Иммунология Хаитов. В. Н. Ярыгин профессор, академик рамн, ректорРоссийского государственного медицинского университета академик рамн, председатель Уральского отделения ран. Хаитов P. M., Игнатьева га, Сидорович И. Г
 Скачать 6.93 Mb.
|
|
Фрэнк [F. Macfarlane Burnet (1899—1985), Австралия] и Питер Медавар [Peter В. Medawar (1915—1987), Великобритания премия 1960 г. за исследования по искусственной индукции иммунологической толерантности. Родни Портер [Rodney R. Porter (1917—1985), Великобритания и Джеральд [Gerald Μ. (США — премия 1972 г. за установление химической структуры антител Розалин Ялоу [Rosalyn (1921)] — премия 1977 г. за разработку радиоиммунологического анализа для определения нано- и пикограммовых количеств пептидных гормонов. Бару Бенацерраф [Baruj Benacerraf (1920), США Жан Дос- [Jean Dausset (1916), Франция и Джордж Д Снелл [George D. (1903), США — премия 1980 г. за открытие генов и структур поверхности клеток главного комплекса - Нильс Йерне [Niels К (1912—1994), Великобритания премия 1984 г. за разработку теории идиотипи- ческих сетей. Кроме того, он разработал всемирно применяемый метод количественного подсчета антитело- образующих клеток. Именно является первым, кому принадлежит самая фундаментальная и посей день основная идея иммунологии — идея клональности лимфоцитов, следовательно, клональности любого иммунного ответа. Георг Келлер [Georges F. (1946—1995), Германия и Цезарь [Cesar Milstein (1927), Великобритания премия 1984 г. за разработку революционного биотехнологического метода — получения гибридом и моноклональных ан- тител. Сузуму Тонегава Tonegawa Япония премия 1987 г. за работы по молекулярной биологии генов иммуноглобулинов, обеспечивающих огромное разнообразие ан- тигенсвязывающих участков молекул антител. Питер [Peter (1940), США и Рольф [Rolf Zinkernagel (1944), Швейцария — премия г. за открытие двойного распознавания в иммунологии природной функции молекул главного комплекса гистосовме- Стенли Прусинер (Stenly США) — премия 1997 г. за открытие — возбудителей инфекций нового типа, непохожих на ранее известные в медицине. К прионным инфекциям относят возбудителей губчатого энцефалита — бешенства коров, заразного и для человека (в том числе по пищевым путям, всколыхнувшего Европу в 1996—1997 гг. Первые публикации на эту тему были сделаны в 1982 г. Вспомним и наших соотечественников и современников, отдавших не одно десятилетие своей жизни иммунологии. Это Ф.Я.Чистович, Н.Ф.Гамалея, А.А.Богомолец, П.Ф.Здро- довский, В.И.Иоффе, А.Д.Адо, А.А.Смородинцев, бер, М.М.Капичников, Р.В.Петров, Л.С.Сес- лавина, Г.И.Абелев, Б.Ф.Семенов, А.А.Воробьев, В.М.Мань- 13 ко А.Н.Чередеев, В.А.Козлов, Б.Б.Фукс, И.В.Константинова, А.А.Ярилин, Н.В.Медуницин, Л.П.Алексеев, И.С.Гущин, Б.В.Пинегин, Л.Н.Фонталин, А.Я.Фриденштейн, Н.А.Краскина, А.Я.Кульберг, И.Л.Чертков, Д.Р.Каулен, В.И.Говалло, А.С.Шевелев, А.Г.Ба- баева, Ю.М.Зарецкая и многие другие, а также их коллегии ученики. Особую благодарность авторы выражают коллективу первой в нашей стране кафедры иммунологии, основанной более лет назад во м Московском медицинском институте им. Н.И.Пирогова (ныне Российский Государственный медицинский университет) Р.В.Петровым. Одна из авторов, Г.А.Иг- натьева, является выпускницей и сотрудником данной кафедры и знает, с каким энтузиазмом и вдохновением коллектив кафедры — заведующий, профессор Л.В.Ковальчук и сотрудники Е.В.Соколова, Л.В.Ганковская, М.В.Хорева, Э.И.Рубакова, а также молодые сотрудники кафедры преподают наш трудный предмет студентам всех факультетов РГМУ на самом современном мировом уровне. Мы очень надеемся, что в отечественной медицине иммунология со временем будет занимать более достойное место, но, главное, будет способствовать более трезвому и жизнесберегающему прогрессу всей медицины нового тысячелетия, сохранению телесного и генетического здоровья, а значит, ив целом населения нашей страны и всего мира Часть I И Глава 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЯВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТ. Введение в предмет Иммунология — наука об иммунитете. В настоящее время есть официальная медицинская специальность аллергология и иммунология. Тем не менее в иммунологии как науке и медицинской специальности до настоящего времени еще не устоялись до однозначно понимаемых основные понятия и термины, начиная с первого, называющего собственно предмет данной науки — иммунитет. Причина этого в недостаточности наших знаний. '"Главные события иммунитета происходят на молекулярном и клеточном уровне, который начал становиться доступным исследованиям, удовлетворяющим современные запросы науки в последние лет. Самые эффективные гно- методы — генетический нокаут (knock-out) и трансгенные модели на животных — в воспроизводимом и широко применяемом варианте стали применять в х го- дах. Иммунология — наука преимущественно экспериментальная, нона самые трудные для понимания вопросы пути к поиску ответов все больше помогает найти клиника. Как современная наука иммунология начала складываться в конце — начале XX в. Она связана с именами (в примерном хронологическом порядке) Л.Пастера, Э.Беринга, И.И.Меч- никова, П.Эрлиха, Ш.Рише, Ж.Борде, К.Ландштейнера, Ф.Бернета, П.Медавара, Д.Эдельмана, Б.Бенацеррафа, Д.Снелла, Н.Йерне, П.Дохерти, Р.Цинкернаге- ля и др. В соответствующих главах книги мы отметим конкретные открытия этих выдающихся ученых. За исключением Л.Пастера, названные имена это имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине. Мы не считаем, что не являются великими те работы, за которые не присуждают премий. Весьма вероятно, что как раз самые великие работы — среди неотмеченных премиями или даже среди незамеченных. Но есть основания полагать, что некоторые премии, например Нобелевскую, все жене присуждают за малозначимые труды хотя бы потому, что между датой присуждения премии и временем первых публикаций в большинстве случаев проходит около 20 лет. За эти годы и сами авторы, и многие исследователи в мире экспериментально подтверждают воспроизводимость и достоверность наблюдаемых феноменов, легших в основу сделанного открытия или теоретического обобщения. Каждому, кто сам работает в науке, известно, что в основе выводов и обобщений, которые составляют формулы открытий, удостоенных Нобелевских премий, лежат клинические наблюдения, трудоемкие экспериментальные работы и идеи гораздо большего числа исследователей и врачей (десятков, сотен или больше) с менее известными именами, а также, безусловно, работы древних ученых, которые нередко читают не до, а после современных наблюдений и находят там старинные подтверждения своим новым открытиям. Несмотря на перечисленные выше достижения, общей теории иммунитета в настоящее время нет, ив данном предмете (в отличие от многих медицинских специальностей, например анатомии) мы пребываем в периоде интенсивного накопления новой информации. Тем не, менее, практика нетерпелива и подчас смело вмешивается в организ- людей иммунокорригирующей терапией вых вакцинацией, не дожидаясь появления общей те- иммунитета бы не предположительно-описательный характер (свойственный теориям иммунитета начала и середины века, а предсказательный, прогностический, в законченном виде нет, номы уже очень близко подошли к ней. В наше время реальный спрос есть только на такую теорию, которая бы умела на основании знаний о предмете рассчитать последствия от им- мунотропной терапии на конце иглы, через сутки, месяцы, годы и пожизненно, причем не только для индивидуальной особи, но и для популяции или биологического видав целом. Есть и еще ряд конкретных, исторически обусловленных причин, которые побуждают нас постараться привлечь новое внимание к иммунологии. Эти причины по крайней мере сле- дующие. Первая. Особенностью времени, в которое мы живем, являются возникновение и эпидемическое распространение новых заразных болезней. Ретровирусные инфекции, к которым относятся ВИЧ и СПИДа также прионные инфекции (к которым относится губчатый энцефалит) — примеры таких болезней В настоящее время их квалифицируют как неконтролируемые медициной (те. неизлечимые) и при этом дебилитирую- щие (прогредиентно ослабляющие жизнеспособность) и смертельные. Понимание механизмов патогенеза этих болезней, возможностей диагностики являются непосредственным предметом иммунологии. Вторая. К концу XX в. отмечается заметное возрастание заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе в развитых странах мировом масштабе среди причин смертности от инфекций на первом месте был туберкулез, на — легочные на третьем — (вне- которых регионах_планеты уже на первом месте среди людей в возрасте лет, на четвертом малярия и возникает желание понять, почему это происходит, и соответственно причинам, что с этим делать Не претендуя на исчерпывающий анализ (что и невозможно, выскажем лишь несколько положений. Не исключено применение антибактериальных и иных лекарств за уходу отбора и большей же ционируют настолько чем люди синтезируют про- бГ что целом Для распространения инфекционных болезней не иметь и|небывалая ску- в больших этим состояния городских жизне- же, резко усилившиеся трансконтинентальные перемещения в связи с успехами технологии людей, переносящих с собой и массовой пищевой промышленности поставили почти всё симость от качества продуктов, которые оказались в коммерческой упаковке, включая инфекционную угрозу (например, говядина, зараженная возбудителем губчатого энцефалита т.д.), т.е. человек в настоящее время практически не имеет возможности сам отвечать за свою пищевую безопасность. Третья причина, по которой к иммунологии стоит привлечь новое внимание значительным аллергиями. Аллергология — не синоним но это сестринская специальность, и более того/' понять аллергологию на развитых городах России % населения, а местами и больше, страдают от аллергий. Нетрудно привести ряд аргументов, показывающих, что причины столь широкого распространения аллергий в значительной мере также антропогенны. Чтобы эти аргументы были понятны, мы приведем их в соответствующих специальных разделах учеб- ника. Четвертая причина необходимости внимательного отношения к иммунологии практически не изменившееся св, когда во всей ропе, включая Россию, начала распространяться практика инокуляции оспы против оспы. С тех пор принято что только польза. Но это не во всех случаях так, особенно в наше время, когда появились новые инфекции. Пятая причина заключается в подчас неоправданно ком обращении с препаратами Современная иммунология оснований думать, что чем больше иммунитета, тем лучше. Иммуностимуляторы — нечистая вода. Шестая причина привлечь внимание к иммунологии состоит в на то что иммунология — наука го примера любой из до самых узких клинических) медицинских специальностей, в которых бы не нашлось та иммунологическим идеям в понимании патогенеза конкретных нозологии иди/и хотя методам в диагностике. Такое положение вполне ной сутью иммунитета и базисными функциями иммунной системы в организме она одна из интегрирующих систем об- щеорганизменного назначения (наряду с ной и системами) со своими особыми логическими задачами и способами их решения. Первый научный периодический журнал по иммунологии ot издается в 1914 г. и посей день. В настоящее время в более чем международных рецензируемых научных журналах печатают оригинальные работы по иммунологии — по нескольку сот в месяц в мировом масштабе. Каждая из них сообщает какую-то новую фактическую информацию, те. по сравнению с другими медицинскими специальностями иммунология — быстроразвивающаяся дисциплина. Наша книга не ставит и не решает задачу как можно более широкого обзора самых современных данных по иммунологии. Это, как нам кажется, вовсе не книжная задача, а скорее задача компьютерных баз данных для тех, кого не устраивают библиотеки с научной периодикой. По нашему мнению, систематизация знаний, несмотря на их быстрое развитие, необходима хотя бы для того, чтобы оказать проясняющее и как следствие сдерживающее влияние в отношении энергичного и массового внедрения иммунотропных методов лечения во имя соблюдения первого врачебного ципа Вот чтобы или вредных знаний уже хватает. Довести их до будущих врачей в систематизированном и понятном виде главная задача этого учебника. В какой-то небольшой мере эта книга, как мы думаем, — вклад в приближение к общей теории иммунитета. Определение понятия «иммунитет» Латинское слово im-munis в современном словаре имеет порядка значений. В медицинском смысле этот термин употребляли еще до нашей эры в значениях неприкосновенный, чистый, незатронутый болезнью, невредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни Защита от инфекций — главное природное предназначение иммунитета ив нашем понимании. Но иммунитет не единственный биологический механизм защиты организма от инфекций. Есть и другие. Определить именно иммунитет, значит выделить его среди других защитных механизмов как особый, показать его строго уникальные признаки, найти и описать его место и взаимосвязи с другими защитными системами организма. Как термин im-munis употребляется в письменных работах врача из Афин V в. до н.э. Thucydides для характеристики людей, не заболевающих чумой в очаге тика иммунизации известна более 3000 лет. Относится она только к оспе столь давние времена такая врачебная практика была известна в Китае и называлась по-китай- ски Постепенно через Индию, Египет и Западную Азию к началу XVIII в. практика прививок оспы под названием инокуляции или вариоляции (от лат — оспа) дошла до Европы. В Константинополе начали прививать оспу г. В Лондоне в 1746 г. был открыт специальный госпиталь, в котором всем желающим жителям прививали оспу. Надо сказать, что эта практика отнюдь не была лишена и неблагоприятных последствий в ряде случаев уже тогда. С 1756 г. практика вариоляции имела место ив России. Таким образом, иммунитет некое защитное биологическое свойство живых многоклеточных организмов, предохраняющее эти организмы от инфекционных болезней (и не Несмотря на то что как медицинский термин употребляли врачи до нашей эры, принципиально в том же смысле, что и сейчас, в современной иммунологии как на- и медицинской специальности отнюдь нет ясного и общепринятого понимания, что же такое именно кое ли защитное биологическое свойство — иммунитет Сразу скажем — нет. Какие еще есть защитные биологические свойства и чем иммунитет отличается от них и как сними взаимосвязан Нередко иммунитету приписывают то, что по сути иммунитетом не является, а относится к другим биологическим свойствам защитного назначения. Иммунитет, как мы сейчас покажем, особое свойство. Есть определенные признаки, по которым иммунитет можно отличить от других защитных свойств того же организма, сосуществующих с иммунитетом и находящихся с ним также в весьма определенных взаимоотношениях. Отчего необходимо защищаться многоклеточному организму в целях сохранения своей жизни как целостности Во-первых, от проникновения во внутреннюю среду травмирующих собственные клетки субстанций из внешней среды. Во-вторых, от внешних веществ, уже проникших во внутреннюю среду. В-третьих, от собственных поврежденных клеток или выполнивших свою биологическую программу клеток. Существует несколько биологических механизмов защиты многоклеточных организмов от патогенов внешней среды. Из множества этих механизмов лишь один является иммунитетом. Поскольку организм — единое целое, разные защитные механизмы взаимосвязаны и дополняют друг друга, но это не значит, что они неотличимы один от другого. Мы неоднократно привлекаем внимание к четкому выделению понятий потому, что в подавляющем большинстве специальной литературы по иммунологии термин иммунитет применяют к разным, подчас любым проявлениям защиты организма от внешних патогенов. И тогда возникает простой вопрос бактерицидное мыло или автоклав (также способы защиты организма от инфекций) — это тоже иммунитет. Это побуждает упорядочить наши понятия и определить иммунитет так, чтобы его можно было отличить от любого другого защитного механизма (поведенческих реакций, покровных тканей, сосудистых реакции, оактерицидных — все существует следова- появились особые клетки — лимфоциты, сними и особый новый механизм защиты — иммунитет. Собственно иммунитетом мы будем называть только и исключительно те защитные процессы, которые реализуются с участием Остальные защитные механизмы связаны и с иммунитетом, и между собой в едином организме, работают вместе. Но они различимы и каждый характеризуется особыми признаками, позволяющими отличать один от другого. Иммунитет — эволюционно самое новое и самое тонко- настраивающееся из подсознательных защитных свойств многоклеточных. Носителем нового свойства стали тоже новые, особые дифференцированные клетки — лимфоциты. Появившись последним, иммунитет опирается и вписывается, сопрягается со всеми остальными защитными системами многоклеточных, работает не отдельно от них, а исключительно вместе с Считается, что лимфоцитарный иммунитет появился, начиная с челюстных рыб. Таким образом, лимфоцитарный иммунитет существует всего у 1,4 % видов многоклеточных организмов, но именно утех видов, особи которых оставляют относительно малое количество потомков и поэтому для сохранения вида существенны выживание и здоровье каждой особи. Поскольку наш курс иммунологии целенаправленна медицину, мы не будем отвлекаться на конкретные свойства иммунной системы у животных разных видов все, о чем мы будем говорить, относится только к человеку и млекопитающим. Из исключительным иммунологическим видом — непревзойденные и незаме- иммунологии животных в иммунологии объясняется 3 главными причинами. Первая — высокая степень гомологии биологических свойств иммунной системы у и мыши. Вторая — короткий срок беременности у мышей (21 сут) по сравнению с периодом трудоспособности естествоиспытателя и число потомков у одной самки от 5 до позволили вывести множество инбредных линий мышей с теми или иными заданными свойствами. Третья — малые размеры и неприхотливость веде обусловливают относительно невысокую стоимость их содержания, те. экономическую рен- табельность. Итак, что же такое иммунитет как защитное свойство многоклеточных организмов Отчего защищает иммунитет многоклеточных Что нового появилось у многоклеточных сравнению с одноклеточными, отчего многоклеточных надо защищать в целях выживания и сохранения собственной целостности единого организма? надо защищать (очищать) в первую проник ткани (желу- тракт, слизистые оболочки и систем, кожу веществ и ингаляции аппликаторных веществ из окружающей и элиминация из собственных но ненужных клеток (в первую очередь поврежденных инфекцией, травмированных, те некое уникальное самораспознавание и явилось темновым эволюционным приобретением много Рис. 1.1. Многоклеточный организм: защита внутренней среды от факторов внешней среды. Многоклеточному организму димо защищать свою внутреннюю от деструктивного проникновения следующих веществ и объектов из внешней среды 1 — инфекции 2 — нерасщепленных пищевых веществ 3 — ингаляторных иве- ществ; 4 — лимфоциты, специализированные клетки, «антимикробы» внутри организма с самым большим популяционным разнообразием поверхностных распознающих рецеп- торов. фун- кцией новой системы клеток многоклеточных — иммунной Возник и прочно закрепился некий определенный лярного основе этого механизма уникально устроенные гены и синтезированные по их программе уникальные белки. Работают уникальные гены только и исключительно в единственном типе дифференцированных клеток многоклеточных — в того, поиск сходным образом устроенных и генов (процесс соматической рекомбинации ДНК) в самых разных эукариотичес- ких клетках, начиная с грибов и простейших, пока не выявил ни одного аналога. Таким образом иммунитет защищает организм от 3 внешних типов объектов так или иначе преодолевших барьерные ткани и внедрившихся на ту или иную глубину во внутреннюю среду и вступивших в прочные физико-химические связи с клетками и/или веществами межклеточного 1.1): от инфекций от пищевых, ингаляционных и аппликаторных внешних веществ, проникающих во внутреннюю среду. Третья функция иммунитета — реакция на трансплантат в отличие от 2 первых неестественная, неприродная, но «предложенная» иммунной системе антропогенными действиями по трансплантациям, переливаниям крови и введениям кровепродуктов. В естественной природе нет процессов, при которых рожденные дефинитивные особи обмениваются между собой органами, кровью (парентерально). Это существенно, а непросто констатация ситуации. Отсутствие природных процессов в эволюционном анамнезе обязывает иметь ввиду, что в эволюции многоклеточных в их иммунной системе не мог идти отбор приспособительных защитных механизмов в отношении факторов, связанных с трансплантацией тканей других организмов во внутреннюю среду данной особи. Принципиальная неспособность иммунной системы млекопитающих контролировать ретровирусные инфекции (а это кровяные инфекции) связана, весьма вероятно, в значительной мере как раз стем, что широкое распространение среди людей этих инфекций пошло путями, но ят- рогенно и фармакогенно (с переливаниями крови и введением. Резистентность к инфекциям продуктам повреждения тканей. Физиологические защитные системы организма. Место иммунитета освобождения от сооственных ин- фекцийстали биохимические механизмы_пищеварительной одноклеточных, те. ферментативные системы расщепления гидролазы окисления, нитрования природных макромолекул до низкомолекулярных продуктов распада, которые клетка способна выбросить через мембрану во внешнюю среду ¥• многоклеточных во внутренней среде специализированные для расщепитель- - клетки фагоциты, затем и все остальные лейкоциты общевоспалительного назначения, а также особые ферментативные системы литического назначения в сыворотке крови и тканевых и др. Это механизмы физиологической резистентности к инфекциями продуктам повреждения собственных биохимические механизмы агрессивны по в норме они не могут быть в постоянно активном состоянии или даже в близкой готовности к активизации, иначе будут лизировать «все подряд того чтобы распознать, в каком месте в организме момент времени надо включить са- нирующие литические механизмы, природа и создала новые клетки — лимфоциты с новой функцией — молекулярного распознавания С лимфоцитами появился новый механизм биологической защиты от поврежденных клеток и от инфекций — иммунитет. Одна из которым в иммунологии как научной дисциплине распространены разное толкование терминов и не всегда точное их употребление даже специалистами, лингвистическая. Основной поток научной информации в этой области знаний в XX в. идет на английском языке, который по сравнению с латинскими русским языками меньше заботится о взаимно однозначном соответствии термина и явления природы или объекта. Поэтому то что привычно устраивает англоязычное мышление, не всегда удовлетворяет русскоязычной логике. Например, в английском языке используется тер (innate or natural Под этим понимают то, что мы назвали доиммунными механизмами резистентности, а именно это вполне определенный перечень клеток, молекул и физиологических механизмов (бактерицидные ферменты биологических жидкостей, фагоцитоз, система комплемента и т.п.). Ноне эта материя, однако, лежит в основе практики античных китайцев, греков, ос- поинокуляторов, работ современных иммунологов. То, что лежит в основе практики античных китайцев и остальных перечисленных выше исследователей, в современном английском называют приобретенным иммунитетом (Для удовлетворения потребностей русскоязычной логики, а также следуя понятиям древних, мы предлагаем называть материю, которая в английском названа innate immunity, не иммунитетом, ас указанием конкретного определения системы комплемента, лизоцима, фагоцитоза, эозинофильной цитотоксичности и т.д. А иммунитетом называть то биологическое свойство, которому соответствуют глагол — иммунизировать существительное иммунизация прилагательное — иммунный За этим свойством стоит особая система особых клеток, развившихся в эволюции позже тех клеток и их продуктов, которые обеспечивают врожденную резистентность (к инфекциями инвазиям). система и есть иммунная система синоним иммунной системы — И эти эволюционно новые клетки с новым уникальным свойством — молекулярного распознавания — лимфоциты и только они. Кстати, лимфоциты и их свойства также врожденные т.е. генетически что попадание патогена в организм индуцирует лимфоцитов и усиленный (вторичный) ответ при повторном попадании того же патогена, есть биологический механизм функционирования системы лимфоцитарного иммунитета, а не свойство генетической врожденности/приобретенности. Лимфоциты взаимодействуют со всеми клетками системы крови, сосудов, по которыми через стенку которых лимфоциты попадают в ткани. Лимфоциты способны вступать в контакты со всеми клетками организма. Лимфоциты через специальные рецепторы воспринимают информацию от нервной системы, эндокринной системы, об уровне глюкозы в крови о это не значит, что ма сливается до ив спи- клетки эндотелия венул, и т.д. цитарного иммунитета есть вполне конкретные и ясные свойства, по которым он может быть идентифицирован как особое биологическое свойство многоклеточных организмов. Лимфоциты функционируют не сами по себе, где-то вне организма, следовательно, их взаимосвязи с другими клетками, тканями и органами в целостном организме — единственно возможная реальность. Более того, лимфоцит, специально дифференцированный для уникальной функции распознавания, все свои клеточные силы отдает именно этой функции, а доведение дела защиты организма оттого, что распознал лимфоцит, он передает другим клеткам за исключением только цитотоксических лимфоцитов — Τ и ΝΚ (нормальных киллеров)]. Эти конкретные взаимосвязи мы проследим в той мере, в Чтобы понять место иммунитета, еще раз вспомним и рассмотрим от инфекций, имеющиеся у человека Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки Микробоцидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бактерицидные компоненты слюны, литические пищеварительные ферменты кишечника и т.п.). • Сосудистые реакции с целью не пропустить во внутреннюю среду внешние факторы (быстрый локальный отек в очаге повреждения Доиммунный (или первичный) фагоцитоз микробных тел нейтрофилами и макрофагами. Этот способ клеточной защиты происходит от пищеварительной функции одноклеточных организмов Одна и та же клетка фагоцит будет пытаться поглотить с целью переваривания разные предложенные ей объекты Белки острой фазы — С-реактивный протеин и маннан- связывающий лектин. Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью (и предназначены для этого) связывать широко распространенные бактерии и одноклеточные грибы, попавшие в кровь. На фагоцитах есть специальные рецепторы, связывающие комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, те. белки острой фазы являются Лимфоцитарный иммунитет • Ментальная поведенческая защита (избегать контактов с зараженными, мыть руки, правильно стерилизовать медицинские инструменты, одеваться по погоде и т.п.). Предметом иммунологии как отдельной науки являются не все перечисленные способы защиты организма от инфекций, а в первую очередь лимфоцитарный иммунитет и тесно связанные с ним филогенетически, онтогенетически и морфологически фагоцитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совместно осуществляют такую объединенную защитную реакцию, которую называют Каждый отдельный способ защиты от инфекций является предметом изучения других наук (психологии, психиатрии, социологии, педагогики, юриспруденции, дерматологии, гастроэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело с конкретным пациентом, врачу следует твердо помнить, что организм един и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходима подчас и единственно возможен только системный анализ. Чтобы понять, чем лимфоцитарный иммунитет отличается от других (доиммунных) биологических защитных механизмов, например от фагоцитоза (гидролитических ферментов, радикалов-окислителей и т.п.), необходимо понять, чем отличается распознавание антигенов лимфоцитами от распознавания объектов воздействия фагоцитами (ферментами, радикалами и т.п.). В подробностях это описано в главах 3—7 и др. Отличия лимфоцитов в их отношениях с антигенами от других клеток и молекул защитного назначения количественные и уже вследствие этого имеют особое качество.|Любое биологическое распознавание — это взаимодействия двух молекул Комплементарными называют нековалент- ные взаимодействия молекул, в котором участвуют 4 типа известных химических связей — ионные, водородные, ван-дер- ваальсовы и гидрофобные Сила связи молекул характеризуется константой диссоциации. Сильные комплементарные взаимодействия называют — многоклеточных кроме тов, претерпевают в онтогенезе консервативную дифференцировку от (зиготы или стволовых клеток регенерирующих тканей) дозрелой функционирующей специализированной клетки. При этом, например, разные макрофаги водном организме отличаются друг от друга возрастом (стадией развития, степенью активации, макрофаги разной локализации имеют особенности тканевой морфологии. Но если учесть эти различия и привести их к общему знаменателю, то все макрофаги потенциально способны распознавать одно и тоже так как на поверхности всех макрофагов потенциально экспрессируется одно и тоже множество рецепторов (см. главу 3). 26 И только лимфоциты дифференцируются так, что на разных лимфоцитах (и их митотических потомках, совокупность которых называется клоном лимфоцитов) экспрессируются разные рецепторы Общее число рецепторов ют дона организм млекопитающе- разных антигенов потенциаль- может вариант рецептора лимфоцита для антигена Сколько вариантов рецепторов для антигена на одном лимфоците В течение последних примерно 50 лет исходили из постулата, что для каждого варианта рецептора лимфоцита потенциально существует один свой антиген. Это соотношение идеализировали до один к одному с оговоркой о перекрестной реактивности, в основе которой предполагают гомологию структуры молекул разных антигенов. Полагали также, что на единичном лимфоците имеется единственный вариант рецептора для антигена. Именно этим суть иммунологической специфичности Явление иммунологической специфичности не отменяют и Нов последние годы появились новые методы исследования вопроса о специфичности рецептора лимфоцита для антигена, ив работах тг. нескольких солидных* научных коллективов (лауреата Нобелевской премии, а также G.Belz, D.Mason, S.V.Kaveri и др) было показано, что специфичность лимфоцита Рецептор с по- комплементарные контакты ионными связями со множеством ан- связать конкретный рецептор, в принципе невозможно как невозможно опытным путем перебрать все вещества на Земле ив Космосе. Поэтому оценки расчетные и колеблются от до разных антигенов на один вариант рецептора. Нов каждом конкретном случае исследователи и врачи имеют дело с конечными небольшим числом различных веществ, по отношению к которым оценивают реактивность антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов. Например, при получении моноклональных гибридомных антител исследуют их связывание, кроме целевого антигена, еще всего лишь с несколькими посторонними молекулами и отбирают только такие антитела, которые связывают заданный антиген и не связывают несколько других. Поэтому в «локальных» работах с конкретным материалом можно исходить из привычных представлений — одному антигену одно антитело (или Т-лимфоцит). Но при анализе более сложных систем адекватным является как раз современное представление о специфичности антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов. Антигены Самое простое и по сути точное определение антигена — это определение его как некоего вещества, которое по своей химической природе способно связать какие-либо антигенрас- познающие рецепторы лимфоцитов — Τ или В. Тем не менее оно недостаточно удовлетворяет прикладным интересам биологов, иммунологов и врачей разных специальностей. Чтобы лимфоциты имели возможность что-либо распознавать во внутренней среде, человек сначала должен нечто ввести в организм или констатировать самопроизвольное попадание этого нечто в организм. Процедура введения антигена в организм называется патологическом аспекте иммунизацию называют сенсибилизацией. Ту форму вещества, которую вводят в организм с целью индукции иммунного ответа что бывает Таким образом в прикладном смысле антигенами называют вещества или те формы веществ, которые при введении во внутреннюю среду ин- ид специфических антител иммунных формы связывать, например, рецепторы Т-лимфоцитов для антигена. Как мы узнаем из дальнейшего, другие клетки, антигенпредставляющие, предварительно перерабатывают внутри себя иммуноген, превращая его в видимую для Т-лимфоцита форму — комплекс пептида с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. Major histocompabilyti complex). Иммуноглобулины (антитела) же в отличие от Т-лимфоцитов способны распознавать, те. связывать, эпитопы на нативных, непереработанных молекулах веществ. Какие же формы внешних веществ способны индуцировать иммунный ответ в организме млекопитающих, те. являются антигенами в прикладном смысле Опыт показывает, что им- муногенны достаточно крупные молекулы с молекулярной массой в несколько десятков тысяч дальтон, нов конкретных случаях можно индуцировать иммунный ответ и на относительно небольшие молекулы с относительной молекулярной массой порядка сотен. По химической природе иммуно- генны белки, полисахариды, фосфолипиды и их комбинации. Можно получить специфические антитела, связывающие малые молекулы, например ароматических веществ, но для этого перед введением в организм животного эти малые молекулы необходимо конъюгировать с какой-либо макромолекулой. Малую молекулу в данном случае называют (вслед за К.Лан- гаптеном, макромолекулу — носителем. Главным свойством, определяющим, может или не может то или иное вещество быть антигеном для данного организма, является способность этого вещества прочно связываться с клетками или/и межклеточным матриксом (те. тканями) данного организма и при этом быть доступным для распознавания лимфоцитами. В прикладных аспектах антигены (точнее, иммуногены) классифицируют в соответствии с теми свойствами, которые важны для конкретного прикладного аспекта. Например, аллергологи классифицируют антигены (аллергены) на пищевые, пыльцевые, эпидермальные, бытовые, инсектные и т.п., т.е. в соответствии с источником происхождения и путями попадания в организм человека. Врачи, занимающиеся профессиональными болезнями, выделяют иммуногенные вещества «на рабочем месте латекс, красители, ксенобиотики и т.д. Трансплантологи классифицируют тканевые антигены на алло, ксено- или сингенные, ткане-, органоспецифичные. Микробиологи классифицируют антигены микроорганизмов в соответствии с таксономической классификацией последних на видо-, типо-, и группоспецифичные и т.д. Онкологи выделяют антигены, раково-эмбриональ- ные антигены, маркерные антигены. Биологи, занимающиеся, морфогенезом, выделяют стадиоспецифические тканевые антигены, эмбриоспецифические антигены. Итак в любой частной специальности вещества, способные индуцировать иммунный ответ, классифицируют по признакам, имеющим значение именно для данной специальности. Индукция иммунного ответа — сложный физиологический На одну и туже форму водном и том же организме можно иммунный ответ разной применения или "нения неких сопутствующих воздействий. Речь идет об — способных иммунный ответ на заданный иммуноген. Как правило, адъювантными свойствами обладают вещества, способные индуцировать доиммунное воспаление в тканях, а медиаторы доиммунного воспаления цитокины макрофагов, фибробластов, кератиноцитов (TNF-α, IL-12 и др) способствуют развитию реакций лимфоцитарного иммунитета, те. собственно иммунного ответа. Классическими адъювантами являются адъювант Фрейн- да (смесь вазелиновых масел с инактивированными микобактериями туберкулеза — это полный адъювант или без микобактерий это неполный адъювант), гидроокись алюминия (алюминиевые квасцы, мурамил-ди- или трипептиды — синтетические аналоги компонентов бактериальных стенок. Широкое распространение в экспериментальной иммунологии имеют адъюванты (immune stimulatatory Большое количество работ выполнено отечественными исследователями в Институте иммунологии МЗ РФ по разработке новых полимерных синтетических адъювантов или носителей на основе поливинилпиридинов, полиоксидония и других соединений полиэлектролитной/полиионной природы. Как будет понятно из дальнейшего изложения (см. главы, 5, 13 и др, антигены вовсе не только чужеродные, нов той же, если не в большей мере антигенами для распознающих лимфоцитов являются молекулы своего собственного организма. Антигенраспознающий рецептор лимфоцита формируется в процессе дифференцировки, которая называется иммунопоэзом. Иммунопоэз большинства лимфоцитов происходит во внутренней среде организма, без доступа экзогенных субстанций, на территории лимфопоэтических органов (костного мозга, тимуса, барьерных слизистых оболочек. Таким образом, дифференцировка и отбор антигенраспознающих рецепторов, в том числе предназначенных для связывания потенциальных чужеродных антигенов, проходят при взаимодействиях исключительно со своими, эндогенными антигенами. Конкретные исследования показывают, что по природе антигены, те. то, что распознает иммунная система, а именно — это мембран клеток и клеточные продукты, секре- попротеинам. Кроме того, антигенами бывают чистые углево- К.Ландштейнер сделал большое открытие в экспериментах на животных он получал высокоспецифичные антитела к искусственно синтезированным, неприродным химическим соединениям, которые он называл гаптенами. Отсюда следуют два важных вывода. Первый объекты, которые могут связать антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов (суть антигены по определению не подвержены воздействию естественного эволюционного отбора но являются случайными. Второй вывод следует из первого можно получать антитела теоретически к чему угодно и использовать их как специфические реагенты, способные связывать это что угодно. Последнее широко и давно используют в практике иммуноана- лизов. Молекулярные механизмы формирования случайности антигенраспознающих свойств лимфоцитов мы разберем враз- делах о дифференцировке В- и Т-лимфоцитов. Опишем также и ограничения которые наложила природа на эти случайности в виде по крайней мере молекул главного комплекса ги- стосовместимости. Иммунитет не контролирует собственно генетический гомеостаз организма. Геном как таковой — не объект действия для иммунитета. Иммунная система по своей природе распознает то, что в классической генетике называют фенотипом, т.е. молекулы поверхности клеток и межклеточного матрикса 1.2.3. Определение иммунитета. Формула иммунного ответа Иммунитет — особое биологическое свойство многоклеточных организмов, в норме предназначенное для защиты от инфекций и иных внешних патогенов, способных при попадании во внутреннюю среду в прочные связи с клетками и/или межклеточным веществом. Носителями этого свойства служат специализированные клетки — лимфоциты. Уникальными отличительным свойством лимфоцитов как множества клеток является способность распознавать большое множество разнообразных и эволюционно незапланированных молекулярных объектов (антигенов. Распознавание есть физическое связывание. После распознавания лимфоцит инициирует и мобилизует как собственные, таки общевос- палительные паю- элиминация образом, кратко = распоз- деструкция поврежденных тканей. Иммунитет — по предназначению защитное свойство и по сути относительное (относительно факторов, от которых надо защищаться. Иммунитет как процесс и результат реализуется только относительно внутренних свойств организма и свойств антигена(ов), на которые реагирует иммунная система. Ниже, подробно разбирая, что же представляет из себя поэтапно иммунный ответ, мы увидим, что до того, как будет возможно распознавание антигена лимфоцитом, происходят процессы, подготавливающие эту возможность лимфоцитарного распознавания. И эти процессы — доиммунные воспалительные реакции в тканях, в первую очередь покровных, если внешний агент проникает в организм через покровные ткани Это сосудистые реакции, реакции клеток покровных тканей, реакции общевоспалительного в него ронняя и опирается в си- можно определить Такое помогает ясно разобраться в связях иммунной системы с различными патологическими процессами в организме. В итоге любого правильного нормального иммунного ответа должна произойти деструкция, т.е. альтерация собственных клеток, поврежденных инфекцией, травмой или любыми другими факторами. Альтерация всегда СХЕМА ИММУННОГО ОТВЕТА |