Токс. Виды, классификация, клинические стадии отравлений

• Название: Виды, классификация, клинические стадии отравлений
• Дата: 20.12.2021
• Размер: 1.91 Mb.
• Имя файла: Токс.docx
• Тип: Документы; #311501
• страница: 6 из 7

Фармакологические эффекты

• 
  Терапевтические (лечебные желательные) эффекты: противовоспалительное, анитибактериальное, противосудорожное действие.
  
• 
  Нежелательные: аллергии, побочные, токсические эффекты, идиосинкразия.
  
• 
  Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».
  
• 
  К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:
  
• 
  рецепторы;
  
• 
  ионные каналы;
  
• 
  ферменты;
  
• 
  транспортные системы
  
• 
  Роль биологических субстратов для лекарств могут выполнять:
  
• 
  • молекулы неорганических веществ, как эндогенных, например воды (для наркотических газов), меди (для купренила), железа (для дефероксамина), так и ЭКЗОГеННЫХ: ртути, мышьяка (для димеркапрола)
  
• 
  • структурные белки (например, тубулин для колхицина)
  
• 
  • белки-ферменты (например, холинэстераза для антихолинэстеразных средств)
  
• 
  • транспортные белки (например, К+ Na+ АТФаза для сердечных гликозидов)
  
• 
  • нуклеиновые кислоты (для алкилирующих противоопухолевых веществ)
  
• 
  Однако наиболее важным является взаимодействие лекарств с особыми регуляторными молекулами, играющими исключительно важную роль в обеспечении гомеостаза - рецепторами.
  
• 
  Рецепторы - это специфические макромолекулярные компоненты клеток, проявляющие избирательную чувствительность к определенным химическим соединениям и обеспечивающие узнавание молекулы специфического лиганда и трансдукцию сигнала в ответ. Взаимодействие с ними нейромедиаторов, гормонов и других биологически активных веществ вызывает активацию рецепторов, что сопровождается специфическими изменениями в клетках, и, в конечном итоге, приводит к появлению характерных изменений в организме в целом.
  
• 
  Способность вещества связываться с рецептором называют аффинностью, а его способность вызывать активацию рецептора внутренней активностью.
  
• 
  От рецепторов следует отличать места инертного связывания молекулярные компоненты с которыми могут взаимодействовать биологически активные вещества. Например, эстрогены взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами вызывают изменение транскрипции генов. В то же время, эстрогены могут связываться с сексглобулином в плазме крови (транспортный белок), но это не приводит к какому-либо биологическому ответу, поэтому в данном случае сексглобулин - инертное место связывания для стероидов.
  

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество—рецептор». Образование комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

• 
  Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с аадренорецепторами).
  
• 
  Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).
  

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами. Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. это достаточно слабые связи, для их обра зования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи— наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

• 
  Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
  
• 
  • Белковые макромолекулы, способные специфически связывать активные вещества с относительно малой молекулярной массой, образуя комплексы ответственные за биологические эффекты.
  
• 
  • Типы - по эндогенному, специфическому, физиологическому агонисту, (медиатору): (М, Н, D, alfa, beta, 5-НТ, Н etc.)
  
• 
  • Подтипы - по экзогенному веществу, селективные агонисты и антагонисты (М1,М5, N1,N2, 01-05, 1-11 Н2 etc.)
  

Существуют четыре основных типа таких рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:

1. 
   Цитозольные рецепторы. Это рецепторы для веществ, которые хорошо проникают через клеточные мембраны. Взаимодействие с такими рецепторами их естественных лигандов (например, стероидных гормонов), или лекарственных веществ позволяет образующимся комплексам лигандрецептор проникать в ядро, где они взаимодействуют с геномом, что вызывает изменение экспрессии генов и, в конечном итоге, приводит к возникновению того или иного эффекта в целом организме.
   
2. 
   Рецепторы, локализованные на мембранных ионных каналах (например, Н-холинорецептор, ГАМК-рецептор). Их активация вызывает изменение ионной проницаемости, что в случае усиления входа в клетки катионов, приводит к деполяризации клеточных мембран, а при повышении входа анионов или выхода катионов, сопровождается гиперполяризацией мембран (см. ниже, рисунок слева).
   

З. Рецепторы, локализованные на ферментах, связанных с мембранами (интегральные рецепторы). Примером таких рецепторов может служить рецептор для инсулина. Взаимодействие инсулина с рецепторной субъединицей снаружи клеточной мембраны приводит к активации каталитической субъединицы рецептора, обращенной внутрь клетки.

4 . Рецепторы, связанные с Фбелками В отличие от интегральных рецепторов, адресная субъединица (с которой собственно связывается лиганд) и каталитическая (эффекторная), представлены различными молекулами, гуанилатсодержащие белки (фбелкиР

• 
  Активация рецепторной субъединицы может вызывать, в зависимости от типа сопрягающего Фбелка, или повышение, или понижение активности эффекторной каталитической субъединицы рецептора, обеспечивающей образование «вторичных» мессенджеров - молекул, с участием которых, сигнал, поступивший к клетке извне, трансформируется в ответную реакцию внутри КЛЕТКИ.
  
• 
  В качестве эффекторных каталитических субъединиц могут выступать:
  
• 
  Аденилатциклаза. Это фермент, катализирующий гидролиз АТФ с образованием циклического АМФ (цАМФ). Циклический АМФ выполняет функции внутриклеточного вторичного мессенджера: в цитоплазме он связывается с зависимой от него протеинкиназой А, что вызывает распад ее молекулы на рецепторную и каталитическую субъединицы.
  
• 
  Рецепторная субъединица поступает в ядро клетки, где влияет на транскрипцию генов, а каталитическая остается в цитоплазме, где обеспечивает фосфорилирование внутриклеточных белков-мишеней.
  
• 
  В совокупности это приводит к изменению внутриклеточног метаболизма и формированию физиологического эффекта.
  

С аденилатциклазой через стимулирующие Gs белки связаны 91, (32, РЗ адренорецепторы, дофаминовые 01 и 05 рецепторы, гистаминовые Н2 рецепторы, серотониновые 5-НТ4-7 рецепторы, V2 рецепторы вазопрессина; через ингибирующие б белки - М2, М4 холинорецепторы, дофаминовые 02 рецепторы, а2 пресинаптические адренорецепторы, серотониновые 5-НТ1 рецепторы, опиоидные рецепторы, пуриновые Р1 рецепторы.

Гуанилатциклаза. Это фермент, катализирующий образование циклического ГМФ (цГМФ) из ГТФ. Циклический ГМФ активирует цГМФзависимые протеинкиназы, что обеспечивает фосфорилирование белков-мишеней этих ферментов. С гуанилатциклазой связаны, как полагают, рецепторы для предсердного натрийуретического гормона. Фосфолипаза С. Это фермент, катализирующий распад мембранного фосфолипида фосфатидилинозитолдифосфата (ФИДФ) до инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (Щ). Инозитолтрифосфат, диффундируя в цитоплазму, воздействует на внутриклеточные кальцийдепонирующие органеллы и индуцирует высвобождение из них ионов кальция и активацию вследствие этого внутриклеточных кальцийзависимых белков, например кальмодулина. Диацилглицерол вызывает активацию потеинкиназы С, которая осуществляет фосфорилирование внутриклеточных белков - мишеней этого фермента.

С фосфолипазой С связаны через Gq белки а1-адренорецепторы, МТ, МЗ холинорецепторы, серотониновые 5-НТ2 рецепторы, V1 рецепторы вазопрессина, ССКа рецепторы ХОЛЩИСТОКИНИНа

• 
  РЕЦЕПТОРЫ
  
• 
  1. Взависимости от природы рецепторов адренергические: п1А, п1В, „ТС; СПА, СОВ, ах, (12D; [31, р.
  
• 
  Холинэогические мускариновые: М1, М2, МЗ, М4, М5;
  
• 
  Никотиновые : Nm, Nn, Нс. ОПИОИДНЫе : џ1, џ2, у, к, Е, б.
  
• 
  Дофаминэргические : 01, 02, 03, D4, 05.
  
• 
  Гистаминэргические: Н1, Н2.
  
• 
  Пуринэргические: РТ, Р2, RA, Rl.
  
• 
  Вазопрессиновые: V1, V2.
  
• 
  ГАМКэргические
  
• 
  П. Пораспределению в синапсе - пресирнаптические: 02, [32, 01, 02. - постсинаптические - большинство.
  
• 
  Ш. По локализации - центральные; - периферические.
  
• 
  lV. По селективности - селективные - взаимодействуют с лекарством и вызывают фармакологический эффект; неселективные - взаимодействуют с лекарством но не вызывают фармакологический эффект
  

Ионные ка—

• 
  .алы (1 тип)
  

Рецепторы сопряже•

(П тип)

Рецепторы , облада тирозин—

КИ На зной а кт м куст ь 10 (П 1 тип) Внутри— клеточ ные рецепторы (IV тип»

N —холинорецептор

Р.—Адренорецепторы Рецепторы тирео— тропного гормона рецептор ы то— кортикотропного гормона Рецепторы лтотеттнтт— зиру•гощего гормона Рецепторы парат— гормона (костная ткань

РС цспторЫ вазопрсс— сина (почки) Рецепторы го— на (жировая ткань)

- Адрс кэрс Г1спторЬ1 ускариновые (м, и м 2) рсцсгт•горы

Серотони но вые

Рецепторы ангио—

Рецепторы вазопрес— си на (печень) Предсердньтй на— тр й урет1'чсс кий иепто

цептор Деполяризация или гиперполягизащгя клетки вследствие «угкрытия капа— ла внутри рецептора—канала. Так. связьгва—

волокна приводит к открытию рецептора и деполяриза— цитт мьп.иечного волокна, что обусловлива— ст его сок • щеп ис

Аденилатииклазн:ыћ путь: активация аде— п и ингибирование аденилатцињлазы ( (3

Прямос О—бслков тыс каналы или кальциевые ка— палы; Калнсныс каналы:

ный «обменгтттк»; магниевый транспортёр

путь: «классический— фосфоттнолттидттьтй путь; фосфоино•зитид1-TL.rii путь с активацией фосфолипазы А,

Активация рецепторной гуанилатциклазы

Активация рецепторной про — теинкиназы

Соединение рецептора с гормоном или

С тт сго активация вызывает повыилснис детва к определённым участкам ДН К; ри этом происходит с этими участками ДНК и модификация соответствуюидих генов

• 
  Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.
  
• 
  Аффинитет (от лат. aTnis — родственный) определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «веществорецептор». Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество —рецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является константа диссоциации (КО.
  
• 
  Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно ПРОПОРЦИ ональное соотношение: чем меньше kd, тем выше аффинитет. Например, если К, вещества
  
• 
  А = 10-3 М, а kd вещества В = 10-10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.
  

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодеиствии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты. Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их. т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti- против, agon борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию. а антагонист М-холинорецепторов атропин. устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты. они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных монистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты Р-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом џ-. и агонистом 5-, и копиоидных рецепторов.

• 
  Параметры фармакодинамического действия
  
• 
  направленность
  
• 
  селективность
  
• 
  • Максимальное действие (интенсивность)
  
• 
  • Сила действия (потентность)
  
• 
  • латентность (время начала действия)
  
• 
  • Время максимального эффекта
  
• 
  •Длительность действия
  
• 
  ДОЗА количество лекарственного вещества вызывающего определенный эффект.
  
• 
  По длительности лечения:
  
• 
  1. Однократная доза ;
  
• 
  2. Суточная доза (24 ч); З. Курсовая доза.
  
• 
  П. По интенсивности эффекта:
  
• 
  1. Дозы эффективные:
  
• 
  - минимальная (DE25);
  
• 
  - средняя (DE50);
  
• 
  - высшая (ОМ sau DE99)
  
• 
  2. Дозы токсические;
  
• 
  З. Дозы летальные: - минимальная (DL25); - средняя (DL50); - высшая (DL100).
  
• 
  Ш. По способности получения стабильного эффекта:
  
• 
  1. доза насыщения;
  

2. доза поддерживающая. Принципы дозирования у детей

• 
  1. По весу :
  
• 
  Формула Hamburgen: [Детей = G/ 70 Х Овзрослого G - вес ребенка
  

Особенности дозирования

Расчет дозы детям исходя из массы тела осуществляется по следующей формуле (правшо Кларка):

Доза=доза взрослого*масса тела (кг)

70

Расчет03 лекарственных средств для детей, исходя из возрас а нован на правиле Янга•

Доза=Доза взрослого*Возраст ребенка (годы)

Возраст ребненка (годы)+12

Принципы дозирования ЛС в педиатрии

Эмпирические формулы для расчёта доз ЛС для детей:

Доза взрослого х масса ребёнка в кг Доза для ребёнка —