Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
Иммунный _ доиммунное воспаление + распознавание антигена лимфоцитом + деструкция антигена (иммунное ответ воспаление) + выведение продуктов распада антигена Иммунный ответ доиммунное воспаление в покровных тканях (вы- и хемокины, активирующие дендритные клетки и эндотелий со- судов) распознавание антигена лимфоцитом в периферических лимфоид- ных органах (начало ответа — пролиферация лимфоцитов и диффе- эф- фекторных механизмов лимфо- цитов) деструкция антигена в тканях (иммунное воспаление, при котором лимфоциты нанимают) для деструкции себя и/ или лейкоциты общевоспали- тельного назначения нейтрофилы, моноциты, филы, тучные клетки, эозинофилы или гуморальные лити- ческие системы типа компле- мента) выведение продуктов распада антигена обще- организменными системами выделения сопровождается сосудистыми реакциями, рассчитанными на тампонаду или рассасывание очага, и активным действием клеточных и внеклеточных ферментативных расщепительных систем, что и называют термином «воспаление», ный ответ в норме обязательно и начинается и воспаление организуют эпителиаль- и клетки покровных тканей, а именно кератиноциты, фагоциты (нейтрофилы и макрофаги) и тучные клетки, активируемые, например, белками комп- лемента (С5а), которые в свою очередь приобретают активное состояние от контакта с широко распространенными в земной биосфере микробными компонентами. Иммунное воспаление организуют лимфоциты, распознавшие свой антиген. На деструкцию лимфоциты нанимают лейкоциты — все существующие их разновидности. Разные типы лимфоцитов имеют в качестве партнеров разные типы лейкоцитов, что мы подробно разберем дальше невелико , ности анализаторов системы и организм боли, отека, шения функции того количество распознаваемого и относительно велико, то организмначинает rubor, dolor et же с болью проходит иммунный ответ на антигена, но при нарушенных пропорциях или неправильном качестве компонентов иммунной системы. Так происходит при аллергических и истинных аутоиммунных заболеваниях. К патологии мы вернемся в соответствующей главе. Теперь же перейдем к морфологии и иммунной системы. Исторические теории иммунитета Наблюдения и эксперименты естествоиспытателей конца — начала XX вв. показывали, что сыворотка крови от животного, переболевшего конкретной инфекцией и выздоровевшего, способна инактивировать инфекционность именно данного конкретного возбудителя, ноне другого патогена. Отсюда следовало предположение, что в процессе борьбы организма с определенной инфекцией в крови появляются специфические защитные антитела, которых нет в крови животного, не болевшего данной инфекцией. Эти наблюдения и их толкование, а также опыты К.Ландштейнера по получению специфических антисывороток против искусственно синтезированных веществ явились предпосылкой для формулировки гипотетической инструктивной теории иммунитета или теории прямой матрицы. Согласно этим представлениям, все иммуноглобулины в организме исходно одинаковы, но при контактах с разными антигенами приобретают различия во вторичной структуре — приспосабливаются по форме к молекуле антигена. Эти представления разделяли К.Ландштейнер, Л.Полинг, Ф.Гауровитц. На основании того же фактического материала допускали иную гипотезу, предполагавшую, что в организме здорового животного содержатся некие элементы специфических защитных веществ в отношении разных инфекций, нов минимальных количествах. Когда реальный патоген проникает в организм, он стимулирует выработку защитных веществ в отношении себя уже в значимых количествах, которые могут быть зарегистрированы ив экспериментах. Такая гипотеза получила название иммунитета Вероятно, впервые она в 1898 г. под названием теории боковых осмысленное представление о естественном факторов иммунитета антигенами содержится в работах (N.Jerne) 1955 гг. В дальнейшем в развитие идей Н.Йерне (F.-M.Burnet) в х годах сформулировал онную теорию иммунитета соответствует день, и мы еще будем возвращаться к обсуждению соответствующего фактического материала. Защитные противоинфекционные свойства сыворотки крови от выздоровевших животных были настолько очевидны, что соответствующий фактический материал послужил основой для формулировки в конце XIX в. ной теории иммунитета В те же годы И.И.Мечников открыл в интересах целостного клеточную Как мы уже великих ученых в г. Нобелевскую премию за теории иммунитета. В настоящее время термины гуморальный и «клеточный иммунитет» имеют уже иной по своей конкретности смысл, что мы будем разбирать в главах 7 и Глава 2. АНАТОМИЯ И ЦИТОЛОГИЯ. Органы, ткани и клетки иммунной системы Анатомический синоним иммунной системы — лимфоидная система Однако понять устройство и функционирование иммунной системы можно, только проследив конкретные взаимосвязи лимфоидной системы с другими системами организма крайней мере клеток крови и кровеносных сосудов, я покровными тканями Эти ближайшие на которые в своей работе опирается система лимфоцитарного иммунитета. Более собственно лимфоци- — компонент системы крови лимфоциты происходят из клетки. Как мы увидим дальше, нельзя избежать — слизистых что и понятно, учитывая такие как_защйту от а взрослого здорового человека содержится около те. примерно каждая тела — Как они расположены в принцип устройства иммунной системы — Это значит, что есть ряд специализированных органов сорганизованной внутренней структурой. При этом лимфоциты не сидят в лимфоидных органах постоянно (в отличие от, например, гепатоцитов в печени, а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и тканями через лимфатические сосуды и кровь через один лимфатический узел в 1 ч проходит лимфоцитов. Из общего количества лимфоцитов организма в каждый момент времени в крови находится только 0,2—2 Миграция лимфоцитов из крови в ткани и из тканей в кровь происходит сквозь стенку сосудов, и механизм этой миграции включает в себя специфические взаимодействия определенных молекул на мембране лимфоцита с определенными молекулами на мембране клеток эндотелия стенки сосудов молекулы адгезинами, селектинами, от home место, предназначенное лимфоциту в каком придется месте сосуда, а в определенных местах, например в лимфатических узлах — это эндотелий посткапиллярных венул. Процесс миграции лимфоцитов, конечно жене носит характер случайного передвижения, а строго регулируется рядом факторов, зависящих от местных тканевых и системных физиологических задач организма (это мы разберем в разделе об иммунном ответе). Выделяют следующие органы и ткани иммунной системы (рис. 2.1). 1. Кроветворный костный — центральный орган всего кроветворения, местообитания пула стволовых кроветворных клеток 35 Рис Локализация иммунной (лимфоидной) системы в организме человека — кроветворный костный мозг 2 — тимус 3 — неинкапсулированная лим- фоидная ткань слизистых оболочек 4 — лимфатические узлы 5 — сосуды лимфодренажа покровных тканей (афферентные лимфатические сосуды 6 грудной лимфатический проток впадает в системную циркуляцию (кровь) через верхнюю полую вену 7 — селезенка 8 — печень 9 эпителиальные лимфоциты. И н капсул и ров ан н ы е органы. Тимус. Селезенка. Лимфатические узлы ли м ф о и дна я ткань слизистых оболочек. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-ки- шечным трактом (GALT — gut-associated lymphoid tissues). Это миндалины, аденоиды, аппендикс, пейе- ровы бляшки. Особой субпопуляцией являются внутри- эпителиальные лимфоциты слизистой оболочки ки (IEL — lymphocytes). 6. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами/ бронхиолами (BALT — bronchial-associated lymphoid tissue). IEL слизистой оболочки дыхательной системы. Лимфоидная ткань других слизистых оболочек — mucosal-associated lymphoid tissue). 8. Особые субпопуляции лимфоцитов в печени, которые в качестве лимфоидного барьера обслуживают кровь воротной вены, несущей все внешние, всосавшиеся в кишечнике вещества. Лимфоидная подсистема кожи, включающая в себя субпопуляцию особых диссеминированных внутриэпи- телиальных лимфоцитов кожи (IEL) и регионарные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа. 10. Периферическая кровь — транспортно-коммуникацион- ный компонент иммунной системы. Кроветворный костный мозги тимус называют центральными органами иммунной системы потому, что на их территории происходит дифференцировка лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки, так называемый Лим- фопоэз — это дифференцировка лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки дозрелого неиммунного лимфоцита Зрелые неиммунные лимфоциты локализуются в периферических лимфоидных органах и циркулируют между ними через кровь. На территории периферических лимфоидных органов зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакты с антигенпред- ставляющими клетками. Если антигенраспознающий рецептор лимфоцита связывает комплементарный антиген на территории периферических лимфоидных органов, где в норме создаются все необходимые условия (корецепторные взаимодействия) для начала развития иммунного ответа, то лимфоцит вступает на путь додифференцировки в режиме иммунного ответа, те. начинает и продуцировать эффек- молекулы (цитокины, перфорин, цитолизины, гранзи- мы и др. в зависимости от субпопуляции лимфоцита. Дифференцировку лимфоцитов на периферии после распознавания антигена называют иммуногенезом. Зрелые неиммунные лимфоциты по-английски называют naive или virgine процессом вначале иммуногенеза лимфоцитов в периферических лимфоидных органах является пролиферация клонов лимфоцитов, распознавших антиген. В результате иммуногенеза развиваются клоны иммунных или эффектор- ных лимфоцитов, которые в англоязычной литературе называют (вооруженные или effector (эффекторные) лимфоциты. Иммунные лимфоциты распознают антиген и организуют деструкцию в различных периферических тканях организма, где этот антиген присутствует. В костном мозге проходит дифференцировка всех лейкоцитов крови. По выходе из костного мозга в периферические ткани лейкоциты в норме уже никогда не будут проли- ферировать (в отличие от лимфоцитов. В ответ на адекватные сигналы 'извне они лишь будут активированы к выполнению своих предназначенных в процессе дифференцировки Строма костного мозга поддерживает пролиферацию и мие- (лейкоциты) и мегакарйоцитарного ростков крове- крове- образуется общая клетка — предшественник всех лимфоцитов, из которой также на территории костного мозга проходят поэз 3 из 4 ее потомков: нормальные вертый потомок, к дифференцировке в Т-лимфоциты, мигрирует для прохождения поэза из костного мозга и какая-то часть — в слизистые оболочки, в основном желудочно-кишечного тракта ив табл. Из табл. 2.1 видно, какие клетки входят в состав иммунной системы. Истинные иммуноциты — это все варианты лимфоцитов — Т, В, NK и DC. Непосредственные клетки сотрудники лимфоцитов — все варианты лейкоцитов — ней- моноциты/макрофаги, эозинофилы, базофилы, ные клетки. И даже эритроциты вносят свой вклад в завершение иммунного ответа — транспортируют иммунные комплексы антигена с антителом и с комплементом (на. в печень селезенку для фагоцитоза и Кроме названных клеток происхождения, в состав лимфоидных органов входят клетки стромы, это преимущественно эпителиальные клетки эктодермального и эн- тодермального происхождения, а также эндотелий сосудов, с которым взаимодействуют все клетки — участники иммунного ответа как целого и сквозь который происходит экстрава- зация лимфоцитов и лейкоцитов при их миграциях. Помимо клеток, иммунологическая материя представлена растворимыми молекулами — гуморальными факторами Это Таблица. Схема кроветворения из стволовой кроветворной Стволовая кроветворная Эритроид- Миелоидный Общая клетка- предшественник фагоцитов-нейтро- и Общая клетка- предшественник эозинофилов и зофилов Клетка- предшественник тучных клеток Мегака- риоци- тарный π л Т( Η г З ре л ы е клетки впер и ф ер и ч е Эритро- циты Нейтро- циты Базофилы Тромбо- циты В- потомки в тканях НетМакро- фаги Нет В 4 СХЕМА ЛИМФОПОЭЗА Стволовая кроветворная клетка (костный мозг) Коммитированная к лимфопоэзу клетка-предшественник (общая для всех лимфоцитов I 1 DC крови, тимуса, клетки герганса Антиген- представляющие клетки 2 В-2 В-2 (в мозге) (в CD4+ 3 Т-лим- фоцить тимусе+ в той преимуще- ственно) Th(?) 4 Нормаль- ные киллеры Функционально зрелые субпопуляции иммунных лимфоцитов и Активированные антиген- представляю- клетки Продуценты ThO Th2 (Th3) ЦТЛ Ранние цен- IL-4 ЦТЛ; [ThO, Thl, Th2, (Th3)] (?) Клетки- эффекторы редован- АЗКЦТ продукты — антитела (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий цитокины. Цитокины — это та молекулярная материя, посредством которой лимфоцитарный иммунитет «встроен», интегрирован в организм в целом. Цитокины вырождены относительно тканевой дифференцировки клеток- продуцентов, те. одни и те же гены цитокинов могут эксп- рессироваться в клетках разной дифференцировки. Цитокины (от греческих корней cyto — клетка, kinos — движение) молекулы, секретируемые клетками во внеклеточную среду с целью воздействовать на другие клетки или на себя же, подать сигнал к запуску тех или иных процессов в клетках-ми- язык большинства цитокинов — взаимодействия, еще наряду си эндокринными гормонами (последние Кроветворение — дифференцировка клеток крови, или ге- в раннем эмбриогенезе млекопитающих начинается кровяных островках мезодермы, затем перемещается в печень, селезенку и костный мозг эмбриона. После рождения гемопоэз поддерживается в течение всей жизни в костном мозге плоских костей — грудине, ребрах, крыльях подвздошной кости, костях черепа ив позвонках. Все клетки крови происходят из общей — стволовой кроветворной клетки (СКК). Относительно параметров состояния пула СКК есть две гипотезы доказательства какой-либо одной из и Одна из гипотез подразумева- клеток делится в течение всей жизни. Вторая гипотеза предполагает, что у организмов пул истинно стволовых клеток пополняется за счет их пролиферации, а только расходуется в течение всей жизни на гемодоэз. Пролиферируют уже коммитированные потомки СКК на определенных этапах своей дифференцировки принять вторую гипотезу, то можно сделать один рабочий вывод следует быть с терапевтическими несоразмерно стимулировать гемопоэз или отдельные его ростки (они, кстати, регулируются независимо друг от кроме точек ветвления на альтернативную дифференцировку, например, нейтрофилы и моноциты, эозинофилы и базофилы, чтобы не израсходовать досрочно золотой запас» На территории костного мозга проходит полный «курс» >ритропоэза (заканчивается эритроцитами, миелопоэза (заканчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, ба- мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцитами, дифференцировки дендритных клеток и, вероятно, а также лимфопоэза В-2-лимфоцитов (классических, в смысле давно известных. Для дефинитивных потомков В- 2-лимфоцитов — плазматических клеток костный мозг является и периферическим лимфоидным органом. Значительная часть В-2-лимфоцитов, пройдя курс иммуногенеза в периферических лимфоидных органах (лимфатических узлах бляшках, селезенке) и превратившись в плазмоциты, возвращается на территорию костного мозга и там плазмоцит вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств антител в течение периода от нескольких дней до месяца. Клетки — предшественники второй субпопуляции В-лимфо- цитов — еще в периоде эмбриогенеза отселяются из костного мозга в брюшную и плевральную полости и там поддерживают дифференцировку «полостных» тов в течение всей жизни уже автономно от СКК костного мозга. Если по какой-то причине предшественники фоцитов повреждаются, то регенерация популяции цитов не поддерживается за счет СКК костного мозга. Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клетки предшественницы, а именно предшественники Т-лим- фоцитов, для прохождения своего лимфопоэза выселяются из костного мозга в другие органы и ткани (тимус и слизистую оболочку ЖКТ). _..— 2.2. Тимус Тимус (thymus) — специализированный лимфоидный орган, в котором проходит лимфопоэз часть Т-лимфоцитов организма (аббревиатура Тот слова «тимусзависимый»). Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за грудиной, над сердцем. Тимус состоит из двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделенных фиброзными перегородками. Эти дольки и являются структурными единицами строения тимуса. В каждой дольке четко различимы две гистологические зоны по периферии — корковая, в центре — медуллярная. Строма тимуса эпителиальная. Особенностью тимуса является то, что эпителий разных его зон происходит из различных зародышевых листков. Эпителий корковой зоны эктодермального происхождения, в эмбриогенезе закладывается изгои го бранхиальных выпя- чиваний эктодермы. Эпителий мозговой зоны энтодермально- го происхождения и закладывается изгои го глоточных Есть в тимусе и такие необычные клетки Они происходят, вероятно, из нейрального В норме их немного. Эти клетки содержат белки, характерные для мышечных клеток (актин, миозин и др.). У мышей морфогенез тимуса различимо проходит с х по 11-е сутки эмбрионального развития. Эпителиальные клетки тимуса имеют особую морфологию. Эпителиальные клетки коры своими отростками обнимают и баюкают лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому они на- cells (клетки-сиделки, медсестры, нянечки продуцируют IL-1, 6, (leukocyte inhibitory factor), эпителия тимуса экспрессированы такие молекулы адгезии, как и которые комплементарны молекулам адгезии на тимоцитах — соответственно CD2 и LFA-1. Эти взаимодействия и удерживают развивающиеся тимоциты на территории тимуса на необходимое для дифференцировки время. Клетки мезодермального или костномозгового происхождения в тимусе представлены тимоцитами (это лимфоциты тимуса), а также дендритными клетками (DC) тимуса и макрофагами DC расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и медуллярной. Макрофаги присутствуют в корковой зоне, пограничной и медуллярной. Тимоциты дифференцируются из общей стволовой кроветворной клетки. На клетках — предшественниках тимоцитов еще вне тимуса у человека экспрессированы известные молекулы клеточных мембран CD7, CD2, CD34 и - ческая форма CD3. У мыши на претимоцитах обнаружены маркеры HSA (heat-stable antigen), H-2, (Ly-6 A/E), немного CD4. Клетки-предшественники приходят в тимус через стенку больших венул в кортико-медуллярной области и оттуда мигрируют в субкапсулярную зону. У молодой мыши в возрасте 5—8 нед в тимусе содержится · 10 8 тимоцитов. При этом ежедневно в результате митозов вновь образуется 5 · 10 7 тимоцитов. Нов периферические лим- органы выходит около зрелых неиммунных Т-лимфоцитов, те. меньше 1 % от общего числа тимоцитов. Остальные 99 % тимоцитов погибают в тимусе по механизму апоптоза и устраняются фагоцитозом макрофагами. Правда, гистологических признаков столь массированной гибели клеток именно на территории тимуса нет. Поэтому более веро- представляется предположение, что ные на гибель тимоциты живыми уходят из тимуса и попадают напрямую в органы, специализированные на катаболизме и выведении из организма, — в печень, селезенку, кишечник. Там эти клетки и Таковы Т-лимфоцитов. (Подробно мы разберем ее в соответствующем разделе.) В мозговой зоне долек имеются плотные образования из скрученных эпителиальных клеток — тельца (тельца очковой железы — по новой классификации. Вероятно, это места компактного скопления дегенерирующих клеток. Тимус интенсивно васкуляризирован. Стенки капилляров и венул — входе В тимус И, возможно, на Выход зрелых лимфоцитов из тимуса либо свободен (каждая выносящий лимфу в лимфатические узлы протоки через него в либо происходит путем через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в кортико-медуллярной области и/или через стенку капилляров в русле транскапсулярных артерий (рис. 2.2). От других лимфоидных органов тимус отличает особая постнатальная динамика его морфогенеза в зависимости от возраста. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселен лимфоцитами (тимоцитами) в течение всего и до момента полового созревания. После пу- |