Игнатьева ГА, Сидорович И.Г. Х19 Иммунология Учебник. — М Медицина, 2000. — 432 сил. (Учеб. лит. Для студ. медвузов). ISBN 5-225-04543-Х В учебнике рассмотрены практически все аспекты строения и функционирования иммунной системы в норме и при патологии. Кроме фактической информации, приведены теоретические концепции, которые, по мнению и опыту авторов, а также рецензентов, будут способствовать формированию правильных представлений о строении и функционировании иммунной системы, а также о возможностях и ограничениях врачебного вмешательства в иммунную систему. ББК 52.5 © Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, ISBN Х И.Г.Сидорович, Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного письменного разрешения издателя ОГЛАВЛЕНИЕ Часть I И 1. Определение биологического явления иммунитет 15 1.1. Введение в предмет 15 1.2. Определение понятия иммунитет 19 1.2.1. Резистентность к инфекциями продуктам повреждения тканей. Физиологические защитные системы организма. Место иммунитета 23 1.2.2. Антигены 28 1.2.3. Определение иммунитета. Формула иммунного ответа 31 1.3. Исторические теории иммунитета Глава Анатомия и цитология иммунной системы 34 2.1. Органы, ткани и клетки иммунной системы 34 2.2. Тимус 42 2.3. Лимфатические узлы 44 2.4. Селезенка 47 2.5. Печень 47 2.6. Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек. Иммунные подсистемы слизистых оболочек, кожи и других тканей 48 3. биологические механизмы резистентности к инфекциям. Система комплемента. Белки острой фазы. Фагоцитоз 50 3.1. Система комплемента 51 3.2. Белки острой фазы протеин и маннансвязывающий лектин) 60 3.3. Фагоцитоз 61 3.4. Эндогенные пептиды-антибиотики Глава. Антитела. В-лимфоциты 71 4.1. Антитела 72 4.2. Структура молекул иммуноглобулинов 74 4.3. Биохимические свойства иммуноглобулинов 76 4.4. Гены иммуноглобулинов 81 3 4.5. Изотипы, и идиотипы иммуногло- 90 4.6. Дифференцировка В-лимфоцитов 92 4.7. Рецептор В-лимфоцитов для антигена 95 4.8. Стадии лимфопоэза В-лимфоцитов 98 4.9. Конститутивные иммуноглобулины (нормальные антитела) 106 5. Главный комплекс 108 5.1. Дифференцировка Т-лимфоцитов 108 5.2. Строение рецептора Т-лимфоцитов для антигена. Гены и β -цепей рецептора Т-лимфоцитов для антигена 112 5.4. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов — CD4 и CD8 115 5.5. Дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе. Позитивная и негативная селекция тимоци- тов. Главный комплекс гистосовместимости 126 5.7. Механизмы образования комплексов пепти- дов-антигенов с молекулами главного комплекса гистосовместимости 131 5.8. Суперантигены 136 5.9. Генетический полиморфизм главного комплекса гистосовместимости 137 5.10. Антигенпредставляющие молекулы «не МНС» - CD1 140 Т-лимфоциты с рецептором δ антигена. Субпопуляции нормальных киллеров Глава Активация Т-лимфоцитов 146 6.1. Что такое активация лимфоцита 146 6.2. Апоптоз и торможение активации 151 6.2.1. Апоптоз 151 6.2.2. Торможение активации 156 6.2.3. Иммунорецепторы: активирующие рецепторы и негативные корецепторы лимфоцитов Глава Иммунный ответ 161 7.1. Определение иммунного ответа. Этапы иммунного ответа 161 7.2. Иммунологическая память 164 7.3. Взаимодействия клеток в иммунном ответе. 169 7.3.1. Молекулы межклеточной адгезии 170 7.3.2. Антигенпредставляющие клетки 176 7.3.3. Цитокины 177 7.3.3.1. Хемокины 183 7.3.3.2. Рецепторы для 186 7.3.3.3. Биологические свойства пар. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов 202 7.4. Тимуснезависимые антигены 205 7.5. Дихотомия (иммунное отклонение) в дифференцировке лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа развитие субпо- пуляций ТЫ и 207 7.6. Супрессия иммунного ответа 212 7.7. Иммунологическая толерантность 216 7.8. Отторжение трансплантата 219 7.9. Иммунная система и опухоли Глава Эффекторные механизмы иммунитета 227 8.1. Антителозависимые механизмы защиты от патогена 233 8.1.1. рецепторы 234 8.1.2. Антителозависимая клеточная цитоток- сичность 236 8.1.3. Сосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Гиперчувстви- тельность немедленного типа 237 8.1.4. Реликтовые свойства антител 242 8.2. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые эффекторные механизмы иммунитета 243 8.2.1. Цитотоксические 244 8.2.2. Другие механизмы лимфоцитарной цито- токсичности 246 8.2.3. Гиперчувствительность замедленного ти- 246 8.2.4. Эффекторные механизмы работы нормальных киллеров 250 9. Взаимосвязи иммунной системы с нервной и эндокринной системами 256 ИММУННАЯ СИСТЕМА И ПАТОЛОГИЯ 10. Классификация патологических процессов с участием иммунной системы 261 Первичные (врожденные) иммунодефициты 267 Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов 273 Первичные иммунодефициты с дефектами 277 Заболевания с дефектами фагоцитов 281 Дефекты растворимых белков сыворотки крови (маннозосвязывающего протеина и комплемента) Глава Вторичные иммунодефициты 285 12.1. Этиологические факторы 287 12.2. Синдром хронической усталости 288 12.3. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, вызванный ретровирусами иммунодефицита человека (ВИЧ) 289 12.3.1. Этиология 291 12.3.2. Клиническая картина 295 12.3.3. Лабораторная диагностика 300 12.3.4. Лечение 301 13. Аутоиммунные болезни и болезни с синдромами иммунного воспаления 308 13.1. Этиология и патогенез 308 13.2. Заболевания эндокринных желез 316 13.3. Заболевания желудочно-кишечного тракта. 317 13.4. Заболевания крови 320 Заболевания нервной системы с компонентом иммунного воспаления 322 13.6. Первичные системные васкулиты Глава Аллергические болезни 332 14.1. Определение терминов 332 14.2. Аллергены 335 Замедленные реакции гиперчувствительности 335 14.4. Эпидемиология аллергических болезней 336 14.5. Бронхиальная астма 339 14.6. Системная анафилаксия 346 14.7. Пищевая аллергия 349 14.8. Крапивница и ангиоэдема 351 14.9. Аллергические и неаллергические реакции на медикаменты 354 15. терапия и 362 Принципы иммунокорригирующей терапии 362 15.2. Иммунодепрессивная терапия 363 15.3. Вакцинация 365 15.4. Иммуностимулирующая терапия Приложение Избранные методы исследования в иммунологии 368 I. Клонирование 368 Клонирование животных инбредные линии мышей 368 Клонирование клеток 369 Клонирование генов. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 369 1.4. Трансгенные мыши 372 Генетический нокаут (knock-out), или направленный мутагенез 373 II. Методы иммуноанализов 377 Прямые иммуноанализы 380 Непрямые иммуноанализы Таблица маркеров Краткий словарь терминов Рекомендуемая литература Предметный указатель 420 СОКРАЩЕНИЯ, ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ТЕКСТЕ АЗКЦТ — клеточная ВИД — вторичные иммунодефицита ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЛПС — липополисахарид МСЛ — маннансвязывающий лектин ПИД — первичные иммунодефициты СКК — стволовая кроветворная клетка СРП — С-реактивный протеин ЦТЛ — цитотоксический ТКИН — тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность рецептор В-лимфоцита для антигена колониестимулирующий фактор — cell differentiation antigens или cluster definition антигены кластеров дифференцировки клеток — complement-determining region — область молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая в формировании комплементарных связей (ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных) с молекулой антигена — complement receptor — рецептор для компонентов комплемента DAG — diacyl glycerol — диацил глицерол DC — dendritic cells — дендритные клетки — Fc-receptor — рецептор для фрагмента молекулы иммуноглобулина — framework region — каркасные области молекулы иммуноглобулина — follicular dendritic cells — фолликулярные дендритные клетки — human leukocyte antigens — антигены лейкоцитов человека — intra epitelial lymphocytes — внутриэпителиальные лимфоциты, 2, 3 — inter cellular adhesion molecules — молекулы межклеточной адгезии 1, 2 и 3 типов — interferon(s) — интерферон(ы) — immunoglobulin — иммуноглобулин — полипептид входящий в состав рецептора В-лимфоцитов для антигена (BCR) — полипептид входящий в состав рецептора В-лимфоцитов для антигена (BCR) TL — — интерлейкин(ы) ITAM — immunoreceptor-tyrosin-based activation motif — последовательности остатков аминокислот, включающие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, индуцирующих процессы активации функций клетки — immunoreceptor-tyrosin-based inhibition ледовательности остатков аминокислот, включающие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, индуцирующих процессы ингибиции функций клетки — leukocyte antigen(s) — антигены лейкоцитов, ассоциированные с функциями МНС — major histocompatibility complex — главный комплекс (генов или белков) гистосовместимости NK — normal killer — нормальные киллеры — target of antibody — мишень для ан- типролиферативных антител — receptor — рецептор Т-лимфоцитов для антигена трансформирующий фактор роста ТЫ, 2, 3 — 2, 3 — субпопуляции Т-лим- фоцитов (хелперов) TNF — tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей — recombination-activating genes — гены, активирующие рекомбинацию ДНК. Гены RAG-1 и кодируют гетеродимерные эндонуклеазы RANTES — Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted — хемокин, который вырабатывается нормальными иммунными Т-лимфоцитами на сутки от начала активации лимфоцита. (Кроме Т-лимфоцитов, RANTES продуцируют активированные фибробласты и клетки эпителия покровных тканей — severe combined immunodeficiency — тяжелый комбинированный иммунодефицит — vascular cell adhesion molecule(s) — молекула(ы) адгезии клеток к стенке сосуда VDJ-реком- — перестройка ДНК генов ммуноглобулинов или бинация вариабельной области (V — от variable), области дополнительного разнообразия (D — от diversity) и связующей области (J — от joining) VJ-реком- — перестройка ДНК генов иммуноглобулинов или бинация генов областей V и J VLA — very late antigen — антиген, экспрессирующийся на клетке в поздние сроки от начала развития иммунного ответа — protein — протеин (киназа), ассоциированный с комплекса при ПРЕДИСЛОВИЕ нашей стране более 20 лет, после Что иммунологии важную роль иммунологии в СССР и России, не издавались новые, отражающие актуальное состояние предмета учебники по иммунологии для высшего кого из очевидных причин такого чрезвычайно быстрое накопление фактической информации. Поэтому занятых в области иммунологии, не покидало какой учебник напиши, он устареет прежде, чем он Это напрасно отрицательную роль в деле развития медицины в нашей стране в целом. Действительно, иммунология отличается от многих медицинских дисциплин быстрым накоплением новых фактов. Например, кто бы ив каком бы веке не написал учебник по анатомии человека, он опишет 17 мышц предплечья, 12 черепно-мозговых нервов и т.д. Наш предмет не таков. Но как ив любой медицинской специальности, в иммунологии не только ставят эксперименты и рассуждают теоретически, но и действуют практически, назначая иммунотропную терапию. Пособия, издаваемые солидного рецензирования повышения квалификации по подчас по не_столько сколько вред, потому иллюзию, что все известно, уверенно отработано со Но это не так. Естественные науки руководствуются не авторитетными именами, а соответствием знаний объективной реальности. Луи Пастер (Louis Pasteur, Франция) — талантливейший исследователь, химик по образованию, привнес в микробиологию и иммунологию химическую идею о специфичности взаимодействий, а также открыл экспериментальный феномен аттенуации. Однако суть его открытия — аттенуацию возбудителей инфекционных заболеваний (искусственное ослабление патогенности микробов лабораторными манипуляциями) — наше время не то, чтобы закрыло, но уже очевидно обязывает бораторным феноменом, на основании которого клинические прогнозы вот последствий как аттенуированный штамм микроорганизма, будучи привитым in vivo, имеет право забыть об аттенуации» и эво- люци5нироватьв время ставит новые вопросы, появились новые болезни и нужны новые решения. Например, в деле вакцино- профилактики прогресс связан с разработкой новой идеологии и созданием вакцин нового поколения. Кроме того, пробелы (вплоть до отсутствия) в фундаментальном, серьезном и современном преподавании иммунологии в системе высшего медицинского образования имеют следствием такие явления, как невозможность для подавляющего шинства клиницистов разумно использовать данные и даже понять Еще- серьезнее то, что клиницисты нередко легко решаются на незарегистрированных им- препаратов или назначение замести- терапии препаратами из человеческой крови либо биотехнологического производства с использованием тканей животных, исходя из, к сожалению, неоправданно упрощенной точки зрения, чем больше иммунитета, тем лучше». Но и это еще не все. Как бы быстро ни появлялась в иммунологии новая фактическая информация, а на самом деле именно в силу этого иммунология в настоящее время лась на передовой современной медицины, и прог- развитие, ооновление, многих традиций всей практической медицины XX в. будут иметь (в начал именно иммунологию. Происходит это потому, что глобальные медицинские проблемы сохранения здоровья всего населения Земли в настоящее время касаются новых болезней, пришедших к нам только во второй половине XX в. Эти болезни как минимум — ретровирусные инфекции (пример — СПИД) и прионные инфекции (пример — губчатый энцефалит. По своей природной сути они оказались напрямую предметом иммунологии. Кроме того, старые инфекции дят» из-под Аллергические болезни характеризуются более неотложными ургентными состояниями, чем острый живот в хирургии, к концу XX в. охватили 20—40 % населения развитых стран, тогда как вначале века врачи наблюдали их менее чему людей. Поэтому в какой частной медицинской не иммунологические проблемы не обойти. Таким жизнь а" крайне ту, как иммунология учебник написан авторами, отдавшими иммунологии всю свою профессиональную жизнь. Он основан на самых современных фактических данных. Но это не самое главное. Новые данные будут появляться и после выхода учебника. Основное достоинство нашего учебника в том, что он предлагает систему знаний и ряд принципов профессионального мировоззрения, включая определения фундаментальных понятий которые наверняка помогут читателю созидательно, творчески и критически воспринимать в дальнейшем любую конкретную информацию по иммунологии. На первый взгляд некоторых студентов может «испугать» молекулярный уровень материала. Этого нив коем случае не надо бояться. Раз уж все мы состоим из молекул, то лучше знать о них. Иммунологию можно понять только на молекулярном уровне. Вторая часть и патология — содержит клинический материал, не противоречащий, а, напротив, способствующий более глубокому и обоснованному пониманию молекулярного уровня». При работе над учебником авторы внимательно прочли лучшие современные западные учебники и руководства для профессионалов по иммунологии, рецензированные ведущими специалистами мирового уровня. Это гарантирует взвешенное и проверенное представление фактического материала ив нашем учебнике. Но наш учебник содержит (и немало) приоритетных концепций, которые, мы надеемся, позволят думающему читателю сделать шаг вперед даже по сравнению с высокоразвитой западной наукой. В 1999 г. вышло несколько книг по иммунологии отечественных авторов, среди них самая значительная по объему представленного материала А.А.Ярилина (Москва, Медицина, Тем студентам, которые привыкли отдавать предпочтение справочной, фрагментированной учебной литературе, возможно, потребуется сделать над собой некоторое усилие, так как данный учебник представляет из себя цельный текст. Но только такой текст является отражением цельных мыслей, учит думать не осколочно, а системно и созидательно. При первом знакомстве желательно читать учебник сначала и без пропусков, тогда в дальнейшем проще будет возвращаться к конкретным разделам * Перечислим имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за иммунологические работы. Напомним, что Нобелевская премия учреждена с 1901 г. и за исключением нескольких первых премий, как правило раньше чем лет после ликации для проверки и открытия Нобелевские премии физиологии и медицине, присужденные за работы в области иммунологии Эмиль Беринг A. von Behring (Германия — премия 1902 за открытие антитоксинов, впоследствии антител. Роберт Кох [Robert Koch (1843—1910), Германия премия 1905 г. за исследования туберкулеза. Илья Ильич Мечников (1845—1916, Россия) — премия г. за открытие защитной роли фагоцитоза и клеточную теорию иммунитета. Пауль Эрлих [Paul Ehrlich (1854—1915), Германия — премия г. (совместно с И.И.Мечниковым) за гуморальную теорию иммунитета. Шарль [Charles Richet (1850-1935), Франция премия 1913 г. за работы по анафилаксии. Жюль Борде [Jules Bordet (1870—1961), Бельгия — премия г. за экспериментальные работы по комплементзависи- мому бактериолизу, специфическому гемолизу, за разработку метода фиксации комплемента для диагностики инфекционных болезней. Карл Ландштейнер [Karl Landsteiner (1868 — Австрия — премия 1930 г. за открытие групп крови и фундаментальную книгу «The Specificity of Serologic Макс Тэйлер [Max Theiler (1899—1972), ЮАР, Англия, США] — премия 1951 г. за создание вакцины против желтой лихорадки. Даниэль Бовэ [Daniel Bovet (1907), Швейцария — премия г. за открытие роли гистамина в патогенезе аллергических реакций и разработку антигистаминных препаратов для лечения аллергических болезней. Кроме того, он разработал курареподобные релаксанты, транквилизаторы и ряд анесте- тиков. |